卵巢子宮內(nèi)膜樣腺癌手術(shù)后生存時(shí)間預(yù)測(cè)模型建立

張 麗,董冰瑩,袁小麗,陳小斌

(1.西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)部附屬三二〇一醫(yī)院婦科,漢中 723000;2.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院婦科,杭州 310000)

卵巢子宮內(nèi)膜樣腺癌(ovarian endometrioid adenocarcinoma,OEA)是上皮性卵巢癌的一種類型,約占上皮性卵巢癌的16%～25%[1-2]。OEA患者的早期臨床表現(xiàn)主要為下腹部包塊、下腹痛、腹脹、絕經(jīng)后出血等,缺乏特異性臨床表現(xiàn)及診斷方法[3-4],因此確診時(shí)往往已發(fā)展到晚期,且預(yù)后不良。目前,臨床上缺乏對(duì)OEA患者手術(shù)后可視化預(yù)后模型的建立。列線圖模型,也稱Nomogram模型,可將多個(gè)定量、定性變量綜合起來(lái),通過(guò)繪圖法預(yù)測(cè)特定事件發(fā)生概率的模型,能直觀地對(duì)個(gè)體患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)預(yù)后評(píng)估,近些年廣泛運(yùn)用于臨床。本研究選取美國(guó)國(guó)立癌癥研究所監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和結(jié)果(The Surveillance,Epidemiology,and End Results,SEER)數(shù)據(jù)庫(kù)中的OEA患者,采用Cox回歸分析得出獨(dú)立危險(xiǎn)因素,構(gòu)建OEA患者手術(shù)后生存預(yù)后Nomogram模型,為其臨床預(yù)后分析提供有力的證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 SEER數(shù)據(jù)庫(kù)收集了美國(guó)部分州縣百萬(wàn)余例惡性腫瘤患者的信息,包括發(fā)病情況、治療情況、預(yù)后及死亡等。采用SEER*Stat軟件回顧分析2468例OEA患者。納入標(biāo)準(zhǔn):2010年至2015年行手術(shù)治療的原發(fā)性卵巢腫瘤;病理組織ICD-O-3分型為8380-3(子宮內(nèi)膜樣腺癌)。排除標(biāo)準(zhǔn):1個(gè)月內(nèi)手術(shù)死亡;原位癌;隨訪信息及分期信息不完整。

1.2 研究方法 選取OEA手術(shù)后患者的結(jié)局因素,包括生存時(shí)間和生存狀態(tài),納入相應(yīng)影響因素,包括年齡、種族、組織學(xué)分級(jí)、T分期、N分期、M分期。組織分級(jí)包括:高分化(G1)、中分化(G2)、低分化(G3)、未分化(G4)。TNM分期采用美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(American Joint Committee on Cancer,AJCC)第7版。采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行多因素分析,得出影響OEA患者術(shù)后預(yù)后生存的獨(dú)立因素。將2468例OEA患者分成測(cè)試組和訓(xùn)練組進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證,測(cè)試組與訓(xùn)練組例數(shù)比值為3∶2。選取獨(dú)立危險(xiǎn)因素構(gòu)建Nomogram模型以預(yù)測(cè)3年和5年生存率,并采用受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve,ROC曲線)評(píng)估該Nomogram模型的預(yù)測(cè)能力;校準(zhǔn)曲線評(píng)估該Nomogram模型預(yù)測(cè)值與實(shí)際值之間的一致性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用R語(yǔ)言統(tǒng)計(jì)軟件,構(gòu)建Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型,采用R語(yǔ)言中“foreign包、survival包、caret包”將總例數(shù)分成測(cè)試組及訓(xùn)練組進(jìn)行驗(yàn)證,繪制Nomogram模型,并采用ROC曲線檢驗(yàn)其預(yù)測(cè)能力、校準(zhǔn)曲線檢驗(yàn)其校準(zhǔn)度。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型結(jié)果 年齡、組織學(xué)分級(jí)、T分期、M分期(M1)是OEA患者手術(shù)后預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,通過(guò)測(cè)試組(1484例)和訓(xùn)練組(984例)進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證,得出的獨(dú)立危險(xiǎn)因素與總體例數(shù)相符,因此可用于Nomogram模型的建立。種族及N分期不是預(yù)后的獨(dú)立因素;其中年齡≥80歲的HR值達(dá)到3以上;組織學(xué)分級(jí)中未分化HR值達(dá)到3以上;T分期中T3的HR值達(dá)到3以上(表1)。

表1 OEA術(shù)后生存時(shí)間Cox回歸結(jié)果

2.2 預(yù)測(cè)3年和5年生存率Nomogram模型構(gòu)建 對(duì)上述納入影響因素進(jìn)行賦值,其中變化最大因素(年齡)賦值為100分,再利用R語(yǔ)言軟件繪制Nomogram模型,得到每個(gè)研究對(duì)象單項(xiàng)指標(biāo)所對(duì)應(yīng)的分?jǐn)?shù)。將每項(xiàng)指標(biāo)分?jǐn)?shù)求和,得到總分值,進(jìn)而找到對(duì)應(yīng)患者預(yù)后3年和5年的生存率(圖1)。在Nomogram模型中,發(fā)現(xiàn)隨著年齡增加,其賦值分?jǐn)?shù)越高;組織學(xué)分級(jí)中,低分化賦值分?jǐn)?shù)最高;T分期中,T3賦值分?jǐn)?shù)最高;M分期中,M1賦值分?jǐn)?shù)最高。如OEA患者手術(shù)后信息:年齡65歲(15分),亞洲人(0分),病理組織學(xué)分級(jí)提示為未分化(83分),T分期為T(mén)2(47分),N分期為N1期(0分),M分期為M0(0分),得到總分值為145分,則該患者預(yù)后3年生存率為70%～80%,5年生存率為60%～70%(圖1)。

