基于數(shù)據(jù)挖掘分析林咸明教授治療失眠的用藥規(guī)律

譚耀晉,史欣怡,賈兆星,胡漢通,林咸明,

(1浙江中醫(yī)藥大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院·浙江 杭州 310053;2浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三醫(yī)院·浙江 杭州 310005)

失眠(Insomnia)是一種以入睡困難、睡而易醒或醒后難以復(fù)睡為特征的主觀性睡眠障礙[1, 2]。流行病學(xué)研究顯示失眠影響全球約20%～35%的人群[3],其中高達(dá)10%的患者終身受其困擾[4]。長期失眠會(huì)引起疲勞、抑郁、認(rèn)知能力下降,嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[5]。失眠患者在治療過程中因懼怕安眠藥、抗抑郁藥的不良反應(yīng),越來越多的病人探尋中藥治療。中藥治療失眠療效顯著,臨床上較多病人受益[6]。

林咸明教授為浙江省名中醫(yī),從事中醫(yī)診療30余年,擅長治療內(nèi)科雜病,尤其在治療失眠方面有獨(dú)到的見解。本研究通過Spss Modeler對(duì)其門診治療失眠中藥處方進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘,分析林咸明教授治療失眠的用藥規(guī)律,以期為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 選取2017年9月—2021年9月就診于浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三醫(yī)院林咸明門診的失眠患者中藥處方,經(jīng)過篩選,共納入211張?zhí)幏健?/p>

1.2 失眠診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2016年《失眠癥中醫(yī)臨床實(shí)踐指南》[7]失眠診斷標(biāo)準(zhǔn)及《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[8]“不寐”的診斷標(biāo)準(zhǔn):1)入睡困難,長達(dá)半小時(shí)以上;2)睡而易醒,反復(fù)出現(xiàn);3)睡眠時(shí)間少于2 h; 4上訴癥狀出現(xiàn)一項(xiàng)或多項(xiàng),持續(xù)3個(gè)月以上且醒來有明顯疲勞感,睡眠時(shí)間無法滿足日常生活需要。

1.3 處方納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)且個(gè)人資料、處方完整;就診次數(shù)大于3次以上;有一定療效。

1.4 處方排除標(biāo)準(zhǔn) 1)處于妊娠或哺乳期女性患者;2)有嚴(yán)重肝腎功能損傷者;3)由其他軀體疾病引起的失眠,如癌性疼痛、膀胱過度活動(dòng)綜合征;4)就診次數(shù)少于3次或治療無效者;5)有嚴(yán)重精神疾病或原發(fā)病的患者。

2 數(shù)據(jù)整理和分析

2.1 基本資料采集 收集患者姓名、性別、年齡、第一次就診的中藥處方,用Excel 2020建立原始數(shù)據(jù)庫。

2.2 中藥名稱規(guī)范 處方中所有中藥名稱參照2020《中國藥典》、1999《中華本草》進(jìn)行規(guī)范統(tǒng)一,如“生曬參”更改為“人參”,“炒蒼術(shù)”更改為“麩炒蒼術(shù)”,“塊滑石”更改為“滑石”,“川牛膝”更改為“牛膝”,“蜜甘草”更改為“炙甘草”,“炒葛根”更改為“煨葛根”。

2.3 數(shù)據(jù)核對(duì)及分析 原始數(shù)據(jù)由2名研究人員按雙盲原則處理,經(jīng)核實(shí)校對(duì),得到中藥規(guī)范后數(shù)據(jù)庫。利用Excel 2020對(duì)藥物名稱、四氣五味、歸經(jīng)進(jìn)行頻次分析;用SPSS19.0進(jìn)行聚類分析并繪制樹狀圖;用SPSS Modeler18.0進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則篩選核心處方。

3 結(jié)果

3.1 一般資料 本次研究收集211個(gè)中藥處方,涉及男性81例,女性127例,平均年齡(45.29±15.01)歲。

3.2 頻次分析 本次研究涉及189 味中藥,使用頻次共2 921 次,其中頻次>40有24味,排名前十分別是茯苓、大棗、姜半夏、柴胡、酸棗仁、炙甘草、牡蠣、龍骨、麩炒枳殼、黃連。見表1。

表1 藥物使用頻次(前30位)

