慢性乙型肝炎抗病毒治療過程中臨床終點事件精準預測體系的建立

楊梅 呂運海

慢性乙型肝炎(CHB)是一種因感染HBV所致的慢性傳染性疾病[1]。國內肝癌和肝硬化患者中,因CHB所致的占比80%和60%[2]。全國最新體檢數據提示,農村21～49歲群體中,HBsAg陽性男性占比6%[3-4]。該疾病目前以抗病毒治療為主,可抑制病毒的復制,緩解肝纖維化和肝細胞炎性壞死,提升患者生活質量?？共《局委熾m有一定成效,但是仍無法起到根治作用,也無法抑制部分患者疾病進展,出現(xiàn)肝細胞癌、肝硬化、肝纖維化,甚至是死亡?？蓽蚀_預測終點事件并進行針對性干預是改善預后的關鍵。近幾年,國內外學者建立多個預后預測系統(tǒng),如Child-Turcotte-Pugh(CTP)分級、終末期肝病模型(MELD)、MELD-Na評分、Fontana-Index,均有不同優(yōu)勢和缺點[5]。一個最佳的預后預測體系需要同時存在敏感度與特異度。因此創(chuàng)建一個可以準確預測CHB患者預后的體系較為關鍵。本研究建立預后預測體系,并與現(xiàn)有幾種體系進行對比分析,旨在創(chuàng)建符合CHB抗病毒治療過程中臨床終點事件精準預測的體系。

資料與方法

一、一般資料

選擇2017年2月—2020年1月期間安陽市第五人民醫(yī)院進行抗病毒治療的200例CHB患者為研究對象,收集所有患者臨床資料。其中男性125例、女性75例,年齡27～61歲,平均年齡(43.69±4.59)歲。病程為7個月～5年,平均病程為(2.79±1.08)年。終點事件定義為肝細胞癌、肝硬化、肝纖維化、死亡。所有患者隨訪12個月,40例有終點事件組、160例未有終點事件組。

入組標準:①所有符合CHB診斷標準的患者進行抗病毒治療;②患者HBsAg陽性持續(xù)6個月以上或者有CHB病史;③目前HBsAg、HBV DNA檢測陽性;④患者抗病毒治療持續(xù)12個月;⑤所有患者入組時無肝硬化、無肝纖維化或者肝細胞癌;⑥患者間隔3個月入院進行臨床檢查一次;⑦患者年齡18～65歲。

排除標準:①合并嚴重精神意識障礙患者;②治療前有肝臟惡性占位;③藥物性肝病、非酒精性脂肪性肝病、遺傳性肝病、酒精性肝病、自身免疫性肝病。

二、方法

對所有患者Fontana-Index評分、MELD-Na評分、index評分、MELD評分、CTP評分以及肝纖維化指標、血生化指標、血常規(guī)、凝血指標、腫瘤標志物、HBV血清標志物、常見并發(fā)癥、性別、年齡、超聲評分等資料進行整理和分析。

三、統(tǒng)計學處理

采用統(tǒng)計軟件SPSS24.0進行處理。計量資料以均數±標準差表示,組間比較用t檢驗;計數資料以百分比率(%)表示,組間比較用χ2檢驗。單因素、多因素進行Cox分析。臨床終點事件精準預測體系經歸因分析法創(chuàng)建,繪制ROC曲線,獲取曲線下面積(AUC)。各個評分的AUC行Z檢驗。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

一、患者基礎資料比較

未有終點事件組與有終點事件組患者之間的性別、年齡、IVc膠原、BUN、前白蛋白、γ-GT、WBC、紅細胞比積、Hb對比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩組患者的CTP-Cr評分、MELD-Na評分、超聲評分、Index評分、MELD評分、CTP評分、Na、INR、PT、DBil、TBil對比差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 患者基礎資料比較

二、患者并發(fā)癥比較

未有終點事件組的SBP、肝腎綜合征、肝性腦病發(fā)生率低于有終點事件組的(P<0.05)。見表2。

表2 患者SBP、肝腎綜合征、肝性腦病發(fā)生率比較

三、單因素Cox回歸分析

單因素Cox回歸分析顯示,對比差異明顯的預后因素主要有CTP-Cr評分、MELD-Na評分、超聲評分、Index評分、MELD評分、CTP評分、Na、INR、PT、DBil、TBil、肝腎綜合征、SBP、肝性腦病(P<0.05)。見表3。

四、多因素Cox回歸分析

進行多因素Cox回歸分析顯示,對比差異明顯的預后危險因素主要有INR、WBC、TBil、超聲評分(P<0.05)。見表4。

表4 多因素Cox回歸分析

五、創(chuàng)建預后體系

經多種組合嘗試后,確定衍生體系為含有“肌酐”的MELD評分,可顯示預后和腎功能的關系。在指標WBC上,由于無法對患者是否合并感染,且統(tǒng)計學分析其P值與0.05差距較小,進而剔除該指標。入Cox回歸體系多因素分析超聲評分、TBil、INR以及Index、MELD-Na、MELD、CTP-Cr、CTP之后進行多種組合,建模后繪制ROC曲線并計算AUC。以MELD-Na模型為基礎創(chuàng)建預后預測體系A,將超聲評分納入進行細化評分,獲得ROC曲線,AUC為0.854,見圖1。

