相關(guān)腦區(qū)對(duì)心率調(diào)節(jié)的研究進(jìn)展

張明泰,張華強(qiáng),靳光遠(yuǎn),王迪

心率是由心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)控制的,而大腦對(duì)心率的控制也非常重要。大腦對(duì)心率的調(diào)控是一個(gè)復(fù)雜的過程,大腦的多個(gè)區(qū)域可以影響心率,包括前額葉、島葉、前扣帶回、杏仁核及下丘腦等[1]。這些腦區(qū)與情緒行為、應(yīng)激反應(yīng)及穩(wěn)態(tài)平衡密切相關(guān),通過自主神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)心率產(chǎn)生影響[2]。深入了解心率調(diào)節(jié)的腦機(jī)制,將有助于闡明各種神經(jīng)疾病(如癲癇導(dǎo)致的突發(fā)性猝死)對(duì)心臟影響的潛在病理機(jī)制[3]。本文將結(jié)合一些最新的文獻(xiàn),探討相關(guān)腦區(qū)對(duì)心率調(diào)節(jié)的研究進(jìn)展。

1 自主神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)心率的調(diào)節(jié)

心臟的搏動(dòng)起源于心臟固有傳導(dǎo)系統(tǒng)中心肌細(xì)胞的活動(dòng),這個(gè)傳導(dǎo)系統(tǒng)由竇房結(jié)、房室結(jié)、希氏束及浦肯野纖維網(wǎng)組成。心率取決于心肌的固有特性,同時(shí)也受到自主神經(jīng)系統(tǒng)的控制。心臟內(nèi)的自主神經(jīng)結(jié)叢接受迷走神經(jīng)(副交感神經(jīng))和交感神經(jīng)的調(diào)控,從而調(diào)節(jié)心率的快慢[2]。

交感神經(jīng)的興奮可以加快心率,主要是通過激活去甲腎上腺素的β1受體實(shí)現(xiàn)[4]。迷走神經(jīng)是自主神經(jīng)系統(tǒng)的一部分,對(duì)心臟起著副交感支配作用。迷走神經(jīng)和交感神經(jīng)的交互作用是調(diào)節(jié)心率的關(guān)鍵,是心率晝夜節(jié)律產(chǎn)生的基礎(chǔ)。在清晨時(shí)交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng),導(dǎo)致心率增快;而在睡眠期特別是在非快速眼動(dòng)睡眠期,迷走神經(jīng)占優(yōu)勢(shì),導(dǎo)致心率減慢。但有研究表明,在快速眼動(dòng)睡眠期,心率會(huì)暫時(shí)增快,原因是短暫的迷走神經(jīng)阻斷和交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng),可能與快速眼動(dòng)睡眠期大腦活動(dòng)的變化有關(guān)[5]。

2 心率變異性(heart rate variability, HRV)

HRV指2次心跳之間的時(shí)間間隔變化,是反映自主神經(jīng)系統(tǒng)交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)活動(dòng)平衡的重要指標(biāo)。一般情況下,HRV增加表明向副交感神經(jīng)支配地位轉(zhuǎn)變,而HRV降低則表示交感神經(jīng)輸出較高。有研究表明,在癲癇患者中, HRV通常會(huì)降低,這意味著交感神經(jīng)支配地位增加,提示交感神經(jīng)的過度活動(dòng)可能是導(dǎo)致癲癇發(fā)作的潛在機(jī)制[6]。有研究發(fā)現(xiàn),無論何種癲癇類型,在發(fā)作間期交感神經(jīng)活動(dòng)都有所增加,HRV也有所降低[7]。Lacuey等[8]的研究認(rèn)為,島葉的切除會(huì)加速HRV的改變。然而,目前尚不清楚HRV的改變與癲癇意外猝死風(fēng)險(xiǎn)之間的確切關(guān)系。

3 調(diào)節(jié)心率的相關(guān)腦區(qū)

