PCSK9抑制劑-血脂管理的新武器

孫志軍

在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┑闹T多危險(xiǎn)因素中，高脂血癥尤其是高膽固醇血癥一直占據(jù)著重要的位置，降低血液中膽固醇尤其是低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）的水平，可有效地降低冠心病事件的發(fā)生率，這一理念已是心血管病醫(yī)生的共識(shí)。但在China-PEACE調(diào)查中，33.8%的人有血脂異常，3.2%的人已患有動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD），10.2%為ASCVD高風(fēng)險(xiǎn)，26.6%的ASCVD患者和42.9%的ASCVD高風(fēng)險(xiǎn)人群的LDL-C達(dá)標(biāo)。顯示我國(guó)ASCVD人群的血脂控制仍有很長(zhǎng)的路要走。他汀類(lèi)藥物作為冠心病二級(jí)預(yù)防藥物中的基礎(chǔ)用藥，一直被廣泛應(yīng)用于臨床，但在人群中由于藥物耐受性問(wèn)題和部分血脂不能達(dá)標(biāo)方面，仍面臨一定挑戰(zhàn)。近幾年新上市的新型降脂藥物—前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）抑制劑則為冠心病的治療提供了新的武器。

1 PCSK9的作用機(jī)制

最早在常染色體顯性遺傳性高膽固醇血癥的家族中發(fā)現(xiàn)PCSK9的基因突變，至此后圍繞PCSK9開(kāi)展了多項(xiàng)研究，證明PCSK9基因功能缺失型的個(gè)體血液中LDL-C水平較對(duì)照組降低約40%；PCSK9的水平與LDL-C呈正相關(guān)，且PCSK9水平的升高與冠心病發(fā)病率的增加明顯正相關(guān)。正常情況下，LDL-C與肝細(xì)胞膜表面的低密度脂蛋白膽固醇受體（low-density lipoprotein receptor，LDL-R）結(jié)合進(jìn)入肝細(xì)胞內(nèi)，二者分離后，LDL-C在溶酶體中被降解，LDL-R重新回到肝細(xì)胞膜表面繼續(xù)結(jié)合剩余的LDL-C，而PCSK9可與LDL-R結(jié)合，使PCSK9、LDL-C與LDL-R一起進(jìn)入溶酶體中被降解，血液中游離的LDL-R減少，LDL-C的降解隨之減少。PCSK9抑制劑通過(guò)抑制PCSK9的表達(dá)，可顯著降低血液中LDL-C的水平，減緩動(dòng)脈粥樣硬化的形成，降低冠心病的發(fā)生率。在PCSK9抑制劑的眾多種類(lèi)中，單克隆抗體的臨床試驗(yàn)最有成效，其中以alirocumab和evolocumab為代表，于2015年后先后在多個(gè)國(guó)家正式上市。同時(shí)小分子干擾RNA（siRNA）藥物比如Inclisiran，其作用機(jī)理為通過(guò)siRNA，從源頭上關(guān)閉PCSK9的生成，從而降低LDL-C水平，目前在歐美已進(jìn)入臨床。