3.3 中藥性味歸經(jīng)分析 對(duì)2 921味次藥進(jìn)行四氣、五味、歸經(jīng)統(tǒng)計(jì),藥性以溫、平、寒為主,其中溫性藥物906 次,平性藥830 次;藥味以辛、甘、苦為主,其中味辛1 112 次,味甘1 470 次,味苦1 073 次,歸經(jīng)以脾、肝、心居多,其中屬脾經(jīng)1 670 次,肝經(jīng)1 306次,心經(jīng)1 287次。見圖1～圖3。

圖1 五味頻次分布

圖2 四氣頻次分布

圖3 藥物歸經(jīng)分布

3.4 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 設(shè)置置信度80%,支持度10%,置信度表明A出現(xiàn)后 B出現(xiàn)的概率,支持度表明A與B同時(shí)在處方中出現(xiàn)的概率,用SPSS Moderler中Apriori算法挖掘處方中藥對(duì)(A與B)之間的關(guān)系,共得到146個(gè)相關(guān)藥對(duì)。核心藥對(duì)為茯苓→姜半夏,龍骨→牡蠣,茯苓→龍骨,牡蠣,姜半夏→黃芩,以置信度和支持度排名,前10 位見表2。

表2 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

根據(jù)藥對(duì)之間關(guān)聯(lián)規(guī)則繪制復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖以便直觀了解藥對(duì)間的聯(lián)系,見圖4。

圖4 關(guān)聯(lián)規(guī)則復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖

3.5 高頻中藥聚類分析 選取頻次>40 次的24 味中藥利用SPSS 19.0進(jìn)行分層聚類分析,區(qū)間選擇Pearson相關(guān)性,得到圖5～圖6。結(jié)合林咸明教授臨床實(shí)際,聚為3 類最合適,第1類:龍骨、牡蠣、茯苓、姜半夏、黃連、陳皮、柴胡、炒白芍、紫蘇梗、厚樸、麩炒枳殼、炙甘草;第2 類:牡丹皮、赤芍、黃芩、干姜、大棗、首烏藤;第3 類:酸棗仁、當(dāng)歸、甘草、炒麥芽、肉桂、黨參。

圖5 高頻藥物聚類分析冰狀圖

4 討論

失眠屬于中醫(yī)學(xué)“不寐”“目不瞑”“不得臥”范疇。林教授認(rèn)為引起不寐原因眾多,總則為本虛標(biāo)實(shí),按照病機(jī)可分為肝氣郁結(jié)、肝郁化火、痰氣郁阻、痰火擾心、心脾兩虛、心腎兩虛。在治療上除主張“疏、清、補(bǔ)”,還倡導(dǎo)因個(gè)人體質(zhì)不同辨人施治[8]。

4.1 善用單藥,靈活加減 根據(jù)藥物頻次分析,茯苓、大棗、姜半夏用藥次數(shù)最多,表明林教授擅長在不同體質(zhì)人群中靈活變幻加減此 3 味藥來增強(qiáng)安神助眠之功。其中,茯苓具有健脾安神、利水滲濕的功效,《景岳全書》言:“茯苓,味甘淡,氣平……能利竅祛濕,利竅則開心益智,導(dǎo)濁生津;祛濕則逐水燥脾,補(bǔ)中健胃”?，F(xiàn)代藥理發(fā)現(xiàn)其有效成分茯苓多糖、茯苓三萜酸可以縮短睡眠潛伏期、抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)從而達(dá)到鎮(zhèn)靜助眠作用[9-10]。大棗養(yǎng)血安神、健脾益氣,《神農(nóng)本草經(jīng)百種錄》云:“棗味甘,能建立中焦,溫養(yǎng)脾胃”。姜半夏雖屬燥濕化痰類,但在諸多方劑中發(fā)揮安眠作用[11],如半夏秫米湯作為《內(nèi)經(jīng)》治療失眠的第一方[11]?！侗窘?jīng)疏證》言:“半夏使正氣自陽入陰”可以促使陰陽協(xié)調(diào),符合“陰平陽秘,精神乃至?！?/p>

4.2 分階段用藥,分清主次 從性味歸經(jīng)可以看出,林教授擅于根據(jù)失眠病程的不同階段分別選用辛溫、苦寒、甘平的藥物,正符合失眠病機(jī)一者標(biāo)實(shí),一者本虛的特點(diǎn)。在失眠早期患者常伴有情志不舒,善太息,當(dāng)“情志致病,肝首當(dāng)其沖”,此時(shí)氣郁痰阻,常用辛溫藥物溫化痰飲,如厚樸、干姜。而隨著失眠病程遷延,可導(dǎo)致氣郁而化火,常加用具有苦寒性味的藥清熱除煩,如黃芩、黃連,數(shù)十年以上失眠患者多已從氣分影響血分,常加用清熱涼血藥,如赤芍、牡丹皮。而對(duì)于失眠后期患者或年老體弱者,此時(shí)體為虛,選甘平藥物補(bǔ)益、緩和,如甘草,炒麥芽。