心率的快慢不僅僅由自主神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié),還涉及到許多不同的大腦結(jié)構(gòu)。Benarroch[9]的研究提出了“中央自主神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)”這一術(shù)語,用來描述參與產(chǎn)生適當(dāng)自主功能狀態(tài)的前腦、腦干及邊緣區(qū)域。在此基礎(chǔ)上,Thayer等[1]的研究提出了一種神經(jīng)內(nèi)臟整合模型,將心臟調(diào)節(jié)與情緒或認(rèn)知任務(wù)聯(lián)系起來,并通過興奮自主神經(jīng)系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)。在這個(gè)模型中,前腦區(qū)域(如前扣帶回、島葉及前額葉皮質(zhì)等皮質(zhì)區(qū)和下丘腦、杏仁核等皮層下結(jié)構(gòu))起著重要的調(diào)節(jié)作用。這些區(qū)域之間存在相互關(guān)聯(lián),能夠啟動(dòng)情緒相關(guān)或應(yīng)激刺激的綜合自主神經(jīng)、內(nèi)分泌及行為反應(yīng),并對(duì)心率進(jìn)行調(diào)節(jié)。

3.1 大腦皮質(zhì)對(duì)心率的調(diào)控

神經(jīng)心臟病學(xué)經(jīng)典文獻(xiàn)主要研究中樞自主神經(jīng)系統(tǒng)的皮質(zhì)下區(qū)域?qū)π穆实恼{(diào)控作用,但最近的研究認(rèn)為,大腦皮質(zhì)也可以通過對(duì)皮層下結(jié)構(gòu)的作用來調(diào)節(jié)自主神經(jīng)系統(tǒng),從而影響心率[3]。

3.1.1 前額葉

參與心率調(diào)控的前額葉皮質(zhì)區(qū)域主要包括眶額葉(orbitofrontal cortex, OFC)和內(nèi)側(cè)前額葉(medial prefrontal cortex, mPFC)。mPFC在自主神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)心率和血壓的過程中發(fā)揮著重要作用,電刺激mPFC區(qū)域可引起心率變化[10]。

解剖學(xué)上mPFC的背側(cè)和腹側(cè)部分是兩個(gè)獨(dú)立的區(qū)域,與皮質(zhì)下自主神經(jīng)結(jié)構(gòu)有不同的連接,以調(diào)控交感和副交感神經(jīng)[11]。mPFC腹側(cè)區(qū)域主要通過直接投射到孤束核,參與調(diào)控心率。相反,mPFC背側(cè)區(qū)域則接受來自丘腦的輸入,并向mPFC腹側(cè)區(qū)域和其他皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)發(fā)出投射。有研究表明,mPFC在情緒調(diào)節(jié)過程中與中央自主神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中的杏仁核相連接,通過抑制杏仁核中的交感神經(jīng)興奮反應(yīng),降低心率和升高HRV[12]。

電刺激OFC也可以引起心率的變化,同時(shí)還有與OFC癲癇發(fā)作相關(guān)的發(fā)作性心動(dòng)過緩病例[13-14]。有研究表明,通過OFC和下丘腦的連接模式,證實(shí)了內(nèi)側(cè)OFC和內(nèi)側(cè)下丘腦之間具有特異性的功能連接[15]。

3.1.2 島葉

島葉是復(fù)雜的腦結(jié)構(gòu),涉及不同的神經(jīng)系統(tǒng)功能,包括情緒、感知及自主神經(jīng)調(diào)節(jié)等。從細(xì)胞結(jié)構(gòu)、連接性和功能的角度,島葉可分為背尾側(cè)區(qū)和腹頭側(cè)區(qū)。其中,腹頭側(cè)區(qū)通過連接前扣帶回和杏仁核,參與情緒過程并調(diào)控心率。

