放療對乳腺癌術(shù)后假體和自體組織乳房再造影響的研究進(jìn)展

任延鑫 于巖 徐可欣 李洲健 王曉

【提要】 乳房的完整性和美觀性影響女性的生理及心理健康。乳腺癌乳房切除術(shù)后即刻乳房再造，能夠顯著增加女性的自信心及提高女性生活質(zhì)量。放療作為乳腺癌的一種常規(guī)治療方式，能夠降低乳腺癌局部復(fù)發(fā)率及無病生存率，然而放療會增加乳腺癌術(shù)后即刻乳房再造的并發(fā)癥發(fā)生率及乳房再造的失敗率。目前，實(shí)施最多的兩種乳房再造術(shù)為自體組織乳房再造和假體乳房再造。本文主要針對放療對自體組織乳房再造及假體乳房再造影響的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

根據(jù)世衛(wèi)組織癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）發(fā)布的全球最新癌癥負(fù)擔(dān)統(tǒng)計報告，截至2020 年，乳腺癌約有230 萬（11.7%）新增病例，已經(jīng)超越了肺癌，成為了全球癌癥發(fā)病率最高的癌癥[1]。很多選擇手術(shù)切除乳房的乳腺癌患者在乳房切除術(shù)后自卑感加強(qiáng)。乳房切除術(shù)后即刻乳房再造能有效改善患者心理狀態(tài)、提高患者生存質(zhì)量[2]、降低醫(yī)療成本[3]，且不會增加乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險（包括惡性程度高及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的乳腺癌）[4-7]。目前較常見的兩種乳房再造方式為自體組織乳房再造及假體乳房再造[8]。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)乳腺癌惡性程度分型，部分患者術(shù)后需常規(guī)行放射治療。乳腺癌術(shù)后放療可以降低局部復(fù)發(fā)率、延長無病生存率及遠(yuǎn)期生存率[9-10]，但放療對乳房再造手術(shù)可產(chǎn)生多種負(fù)面影響，包括增加乳房再造失敗率及并發(fā)癥導(dǎo)致的二次手術(shù)率等[11]。Weber 等[12]通過問卷調(diào)查形式，研究現(xiàn)階段乳腺腫瘤術(shù)后即刻乳房再造的相關(guān)問題，最受關(guān)注的問題還是在乳房切除術(shù)后放療（Post-mastectomy radiation therapy，PMRT）背景下，乳腺腫瘤切除術(shù)后乳房再造的最佳方式及最佳時間。本文主要針對放療對自體組織乳房再造及假體乳房再造的影響、放療時間的選擇及兩種術(shù)式的比較進(jìn)行綜述。

1 放療對乳房再造的影響

乳腺癌放療的指征主要包括：①保乳術(shù)后；②患側(cè)乳腺皮膚或胸壁腫瘤受累；③原發(fā)病變直徑≥5 cm；④腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。放療損傷主要分為急性損傷和慢性損傷。超過95%的接受放射治療的患者會發(fā)生急性損傷，主要包括以炎性反應(yīng)為特點(diǎn)的腫脹、水腫、血清腫、紅斑、脫皮及潰瘍等。慢性損傷主要是纖維化引起的皮膚及皮下組織的反應(yīng)，包括不同程度的皮膚萎縮硬化、色素異常等[13-14]。此類急慢性并發(fā)癥，不僅對乳腺癌術(shù)后組織造成了不良損傷，更影響了乳房再造的效果。

1.1 放療對假體乳房再造的影響

目前研究認(rèn)為放療對假體乳房再造的影響已經(jīng)很明確，常見術(shù)后并發(fā)癥有切口延遲愈合及感染，以及遠(yuǎn)期需要重視的包膜攣縮，均可能導(dǎo)致乳房再造失敗。現(xiàn)今綜合評價乳房再造的效果，除并發(fā)癥外，患者滿意度同樣重要，BREAST-Q 是一種可靠的患者報告結(jié)局的測量工具，其評價項(xiàng)目主要包括：患者自身對總體效果、性生活、生理及心理健康的滿意度[15-16]。對基于假體的乳房再造手術(shù)而言，放療組的患者滿意度明顯低于非放療組，且并發(fā)癥的發(fā)生率、乳房再造失敗率高于非放療組[17-20]。Coude 等[18]的一項(xiàng)754 次乳房再造、平均120 個月隨訪時間的大型多中心隊列研究顯示，術(shù)后放療的乳房再造失敗率較非放療組更高（24.3%vs8.8%），且患者滿意度更低。Zugasti 等[20]進(jìn)行的Meta 分析納入了14 項(xiàng)研究，包含了11 958例基于假體的乳房切除術(shù)后即刻乳房再造，其中2 311 例接受了術(shù)后放射治療，9 647 例被視為對照組。結(jié)果顯示接受過放射治療者的手術(shù)并發(fā)癥、再手術(shù)率（RR=1.64，95%CI=1.17～2.31）和手術(shù)失敗率（RR=3.32，95%CI=2.82～3.91）明顯更高，同時接受放射治療者的BREAST-Q 評分也顯著降低?？傊?，與未接受放療、行假體乳房再造的患者相比，放療對假體乳房再造的負(fù)面影響是確切的。但有文獻(xiàn)報道假體乳房再造術(shù)后的美學(xué)效果是可接受的，只有少部分患者因?yàn)槊缹W(xué)效果而進(jìn)行重修手術(shù)[21]。