2 PCSK9抑制劑的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

ODYSSEY OUTCOMES研究是一項(xiàng)針對(duì)臨床結(jié)局的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照Ⅲ期臨床研究，平均隨訪(fǎng)時(shí)間2.8年，共隨訪(fǎng)18 924例1年內(nèi)發(fā)生過(guò)ACS的患者［1］。其中納入了614例中國(guó)患者。該研究評(píng)估了ACS患者在接受最大耐受劑量他汀類(lèi)藥物基礎(chǔ)上，與應(yīng)用安慰劑相比，應(yīng)用alirocumab對(duì)于主要不良心血管事件（MACE）的影響。PCSK9抑制劑的結(jié)果顯示alirocumab組平均LDL-C水平降低了55%，主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）風(fēng)險(xiǎn)降低了15%，且第1次證明了alirocumab可讓全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低15%；LDL-C基線(xiàn)水平≥1.8 mmol/L的患者與LDL-C基線(xiàn)水平較低的患者相比，alirocumab組對(duì)急性冠狀動(dòng)脈綜合征的主要終點(diǎn)事件的絕對(duì)益處更大。該試驗(yàn)還以冠狀動(dòng)脈單支血管病變、雙支血管病變（冠狀動(dòng)脈和外周動(dòng)脈或腦血管）和多支血管病變（冠狀動(dòng)脈、外周動(dòng)脈和腦血管）分類(lèi)，對(duì)應(yīng)的alirocumab組的MACE發(fā)生率分別下降了1.4%、1.9%和13.0%，死亡率分別下降了0.4%、1.3%和16.2%。Damask等［2］對(duì)受試者進(jìn)行了多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，提示安慰劑組MACE的發(fā)生率與冠狀動(dòng)脈疾病的多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分有關(guān)，多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分高的為17%，評(píng)分低的為11.4%；與安慰劑組相比，alirocumab組MACE的發(fā)生率更低，多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分高的組絕對(duì)下降值為6.0%，相對(duì)下降值為37%，評(píng)分低的組則分別為1.5%和13%。由此可見(jiàn)，alirocumab對(duì)冠心病患者有絕對(duì)益處。在ODYSSEY OUTCOMES試驗(yàn)中，除局部注射部位反應(yīng)外，alirocumab組與安慰劑組的不良事件發(fā)生率相似，且alirocumab未導(dǎo)致新發(fā)糖尿病、白內(nèi)障、認(rèn)知功能障礙和出血性卒中等并發(fā)癥。ODYSSEY DM-DYSLIPIDEMIA研究同樣發(fā)現(xiàn)alirocumab對(duì)血糖的影響與安慰劑比較未見(jiàn)差異［3］。同時(shí)alirocumab能降低腎小球?yàn)V過(guò)率為30～59 ml/（min·1.73 m2）的患者血液中LDL-C、非高密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白B和脂蛋白a的水平。體現(xiàn)了其在各個(gè)不同亞組中均顯著降低LDL-C水平，同時(shí)安全性相對(duì)較好。

Evolocumab同樣是一種全人源單克隆抗體，應(yīng)用范圍同alirocumab類(lèi)似。其半衰期為11～17 d，給藥劑量在每?jī)芍芷は伦⑸?次140 mg與每月皮下注射1次420 mg之間，3～4 d可達(dá)最高血藥濃度，14 d內(nèi)LDL-C水平可達(dá)最大降幅；輕中度肝腎功能不全不影響evolocumab的使用，但對(duì)嚴(yán)重肝腎功能不全缺乏相關(guān)的研究。

FOURIER研究中，evolocumab組的主要終點(diǎn)事件發(fā)生率為9.8%，而安慰劑組為11.3%，同時(shí)心肌梗死、卒中和冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建的發(fā)生率分別下降了27%、21%和22%；次要終點(diǎn)事件的發(fā)生率在第1年降低了16%；evolocumab使LDL-C水平下降了59%，同時(shí)不會(huì)增加非糖尿病患者新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)［4］。將患者按發(fā)生心肌梗死時(shí)間是否＜2年、既往心肌梗死次數(shù)是否＞2次和是否存在多支冠狀動(dòng)脈血管病變進(jìn)行分層時(shí)發(fā)現(xiàn)，高風(fēng)險(xiǎn)組的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)分別降低了20%、18%和21%，低風(fēng)險(xiǎn)組降低了5%、8%和7%；再按是否有外周動(dòng)脈疾病相關(guān)癥狀進(jìn)行分層，有癥狀的患者主要終點(diǎn)的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低了3.5%，較無(wú)癥狀的下降明顯。以FOURIER研究中有動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的患者為基礎(chǔ)，分為低、中、高遺傳風(fēng)險(xiǎn)，顯示有多個(gè)臨床風(fēng)險(xiǎn)因素但無(wú)高遺傳風(fēng)險(xiǎn)的患者相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低了13%，絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低了1.4%，而有高遺傳風(fēng)險(xiǎn)的患者相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低了31%，絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低了4.0%；接受evolocumab治療的高遺傳風(fēng)險(xiǎn)患者的不良事件發(fā)生率與遺傳和臨床風(fēng)險(xiǎn)較低的患者相似，提示高遺傳風(fēng)險(xiǎn)的患者，無(wú)論臨床風(fēng)險(xiǎn)如何，都能從evolocumab中獲得最大的相對(duì)和絕對(duì)利益，從而減輕這種風(fēng)險(xiǎn)。