Ming等[16]的研究發(fā)現(xiàn),在接受藥物難治性癲癇手術(shù)治療的患者中,電刺激島葉可引起多種自主神經(jīng)反應(yīng),其中包括心率的變化。Chou chou等[17]研究發(fā)現(xiàn),刺激左側(cè)島葉可更頻繁地產(chǎn)生心動(dòng)過緩反應(yīng),而刺激右側(cè)島葉則會(huì)引起相反的效果。有研究表明,島葉的不同側(cè)對(duì)自主神經(jīng)功能有不同的影響[18]。據(jù)此,研究者推測(cè)左側(cè)島葉主要調(diào)節(jié)副交感神經(jīng),而右側(cè)島葉則主要調(diào)節(jié)交感神經(jīng)。功能磁共振成像研究也證實(shí)左側(cè)島葉的激活與HRV的迷走神經(jīng)調(diào)節(jié)相關(guān),且島葉激活的側(cè)別化與自主神經(jīng)調(diào)節(jié)存在相關(guān)性[19-20]。

在人類中,右側(cè)島葉主要參與調(diào)節(jié)交感神經(jīng)的活動(dòng)水平,而左側(cè)島葉皮層則主要參與調(diào)節(jié)副交感神經(jīng)的活動(dòng)水平。

3.1.3 前扣帶回(anterior cingulate cortex, ACC)

ACC是一個(gè)位于前額葉內(nèi)側(cè)的腦區(qū),與島葉皮質(zhì)、前額葉皮質(zhì)、杏仁核、下丘腦及腦干自主神經(jīng)核有廣泛的聯(lián)系,對(duì)交感與副交感系統(tǒng)的調(diào)節(jié)有著重要的作用。ACC主要被分為腹側(cè)ACC和背側(cè)ACC。腹側(cè)ACC的主要功能是參與情緒反應(yīng),其中前扣帶回膝前區(qū)與杏仁核及下丘腦等結(jié)構(gòu)有密切聯(lián)系,與調(diào)節(jié)自主神經(jīng)功能和情緒有關(guān)。背側(cè)ACC則主要通過與前額葉皮質(zhì)的聯(lián)系參與認(rèn)知功能。

有研究表明,ACC的活動(dòng)可以調(diào)節(jié)心臟交感神經(jīng)輸出[21]。睡眠性癲癇發(fā)作是由前扣帶回引起的一種癲癇發(fā)作,它可誘發(fā)睡眠覺醒,伴有心率加快[22]。Seamans等[23]的研究借助功能磁共振成像及同步心電圖發(fā)現(xiàn),背側(cè)ACC的激活與交感神經(jīng)驅(qū)動(dòng)的增加相關(guān),導(dǎo)致心率增加;相反的,前扣帶回膝前區(qū)及其相鄰的前額葉腹內(nèi)側(cè)區(qū)處于失活狀態(tài),這兩個(gè)區(qū)域發(fā)出投射至心臟副交感神經(jīng)。

Matthews等[24]的研究表明,前扣帶回膝前區(qū)的活動(dòng)與HRV的迷走神經(jīng)調(diào)節(jié)有關(guān),尤其是在右側(cè)半球的前扣帶回膝前區(qū)中表現(xiàn)尤為明顯。

3.2 皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)對(duì)心率的調(diào)控

在調(diào)節(jié)心率的自主神經(jīng)回路中,皮層下結(jié)構(gòu)通常受大腦皮質(zhì)區(qū)域的影響來調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng),其中杏仁核及下丘腦等結(jié)構(gòu)扮演著重要角色。

3.2.1 杏仁核

作為調(diào)節(jié)情緒反應(yīng)和自主神經(jīng)輸出的關(guān)鍵中樞,杏仁核主要被劃分為基底外側(cè)核群(basal lateral amygdala, BLA)及中央核群(central amygdala, CeA)。BLA主要接收和處理應(yīng)激相關(guān)的情感信息,并通過CeA進(jìn)行整合,然后輸出至下丘腦及腦干的自主神經(jīng)核等腦區(qū),調(diào)節(jié)應(yīng)激反應(yīng)。