在假體乳房再造中，乳房假體植入平面一直是關(guān)注焦點(diǎn)，目前最常見的乳房假體植入平面為乳房胸大肌下平面和乳房胸大肌前平面。近年來隨著補(bǔ)片和自體脂肪移植等技術(shù)的研發(fā)和臨床應(yīng)用，乳房胸肌前假體乳房再造的許多弊端，如包囊攣縮、假體外露、皮瓣壞死、感染和波紋征等并發(fā)癥，得到極大改善，同時又避免了胸肌下假體乳房再造術(shù)后疼痛和運(yùn)動畸形等，重新得到越來越多的認(rèn)可。在放療背景下，胸肌下假體乳房再造會導(dǎo)致胸肌異常軟組織纖維化、疼痛、假體移位[22]，并增加包膜攣縮風(fēng)險[23]。Long 等[24]的回顧性隊列分析表明，即使在乳房再造術(shù)后放療這一并發(fā)癥高危因素影響下，于胸大肌前平面進(jìn)行假體乳房再造仍是一個安全的乳房再造方式。

乳房假體根據(jù)表面紋理主要分為毛面假體和光面假體兩大類。與光面乳房假體相比，毛面假體乳房再造術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥如包膜攣縮[25-26]、假體破裂、移位[27]及再手術(shù)[28]等發(fā)生率較低，而乳房假體相關(guān)的間變性大細(xì)胞淋巴瘤[29]的發(fā)生風(fēng)險較高，且毛面假體雙包膜和遲發(fā)血清腫[30]多見。但是目前并無關(guān)于在放療背景下比較毛面假體和光面假體優(yōu)劣的相關(guān)研究。

1.2 放療對自體組織乳房再造的影響

常見的用于乳房再造的自體組織皮瓣包括背闊肌皮瓣及腹壁下動脈穿支皮瓣等，其早期并發(fā)癥主要包括皮瓣壞死、脂肪壞死、血栓、血腫、血清腫、感染、皮膚粘連，晚期并發(fā)癥主要包括皮瓣攣縮、纖維化、雙側(cè)乳房嚴(yán)重不對稱、色素沉著、皮瓣體積丟失。較多文獻(xiàn)顯示，放療對自體組織乳房再造存在負(fù)面影響，但負(fù)面影響在可接受范圍[31-33]。為了控制個體差異這一變量，LY等[32]回顧了73 例進(jìn)行乳房切除術(shù)后即刻雙側(cè)乳房自體組織乳房再造、單側(cè)放射治療的患者，結(jié)果顯示放療側(cè)與非放療側(cè)的總體并發(fā)癥發(fā)生率無顯著差異（39.7%vs38.4%，P=0.78），但放射側(cè)更易發(fā)生纖維化（17.0%vs0.0%，P＜0.000 1）及包括傷口感染、脂肪壞死、切口延遲愈合等多種并發(fā)癥（9.6%vs0.0%，P=0.02）。Zhang 等[34]報道了84 例乳腺部分切除后自體組織乳房再造的病例，包括放療組32 例和非放療組52 例，分別于放療前、放療后1 個月、放療后6 個月（對應(yīng)術(shù)后4、7、12 個月）對患者進(jìn)行評估，結(jié)果顯示，患者術(shù)后的美容滿意度很高，僅放療后1 個月時放療組皮膚色素沉著率較非放療組提高（62.5%vs96.2%），兩組再造乳房皮瓣壞死、感染、血腫、血清腫等并發(fā)癥及皮瓣體積減少率均無顯著差異。Liew 等[33]的Meta 分析表明，相較非放療組，放療組的脂肪壞死率（RR=1.91，P＜0.000 01）、二次手術(shù)率（RR=1.62，P=0.03）及體積丟失率（RR=8.16，P＜0.000 01）更高，但是兩組的其他并發(fā)癥發(fā)生率并無明顯差異，兩組患者的總體滿意度也很相似。

