結(jié)節(jié)病合并干燥綜合征1 例

虞有超， 時(shí)國朝， 沈小雁， 朱雪梅

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，上海 200025）

患者：女性，65 歲，此次因“反復(fù)咳嗽、咳痰，發(fā)熱2 個(gè)月”于2021年1月入院。 近2 個(gè)月無明顯誘因下反復(fù)出現(xiàn)咳嗽，少許白痰，體溫38 ℃左右，自服頭孢菌素可緩解，伴乏力。 否認(rèn)痰中帶血、胸悶、胸痛、心悸及體重減輕。 體格檢查右鎖骨上觸及淋巴結(jié)1 枚，質(zhì)不硬，活動(dòng)度尚可。2年前有肺炎病史， 發(fā)現(xiàn)右肺上葉近脊柱旁感染灶， 伴縱隔淋巴結(jié)腫大，外院就診行支氣管鏡檢查未見明顯異常，遂抗炎治療。后行正電子發(fā)射體層成像 （positron emission tomography，PET）-CT 檢查，提示雙肺斑片灶代謝增高，右肺門及縱隔淋巴結(jié)代謝增高。 外院行超聲支氣管鏡檢查，見穿刺液少許異型細(xì)胞，疑似腺癌，后定期肺部CT 隨訪。 2年前外院住院期間曾查免疫指標(biāo)類風(fēng)濕因子（rheumatoid factor,RF）35 kU/L，Ro-52 陽性（++），抗可提取性核抗原（extractable nuclear antigens, ENA）、抗核抗體（antinuclear antibody, ANA）、抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體（antineutrophil cytoplasmic antibody, ANCA）均陰 性 （-）， 診 斷 類 風(fēng) 濕 性 關(guān) 節(jié) 炎 （可 能）。 氨 甲 蝶 呤（methotrexate, MTX）每周10 mg 治療1 個(gè)月，后改為來氟米特10 mg/d，MTX 每周2.5 mg，治療1年后停藥。 本次入院查肺部CT 提示右肺中葉纖維灶， 左肺上葉胸膜下小結(jié)節(jié)， 縱隔多發(fā)腫大淋巴結(jié)。 紅細(xì)胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）43 mm/1h、RF 116.4 kU/L，ENA-干燥綜合征抗原A （Sj?gren syndrome type A，SSA） 陽性 （++）、ANA（-）、T 細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)（T cell spot test, T-SPOT）（-），淚腺分泌：左眼6 mm、右眼5 mm，唾液分泌5 mL/5 min。 唇腺活組織檢查（活檢）病理提示唇腺腺體及導(dǎo)管無異型，間質(zhì)散在及灶性淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，其中4 灶每灶>50 個(gè)淋巴細(xì)胞（見圖1A、B），診斷為干燥綜合征。 進(jìn)一步完善胸部增強(qiáng)CT，見頸根部、縱隔、雙肺門對(duì)稱性淋巴結(jié)腫大，兩肺散在小結(jié)節(jié)；右肺少許片絮狀磨玻璃影（見圖2）。再次完善PET-CT 檢查，見全身多發(fā)腫大、高代謝淋巴結(jié)，部分融合,代謝增高，標(biāo)準(zhǔn)攝取值（standard uptake value, SUV）max=4.0～25.5（見圖3）。 對(duì)比2019年外院PET-CT 提示淋巴結(jié)增多，代謝增高，淋巴瘤待排。遂行右鎖骨上淋巴結(jié)穿刺，病理提示肉芽腫性疾?。ㄒ妶D4A）。 支氣管鏡腔內(nèi)超聲（endobronchial ultrasonography，EBUS）見多組淋巴結(jié)腫大，4 組、7 組淋巴結(jié)病理提示肉芽腫性炎（見圖4B），抗酸染色（-），結(jié)核分枝桿菌特異性的DNA 核酸片段（-）。 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（angiotensin converting enzyme，ACE）正常。經(jīng)多學(xué)科會(huì)診后最終診斷為原發(fā)性結(jié)節(jié)病、干燥綜合征。 予潑尼松（10 mg/d）治療、白芍總苷調(diào)節(jié)免疫治療。 門診定期隨訪，目前復(fù)查鎖骨上淋巴結(jié)已較前明顯縮小。

圖3 肺部PET-CT 圖

圖4 唇腺及縱隔淋巴結(jié)病理圖（×20 倍）

討論：結(jié)節(jié)病合并干燥綜合征臨床較為罕見。 既往文獻(xiàn)報(bào)道中，約1%的原發(fā)性干燥綜合征患者合并結(jié)節(jié)病[1]。 大部分患者均為先確診原發(fā)性干燥綜合征， 后因各系統(tǒng)累及最終診斷合并結(jié)節(jié)病[2]，這其中可能與原發(fā)性干燥綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)需要排除結(jié)節(jié)病相關(guān)。

結(jié)節(jié)病患者的臨床表現(xiàn)異質(zhì)性很大，部分結(jié)節(jié)病的臨床表現(xiàn)特異，如L?fgren 綜合征、凍瘡樣皮疹、Heerfordt 綜合征，部分患者可表現(xiàn)為典型無癥狀的雙肺門對(duì)稱性淋巴結(jié)腫大，但絕大部分因累及臟器不同而臨床表現(xiàn)差異大，診斷較為困難[3]。 結(jié)節(jié)病可類似不同風(fēng)濕結(jié)締組織疾病的臨床表現(xiàn)，當(dāng)累及腮腺、唾液腺時(shí)可出現(xiàn)口干等表現(xiàn)。 有報(bào)道指出結(jié)節(jié)病患者唇腺活檢標(biāo)本中38%～58%存在非干酪樣壞死， 在未形成典型上皮樣肉芽腫的受累唇腺部早期可呈淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)表現(xiàn)，類似干燥綜合征[4]。 故而淋巴結(jié)腫大是干燥綜合征與結(jié)節(jié)病的重要鑒別點(diǎn)， 通過淋巴結(jié)及唇腺活檢發(fā)現(xiàn)非干酪樣性肉芽腫具有非常重要的意義。