圖1 預后預測體系A的ROC曲線

通過TBil、INR超聲評分創(chuàng)建預后預測體系B,并繪制預后預測體系B的ROC曲線,AUC為0.834,見圖2。

圖2 預后預測體系B的ROC曲線

六、預后預測體系ROC曲線和AUC

對多種有預測體系評分標準繪制ROC曲線,AUC:Index為0.807,MELD-Na為0.827,MELD為0.804,CTP-Cr為0.800,CTP為0.791,新建體系A的AUC為0.854,新建體系B的AUC為0.834。見圖3。

圖3 多種有預測體系的ROC曲線

各模型AUC進行Z檢驗,Index、MELD-Na、MELD、CTP-Cr、CTP、預后體系B與預后體系A對比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 對比各預后預測體系AUC的Z檢驗

討 論

CHB是引起肝細胞癌、終末期肝病和肝硬化的重要因素,發(fā)病后患者肝功能逐漸下降,易產生多種并發(fā)癥[6-8]?？共《局委熆稍谝欢ǔ潭壬涎泳徎蛘呖刂萍膊∵M展,但是一些患者即使進行抗病毒治療仍會發(fā)展為肝癌、肝硬化等,引起抗病毒治療療效欠佳、預后欠佳的重要原因之一為終點事件的發(fā)生[9-11]。而在患者治療過程中對患者病情進行評估,預測終點事件的發(fā)生并開展針對性干預,可減少CHB進展為肝細胞癌、肝硬化、肝纖維化以及死亡[12-14]。

現(xiàn)階段在國內外,CHB預測預后模型有多種,但是由于模型在創(chuàng)建時受到多因素的影響,導致模型預測準確性低[15-17]。本研究選擇了Cox比例風險回歸模型進行研究,該模型在影響生存資料的因素分析和及多變量生存預測中使用廣泛,能夠將變量與變量的之間的干擾進行清除。經多因素分析,此次研究選擇出與患者預后相關的因素,包括超聲評分、INR、WBC、TBil、肝腎綜合征。

CHB病情逐漸進展,患者不同病程、病情的超聲表現(xiàn)有明顯差異,由此可見對CHB患者開展肝臟超聲檢查,有助于評價CHB抗病毒治療療效、病程進展、肝臟損傷程度,可預測預后[18-20]。肝腎綜合征是CHB的終點事件之一,病理特點包括:全身動脈低血壓、明顯擴張的內臟小動脈,會劇烈收縮腎臟血管,以降低腎小球濾過率、產生腎灌注不足,最后引起腎衰竭或者腎功能不全?，F(xiàn)階段未有根治肝腎綜合征的有效治療方案,所有治療手段都為姑息性,其作用則是延長患者生命時間,因此及早預防和發(fā)現(xiàn)肝腎綜合征十分關鍵。本研究多因素分析中,影響患者預后危險因素包括WBC,機體產生炎癥反應與WBC密切相關,機體感染會直接影響WBC計數。CHB患者由于機體受損,其免疫能力稍差,極易炎性反應率較高,進而產生WBC計數變化。但是CHB患者的血小板、白細胞、紅細胞都有所變化,無法精準判斷是何種因素影響WBC計數變化。而本研究中指標WBC統(tǒng)計學分析其P值與0.05差距較小,應用價值較低,無法用于預測預后。顯示肝細胞損傷的指標之一為TBil,其水平明顯提升則表示肝細胞發(fā)生死亡。而CHB患者的肝細胞減少,隨著病情進展肝細胞死亡率明顯提升,增加肝功能衰竭風險,降低患者預后質量。本研究還顯示,INR也是影響預后的獨立危險因素。凝血因子主要由肝臟合成,肝臟合成凝血因子能力主要通過凝血酶原時間判斷,肝細胞嚴重受損其凝血酶原時間會明顯增加,進而降低凝血酶原活動度?？梢娔冈瓡r間是影響肝功能的重要指標,可用于判斷預后。但由于參考范圍和檢測方法的差異性,其水平有一定浮動,INR在此基礎上發(fā)展而來,能夠減少凝血酶原時間檢測值的差距,存在絕對可比性,能夠評估凝血功能。

此次研究中,分析出影響預后的多因素,創(chuàng)建新型臨床終點事件預測體系,其預測能力與已知公認預后模型進行對比。本研究新建體系A的AUC為0.854,新建體系B為0.834,新建體系A預測精準性偏高,但是與Index、CTP-Cr、CTP、MELD-Na、MELD、新建體系B進行Z檢驗,所有AUC無明顯差異(P>0.05),說明新建體系A可用于預測抗病毒治療過程中臨床終點事件。

綜上所述,INR、WBC、TBil、肝腎綜合征、超聲評分是影響CHB抗病毒治療過程中臨床終點事件的獨立危險因素,以INR、TBil、肝腎綜合征、超聲評分為基礎新建體系A具有較高的臨床終點事件預測評估價值。

利益沖突聲明:所有作者均聲明不存在利益沖突。