2 放療時間的選擇

2.1 假體乳房再造放療時間的選擇

基于假體的乳房再造放療時間可大致分為：假體—放療，擴(kuò)張器—放療—假體和擴(kuò)張器—假體—放療3 種。后兩種為兩階段假體乳房再造的不同放療時間選擇。在過去的研究中，為了減少放療對假體的直接毒性作用，提出先放置擴(kuò)張器放療后再進(jìn)行假體乳房再造，后發(fā)現(xiàn)放療對被擴(kuò)張組織的負(fù)面影響及擴(kuò)張器露出率增加，現(xiàn)研究結(jié)果更傾向于針對假體的放療而非擴(kuò)張器[19，35]。Rojas 等[36]將乳腺癌術(shù)后即刻乳房再造的患者分為非放療組、假體—放療組、擴(kuò)張器—放療—假體組，并對比手術(shù)與放療后的大型修復(fù)手術(shù)率（假體移除或者假體更換為自體組織）及小型修復(fù)手術(shù)率（更換假體或者假體重置），結(jié)果表明，與非放療組相比，擴(kuò)張器—放療—假體組有更高的手術(shù)修復(fù)率，而假體—放療組的手術(shù)修復(fù)率無統(tǒng)計學(xué)差異。Naoum 等[19]基于661 例擴(kuò)張器—假體兩階段乳房再造的回顧性隊列研究顯示，與組織擴(kuò)張器更換為假體后進(jìn)行放療相比，在二期假體置換擴(kuò)張器手術(shù)之前接受放療的患者，乳房再造失敗率會明顯上升（39.5%vs31.5%，OR=2.11，P=0.02），而在調(diào)整后的多變量分析中，兩者的感染、壞死率及包膜攣縮率相當(dāng)。Kim 等[37]利用約登指數(shù)分析乳房再造術(shù)后早期并發(fā)癥（0～49 d）及晚期并發(fā)癥（50 d 至2 年），結(jié)果顯示，兩階段的假體乳房再造擴(kuò)張器置換成假體的最佳時間是放療后131 d，這個時間間隔可以有效地降低早期并發(fā)癥，但是對晚期并發(fā)癥沒有影響?？傊?，在放療背景下，對于基于假體的乳房再造手術(shù)而言，大多研究更傾向于針對永久性假體的放療，這種方式的手術(shù)失敗率及并發(fā)癥的發(fā)生率更低。

2.2 自體組織乳房再造放療時間的選擇

自體組織乳房再造很少應(yīng)用擴(kuò)張器，原因是這種乳房再造方式不需預(yù)先擴(kuò)張皮瓣，除非患者因無法接受短期內(nèi)乳房缺失而選擇放療后自體組織乳房再造。所以，對于自體組織皮瓣，放療時間的選擇主要分為兩種：乳腺癌根治術(shù)后即刻自體組織乳房再造—放療；術(shù)后放療—延遲自體組織乳房再造。大量研究表明，自體組織皮瓣即刻乳房再造的并發(fā)癥與延遲再造的并發(fā)癥相當(dāng)[38]。Hershenhouse 等[38]對1 927 例即刻乳房再造以及1 546 例延遲乳房再造進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果顯示，即刻乳房再造及延遲乳房再造的并發(fā)癥發(fā)生率相當(dāng)。Heiman 等[39]發(fā)現(xiàn)延遲乳房再造患者的完全和部分皮瓣壞死率明顯更高，而即刻乳房再造患者的感染和傷口延遲愈合并發(fā)癥率更高，修復(fù)手術(shù)的發(fā)生率是相同的。Dewael 等[40]建議進(jìn)行延遲乳房再造，其回顧性隊列研究（20 例即刻乳房再造，40 例延遲乳房再造）顯示，延遲乳房再造脂肪壞死率（12.5% vs 60%）及皮膚攣縮率（2.5%vs60%）更低。但該研究樣本量少，還需要更多的臨床數(shù)據(jù)支持。Pittelkow 等[41]建議延遲乳房再造，因乳房再造手術(shù)時間更短，且部分患者在二期乳房再造時選擇假體乳房再造替代自體組織乳房再造，延遲乳房再造延長了患者做出最終選擇的時間。總之，有少數(shù)文獻(xiàn)認(rèn)為延遲乳房再造有更多的優(yōu)勢及更少的并發(fā)癥，但大多文獻(xiàn)則認(rèn)為放療時間對自體組織乳房再造并發(fā)癥發(fā)生率影響不大。