4.3 藥對(duì)化裁,用藥獨(dú)到 根據(jù)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析,林教授的失眠藥對(duì)可大致分為5 大類:①鎮(zhèn)靜安神組:龍骨→牡蠣,茯苓→龍骨,牡蠣→龍骨,牡蠣,首烏藤;龍骨和牡蠣搭配可鎮(zhèn)靜安神,正如張錫純言:“龍骨安魂,牡蠣強(qiáng)魄,精神自足,魂魄安則神寧,神寧則寐”。②寧心安神組:茯苓→姜半夏,茯苓→酸棗仁。 ③行氣解郁組:柴胡→炒白芍;姜半夏→厚樸,柴胡→炒白芍,紫蘇梗;柴胡疏肝解郁行氣,白芍養(yǎng)血柔肝緩急,兩者配伍,一陽一陰,一氣一血,一行一斂體現(xiàn)了肝體陰而用陽。半夏與厚樸配伍治療因氣機(jī)升降失調(diào)引起的痰郁。④除煩安神組:柴胡→酒大黃,黃芩;姜半夏→竹茹,陳皮;姜半夏→黃芩;《素問·陰陽離合論》言:“少陽為樞”,樞為樞紐,為“交通要塞”,樞機(jī)不利致陰陽不和,陰不入陽,陽不入陰,柴胡、黃芩入少陽經(jīng),兩者配伍可治療少陽樞機(jī)不利,樞機(jī)調(diào)則陰陽和。竹茹入心經(jīng),可清心除煩,酒大黃入心包經(jīng),可清熱除煩。⑤健脾安神組:茯苓→麩炒枳殼?！端貑枴つ嬲{(diào)論》言:“胃不和則臥不安“是指脾胃氣機(jī)升降失調(diào)引起氣沖于心,心神被擾而失眠。此二藥配伍可理氣健脾而安神,枳殼通三焦之氣,通過麩炒后減輕燥性[12],加強(qiáng)理氣之功。

4.4 注重體質(zhì),以人為本 此外,聚類分析結(jié)果體現(xiàn)了林咸明教授注重對(duì)失眠患者進(jìn)行體質(zhì)辨證,根據(jù)不同體質(zhì)設(shè)立“疏”“清”“補(bǔ)”的失眠治療導(dǎo)向。結(jié)合林咸明教授常用處方及聚類分析結(jié)果,分為3 類最好。比如第1 類龍骨、牡蠣、茯苓、姜半夏、黃連、陳皮、柴胡、炒白芍、紫蘇梗、厚樸、麩炒枳殼、炙甘草多為疏肝理氣化痰藥,是八味解郁湯化裁而來。半夏體質(zhì)[13]的失眠患者,以八味解郁湯為基礎(chǔ)方,根據(jù)病機(jī)是否化火、心神是否受擾選擇相應(yīng)藥對(duì)及單味藥加減,總體原則為“疏”,即疏通氣機(jī)。第2 類牡丹皮、赤芍、黃芩、干姜、大棗、首烏藤,多為清熱涼血藥,以大柴胡湯化裁而來,柴胡體質(zhì)[14]的失眠患者,以半夏瀉心湯為基礎(chǔ)方,再根據(jù)入睡困難還是睡而易醒選擇相應(yīng)的安神藥酌情加減,總體原則為“清”,即清熱除煩。3 類:酸棗仁、當(dāng)歸、甘草、炒麥芽、黨參、肉桂,以桂枝人參湯化裁而來,干姜體質(zhì)[14]的失眠患者,以桂枝人參湯為基礎(chǔ)方,根據(jù)脾胃虛寒程度酌情加減,總體原則為“補(bǔ)”,即補(bǔ)益脾胃。

綜上,數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果提示林咸明教授治療失眠以扶正祛邪為原則,“疏”“清”“補(bǔ)”為治療導(dǎo)向。用藥上溫平寒辛甘苦并用,多用行氣解郁、清熱除煩、補(bǔ)虛安神藥,前者祛邪為主,后者補(bǔ)虛為主。并且注重體質(zhì)辯證及安神藥對(duì)的運(yùn)用,有標(biāo)本兼治之功,從而達(dá)到病機(jī)治本,從病癥治標(biāo)的作用。