TAUSSIG研究中，純合子家族性高膽固醇血癥（HoFH）患者的LDL-C水平平均變化為－21.2%（－1.5 mmol/L），重 度HeFH患 者 為－54.9%（－2.7 mmol/L），且LDL-C的水平隨時(shí)間的推移持續(xù)下降；在每2周皮下注射420 mg evolocumab的HoFH患者中，第12周的LDL-C水平下降了19.6%，12周以后下降了29.7%，提示evolocumab在降低HoFH和重度HeFH患者的LDL-C水平中的療效確切［5］。FOURIER研究顯示evolocumab耐受性良好，注射部位反應(yīng)是唯一比安慰劑更常見(jiàn)的不良反應(yīng)。DESCARTES研究中總的不良事件的發(fā)生率與安慰劑組無(wú)明顯差異，肌酸激酶水平升高，肌痛和嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率稍微有所升高［6］。TESLA研究與OSLER研究的不良事件發(fā)生率均與對(duì)照組無(wú)明顯差異［7-8］。BERSON研究中，evolocumab對(duì)2型糖尿病和血脂異?；颊叩难菂?shù)無(wú)顯著影響［9］。

目前已發(fā)表的3項(xiàng)ORION III期臨床試驗(yàn)（ORION-9、ORION-10和ORION-11）顯 示，inclisiran可將血漿PCSK9水平降低約80%［10］。此外，inclisiran的療效持久，給藥頻率為每年兩次，大大提高了用藥的依從性。3項(xiàng)ORION III期研究（ORION-9、ORION-10和ORION-11）表 明，inclisiran可降低心血管高?；颊叩腖DL-C水平，尤其是對(duì)于ASCVD和HeFH患者。目前，大型心血管結(jié)局試驗(yàn)已證實(shí)了兩種單克隆抗體PCSK9抑制劑（evolocumab和alirocumab）在降低心血管風(fēng)險(xiǎn)方面的作用。雖然inclisiran顯示出了與evolocumab和alirocumab相當(dāng)?shù)腖DL-C降低 （>50%），但inclisiran是否可以改善CVD患者的心血管結(jié)局尚未明確。

3 對(duì)PCSK9抑制劑目前的指南推薦

多個(gè)指南均對(duì)PCSK9抑制劑進(jìn)行了肯定和推薦，多個(gè)臨床試驗(yàn)均證明PCSK9抑制劑能更有效地使LDL-C水平。國(guó)內(nèi)的指南推薦對(duì)部分家族性高膽固醇血癥尤其是HoFH合并冠心病的患者，在采用了改善生活方式聯(lián)合最大劑量的他汀類(lèi)降脂藥物加依折麥布后，LDL-C仍＞2.6 mmol/L時(shí)，加用PCSK9抑制劑［11］。美國(guó)ACC/AHA指南推薦穩(wěn)定性或進(jìn)展性動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病、LDL-C≥4.9 mmol/L的家族性高膽固醇血癥、極高危且他汀類(lèi)藥物不耐受的患者可優(yōu)先使用PCSK9抑制劑［12］。歐洲的指南則強(qiáng)調(diào)更低的降脂目標(biāo)與早期聯(lián)合用藥，在極高?；颊叩亩?jí)預(yù)防中，推薦LDL-C降低至少50%，LDL-C目標(biāo)為＜1.4 mmol/L，而高危患者的LDL-C目標(biāo)為＜1.8 mmol/L；對(duì)于極高?；颊叩亩?jí)預(yù)防、極高危的家族性高膽固醇血癥患者或急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者，在他汀類(lèi)藥物加依折麥布降低LDL-C效果不理想時(shí)，建議聯(lián)合PCSK9抑制劑?？梢钥闯?，國(guó)內(nèi)的指南相對(duì)歐美指南仍較保守，實(shí)際上在臨床實(shí)踐中，反復(fù)強(qiáng)調(diào)需要將血脂水平作為臨床控制的首要目標(biāo)，尤其在伴有心臟事件的患者中，這一點(diǎn)尤為重要。臨床上可綜合患者耐受性、依從性和實(shí)際情況，個(gè)體化選擇適當(dāng)?shù)难刂撇呗杂葹橹匾?/p>

4 小結(jié)與展望

PCSK9抑制劑問(wèn)世以來(lái)，因其較強(qiáng)的降低膽固醇尤其是低密度脂蛋白水平效果，較低的應(yīng)用頻率，得到了臨床醫(yī)師的一致認(rèn)可。但目前的PCSK9抑制劑均為注射劑型，費(fèi)用相對(duì)昂貴是阻礙其進(jìn)一步應(yīng)用的主要因素。但隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，將出現(xiàn)更長(zhǎng)效的新型PCSK9抑制劑注射劑型，甚至出現(xiàn)更方便的口服劑型，為心血管病醫(yī)師對(duì)抗冠狀動(dòng)脈粥樣硬化提供一種新的選擇，為中國(guó)心血管疾病的拐點(diǎn)提供一種新的，有效的武器。