3 假體和自體組織乳房再造的比較

近年來，因?yàn)榈统杀竞土己玫娜榉客庑?，假體乳房再造正被更多患者所選擇。即使在放療背景下，Agarwal 等[42]的報道顯示，以假體為基礎(chǔ)的乳房再造手術(shù)在10 年內(nèi)由27%增加至52%，而自體組織乳房再造的手術(shù)量呈下降趨勢。很多臨床數(shù)據(jù)表明，在放療的背景下，自體組織相對于假體乳房再造并發(fā)癥的發(fā)生率更低，乳房再造后患者的滿意度更高[43-44]。Reinders 等[43]通過回顧性隊列研究比較了自體組織皮瓣為基礎(chǔ)的乳房再造及假體為基礎(chǔ)的乳房再造，結(jié)果顯示，乳房再造失敗率0%vs21%（P=0.04），手術(shù)重修率45%vs13%（P=0.001），患者乳房滿意度63.7vs50.9（P=0.001），性生活滿意度55.5vs46.0（P=0.037）。同時也報道了假體乳房再造的高手術(shù)失敗率及自體組織乳房再造的高手術(shù)重修率。O’Donnell 等[44]分析了假體乳房再造、自體組織乳房再造與乳房切除術(shù)后放療相結(jié)合的6 種方式，通過比較乳房再造失敗率及并發(fā)癥等認(rèn)為，在PMRT 背景下，乳房切除術(shù)后即刻自體組織乳房再造的手術(shù)失敗率及并發(fā)癥是最少的，選擇假體乳房再造時，先手術(shù)后放療的方式并發(fā)癥最少。

目前的文獻(xiàn)資料表明，在放療背景下，術(shù)后即刻自體組織乳房再造術(shù)后并發(fā)癥更少，但假體乳房再造因其經(jīng)濟(jì)成本低、手術(shù)時間短、術(shù)后恢復(fù)快、無供區(qū)瘢痕等優(yōu)點(diǎn)也被更多患者所選擇。針對在放療背景下的假體乳房再造術(shù)式，現(xiàn)階段有很多新技術(shù)和新方法，旨在降低放療對基于假體的乳房再造的負(fù)面影響。Gentile 等[45]研究發(fā)現(xiàn)，假體聯(lián)合補(bǔ)片可以減少假體乳房再造后包膜攣縮并提高美觀度。Sewart 等[17]調(diào)查顯示，補(bǔ)片的應(yīng)用并不能提高患者對乳房再造的滿意度。Chiasson 等[46]進(jìn)行了兩階段手術(shù)，第一階段采用背闊肌皮瓣聯(lián)合組織擴(kuò)張器，第二階段將組織擴(kuò)張器更換為假體。結(jié)果顯示，放療組及非放療組并發(fā)癥發(fā)生率無顯著差異，背闊肌聯(lián)合組織擴(kuò)張器是一個可以信賴的選擇。在假體的材料方面，Loreti 等[47]比較乳腺切除術(shù)后即刻毛面假體及聚氨酯假體乳房再造，結(jié)果顯示，在放療背景下，與聚氨酯假體相比，毛面假體發(fā)生包膜攣縮的概率更高（HR=0.3，P=0.03）。近年來，在很多乳房再造術(shù)中會聯(lián)合應(yīng)用脫細(xì)胞真皮基質(zhì)（ADM），但這種方式并不能降低術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率及提高患者滿意度[48-49]。

4 PMRT 背景下乳腺癌術(shù)后乳房再造的展望

目前，乳腺癌術(shù)后即刻乳房再造的主要方式為假體乳房再造及自體組織乳房再造，放療會增加乳房再造的手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率。如何減少放療對乳房再造手術(shù)的影響，除了選擇乳房再造術(shù)式及放療時間，還需優(yōu)化放療、優(yōu)化患者管理、增加多學(xué)科協(xié)作、量身定制手術(shù)方案等。根據(jù)目前相關(guān)研究成果及文獻(xiàn)報道，針對性地選擇手術(shù)方式、確定手術(shù)和放療時間以及如何降低術(shù)后并發(fā)癥仍無明確結(jié)論，需要多學(xué)科通力合作，進(jìn)行更為廣泛和深入的研究，制定進(jìn)一步的診療建議及指南。