有研究表明,在癲癇患者中,電刺激杏仁核會(huì)引起呼吸暫停和心動(dòng)過緩,這可能與癲癇突發(fā)性猝死的潛在病理機(jī)制相關(guān)[25-26]。Inman 等[27]的研究發(fā)現(xiàn),左、右兩側(cè)杏仁核之間的心動(dòng)過緩發(fā)生率相等,但預(yù)計(jì)電刺激左側(cè)杏仁核比電刺激右側(cè)杏仁核能引起更明顯的心率減速(每分鐘降低2.18次)。Chouchou 等[17]的研究顯示,電刺激杏仁核可導(dǎo)致海洛因成癮者的心率增加。Sanchez-Larsen等[18]的研究發(fā)現(xiàn),電刺激杏仁核與心血管功能之間沒有顯著的相關(guān)性。這可能是由于刺激部位的不同導(dǎo)致研究結(jié)果的差異,另一種解釋是杏仁核對(duì)心率的影響存在個(gè)體差異[28]。

3.2.2 下丘腦

下丘腦可被分為3個(gè)區(qū)域,包含多組神經(jīng)元核團(tuán)。視前核和視交叉上核位于前部,室旁核(paraventricular nucleus, PVN)、背內(nèi)側(cè)核(dorsomedial nucleus, DMN)、腹內(nèi)側(cè)核(ventromedial nucleus, VMN)及弓形核(arcuate nucleus, ARC)位于結(jié)節(jié)區(qū),后核及乳頭體位于后部區(qū)域。關(guān)于下丘腦的各個(gè)核團(tuán)在心率調(diào)節(jié)中的作用,已有大量文獻(xiàn)報(bào)道。

有研究表明,PVN神經(jīng)元在調(diào)節(jié)交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)活動(dòng)方面發(fā)揮一定作用。Deng等[29]的研究在單側(cè)或雙側(cè)PVN損傷的實(shí)驗(yàn)條件下,從時(shí)域和頻域兩個(gè)角度分析HRV的變化,得出PVN通過調(diào)節(jié)交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)的平衡影響HRV的結(jié)論。此外,作為心血管系統(tǒng)的中央調(diào)節(jié)器,PVN與參與調(diào)節(jié)心率的大腦其他區(qū)域相互連接,是整合心血管系統(tǒng)自動(dòng)性和反應(yīng)性的重要部位[30-31]。

一項(xiàng)通過對(duì)ARC進(jìn)行化學(xué)刺激的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),這種刺激能夠引起心動(dòng)過速反應(yīng)[32]。進(jìn)一步的研究表明,這種反應(yīng)是通過抑制迷走神經(jīng)輸入和刺激心臟交感神經(jīng)輸入介導(dǎo)的。然而,目前還沒有完全描述由ARC引起心動(dòng)過速反應(yīng)的通路。

與ARC一樣,DMN和VMN被認(rèn)為是對(duì)來自脂肪組織的激素瘦素反饋信號(hào)作出反應(yīng)回路的一部分。這些結(jié)果表明,DMN和VMN可能是瘦素激活導(dǎo)致心率增快的關(guān)鍵部位[33]。DMN也是恐懼回路的一部分,參與調(diào)節(jié)心血管對(duì)壓力的反應(yīng),如心肌血流增加及心動(dòng)過速等與防御反應(yīng)相關(guān)的生理反應(yīng)。VMN和下丘腦外側(cè)區(qū)域都向DMN投射,而DMN則向PVN投射,因此DMN在自主神經(jīng)回路中處于重要的節(jié)點(diǎn)位置[34]。

4 總結(jié)與展望

近年來,關(guān)于相關(guān)腦區(qū)對(duì)心率調(diào)節(jié)的研究取得了很大進(jìn)展。這些研究成果的積累,有助于臨床更好地理解相關(guān)疾病的病理生理學(xué)機(jī)制,從而提高對(duì)患者的診療水平。識(shí)別這些癥狀可以幫助預(yù)防和治療心臟并發(fā)癥,并指導(dǎo)癲癇治療。此外,基于心率實(shí)時(shí)記錄和HRV動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè),可以開發(fā)越來越精確的非侵入性檢測(cè)工具。本文闡述了包括島葉及杏仁核等結(jié)構(gòu)在內(nèi)的中央自主神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在影響心率的整個(gè)神經(jīng)環(huán)路中充當(dāng)?shù)慕巧?。然?這些相互作用仍未完全被理解,因此需要進(jìn)行更密切的監(jiān)測(cè)和更深入的研究工作。