圖1 3年和5年術(shù)后生存率預(yù)測(cè)模型的Nomogram圖

2.3 預(yù)測(cè)3年和5年生存率Nomogram模型的驗(yàn)證 采用R語(yǔ)言建立ROC曲線,3年生存率的Nomogram模型曲線下面積(area under the curve,AUC)為0.801>0.70,5年生存率的Nomogram模型AUC為0.780>0.70,表明該模型的區(qū)分度較好(圖2)。采用R語(yǔ)言構(gòu)建校準(zhǔn)圖,發(fā)現(xiàn)3年和5年生存率的Nomogram模型曲線圖中的預(yù)測(cè)值與實(shí)際值一致,兩預(yù)測(cè)模型具有較好的校準(zhǔn)能力(圖3)。

圖2 3年和5年生存率Nomogram模型的ROC曲線

圖3 3年和5年生存率Nomogram模型校準(zhǔn)曲線

3 討 論

OEA目前是僅次于漿液性和黏液性類型的第三種最常見(jiàn)惡性卵巢上皮腫瘤[5]。目前發(fā)病機(jī)制尚存爭(zhēng)議,有研究表明,30%～40%的EMs患者與OEA存在著一定的關(guān)聯(lián)性,僅0.7%～1% EMs患者惡性轉(zhuǎn)化為OEA[5-7]。研究表明,卵巢蛋白基因異常表達(dá)及信號(hào)通路異常導(dǎo)致OEA發(fā)生[8-10],但具體機(jī)制仍不明確。臨床上,手術(shù)治療是OEA首選治療方式[11-12]。晚期OEA患者化療的耐藥性較強(qiáng),效果不明顯,預(yù)后差[13],盡早手術(shù)治療是改善預(yù)后的主要治療方式。臨床上缺乏有效的可視化模型了解其手術(shù)后的生存預(yù)后情況。本文通過(guò)回顧分析SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中OEA患者的高危預(yù)后影響因素,構(gòu)建預(yù)測(cè)模型,為臨床手術(shù)治療預(yù)后提供有效的指導(dǎo)。

本研究結(jié)果顯示,年齡、組織學(xué)分級(jí)、T分期、M分期是影響OEA患者生存預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。隨著年齡增加,OEA患者不良生存預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)增加,尤其年齡在80歲以上。但有個(gè)例報(bào)道年輕患者合并EMs時(shí)易發(fā)生OEA[7,14]。不同人種的生存預(yù)后未見(jiàn)明顯差異。組織學(xué)分級(jí)中,OEA患者組織學(xué)分級(jí)越差,其預(yù)后越差。研究表明,卵巢上皮性腫瘤的臨床分期越晚,生存率越差[15]。本研究結(jié)果顯示,OEA患者癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移至淋巴結(jié)與其預(yù)后生存無(wú)明顯差異。而淋巴轉(zhuǎn)移是子宮內(nèi)膜癌影響其生存預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[16]。OEA癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移至盆腔和(或)盆腔外腹膜轉(zhuǎn)移,其不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)增加。OEA患者合并有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,如胸水有癌細(xì)胞、肝實(shí)質(zhì)有癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移時(shí),其生存預(yù)后越差。通過(guò)測(cè)試組和訓(xùn)練組進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證,進(jìn)一步確定年齡、組織學(xué)分級(jí)、T分期、M分期是影響其生存預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

目前Nomogram模型廣泛應(yīng)用于臨床患者風(fēng)險(xiǎn)預(yù)后的評(píng)估,如胰腺癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌等研究[17-19],具有個(gè)體化指導(dǎo)價(jià)值。本研究將以上獨(dú)立危險(xiǎn)因素,建立Nomogram模型,可得到預(yù)測(cè)OEA患者手術(shù)后的3年和5年生存率。在Nomogram模型中,通過(guò)總分值可個(gè)體化顯示患者術(shù)后的3年和5年生存率,具有重要臨床參考價(jià)值。采用ROC曲線及校準(zhǔn)圖評(píng)估兩模型的實(shí)用性,發(fā)現(xiàn)預(yù)測(cè)模型構(gòu)建滿意,可用于臨床手術(shù)患者生存預(yù)后的初步評(píng)估,具有更重要的臨床意義。

綜上所述,建立有效的OEA患者預(yù)測(cè)模型可為臨床手術(shù)決策提供可視化依據(jù),有利于醫(yī)患溝通及臨床診治。但本研究仍有不足之處,未納入OEA患者的化療信息進(jìn)行分析,同時(shí)未納入國(guó)內(nèi)數(shù)據(jù)進(jìn)行外部驗(yàn)證,可能造成結(jié)果誤差。因此,還需大樣本臨床病例進(jìn)行前瞻性研究,為臨床手術(shù)治療后生存預(yù)后評(píng)估提供更多的依據(jù)。