本例患者病情復(fù)雜，早在2019年已有口干、眼干癥狀，當(dāng)時(shí)存在RO-52 陽性。 此次新出現(xiàn)SSA 陽性， 濾紙?jiān)囼?yàn)陽性， 唇腺活檢病理最終明確干燥綜合征診斷。 同時(shí)PET-CT發(fā)現(xiàn)全身多發(fā)淋巴結(jié)腫大， 經(jīng)過鎖骨上及縱隔淋巴結(jié)穿刺病理明確為非干酪樣壞死伴多核巨細(xì)胞浸潤(rùn)， 符合結(jié)節(jié)病病理表現(xiàn)。 鑒于患者臨床癥狀以眼干、口干為先，全身多發(fā)淋巴結(jié)腫大在后，病理淋巴結(jié)為典型肉芽腫改變，而早期受累器官為非典型樣病理改變可能性極低， 故而無法用一元論解釋，最終診斷為結(jié)節(jié)病合并干燥綜合征。

通過對(duì)國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫用“sarcoidosis”和“sj?gren’s syndrome”進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，截至2021年12月有44 例確診文獻(xiàn)報(bào)道。 早在1989年Justiniani[5]就已報(bào)道1 例60 歲女性患者，確診原發(fā)性干燥綜合征25年，因發(fā)現(xiàn)肺門及縱隔淋巴結(jié)腫大病理明確結(jié)節(jié)病。 2004年Ramos-Casals 等[6]報(bào)道了5 例結(jié)節(jié)病合并干燥綜合征， 并對(duì)既往54 例患者進(jìn)行回顧分析，最終確定28 例為兩者共存，另有25 例考慮為結(jié)節(jié)病累及造成類似干燥綜合征表現(xiàn)。 2017年宋新宇等[7]報(bào)道4 例結(jié)節(jié)病合并原發(fā)性干燥綜合征患者，并對(duì)國內(nèi)外文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行總結(jié)。 在41 例確診結(jié)節(jié)病合并干燥綜合征患者中女性占多數(shù)（37/41 例），中位年齡大于50 歲。 主要癥狀為眼干（40/41 例）、口干（38/41 例）、縱隔淋巴結(jié)腫大（28/41 例），ANA 陽性（23/32 例）, SSA 陽性（19/32 例），SSB 陽性（10/32 例），RF 陽性（12/32 例）。 此后，Daouk 等[8]報(bào)道1 例53 歲患有干燥綜合征8年的女性患者，因進(jìn)行性呼吸困難及干咳2年，肺部CT 提示多發(fā)磨玻璃影改變，病理明確多發(fā)非干酪樣肉芽腫，最終確診結(jié)節(jié)病，同時(shí)存在RF 升高及SSA 陽性。 馬茜等[9]報(bào)道1 例45 歲女性干燥綜合征合并皮膚結(jié)節(jié)病患者，該患者ANA 顆粒性陽性，因干燥綜合征8年使用糖皮質(zhì)激素（激素）治療后出現(xiàn)股骨頭壞死，調(diào)整為嗎替麥考酚酯二線治療，預(yù)后良好。 文獻(xiàn)回顧顯示大部分患者以激素治療為主，根據(jù)病情使用潑尼松10～60 mg/d，部分患者聯(lián)合或單用抗風(fēng)濕類藥物或免疫抑制劑， 包括羥氯喹、雷公藤、柳氮磺胺吡啶、MTX、嗎替麥考酚酯、環(huán)磷酰胺等。 多數(shù)患者治療有效，胸悶、干燥等癥狀好轉(zhuǎn)，肺內(nèi)病灶吸收、縱隔淋巴結(jié)縮小。

目前結(jié)節(jié)病合并干燥綜合征發(fā)病機(jī)制尚不明確，有學(xué)者提出Th1 免疫應(yīng)答在結(jié)節(jié)病及干燥綜合征的發(fā)病機(jī)制中都有重要意義，Th1 免疫反應(yīng)可能與兩者先后發(fā)病相關(guān)。 人白細(xì)胞DR 抗原（human leukocyte antigen-DR, HLA-DR）3、11、12、14、14、17 變位與結(jié)節(jié)病表現(xiàn)密切相關(guān)，主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex，MHC） ⅡB8、B13、B35 和A9 變位也與結(jié)節(jié)病相關(guān)。 同時(shí)MHC Ⅱ變位也與干燥綜合征相關(guān)， 其中中國人群以DRB1*0803-DQA1*0103-DQB1*0601 為主[10]。結(jié)節(jié)病合并干燥綜合征是否存在特殊的MHC Ⅱ變位尚不明確，有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，結(jié)節(jié)病合并干燥綜合征較為罕見，其具體發(fā)病機(jī)制尚不明確。 女性多見， 可有多個(gè)自身抗體陽性，以ANA 和SSA、RF 為主， 淋巴結(jié)腫大是干燥綜合征與結(jié)節(jié)病重要的鑒別點(diǎn)， 通過淋巴結(jié)及唇腺活檢發(fā)現(xiàn)非干酪樣性肉芽腫具有非常重要的意義。