宮頸機(jī)能不全預(yù)測因素的研究進(jìn)展*

黃 奕,張衛(wèi)社,2

(1.中南大學(xué)湘雅醫(yī)院產(chǎn)科,長沙 410008;2.生命早期發(fā)育與疾病防控湖南省工程研究中心, 長沙 410008)

宮頸機(jī)能不全(Cervical Insufficiency/Cervical Incompetence,CI)指在孕37周前出現(xiàn)的無痛性、進(jìn)行性宮頸管擴(kuò)張,導(dǎo)致羊膜囊突出于宮頸口、胎膜早破,甚至是流產(chǎn)及早產(chǎn)。目前國際上常用診斷標(biāo)準(zhǔn)為2014年美國婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(ACOG)提出,包括既往中孕期流產(chǎn)或早產(chǎn)病史、體格檢查見羊膜囊突出宮頸口、超聲檢查提示宮頸擴(kuò)張或縮短(小于25mm)、非孕期宮頸擴(kuò)張棒試驗(yàn)等方面[1]。其中診斷效能由高到低依次為超聲、病史、非孕期試驗(yàn)性操作[2]。據(jù)統(tǒng)計(jì),CI與14.3%～65%的早產(chǎn)相關(guān)[3],我國2014年版《早產(chǎn)臨床診斷與治療指南》[4]指出的11類早產(chǎn)高危人群中,有4類與宮頸機(jī)能相關(guān)。由此可見,CI是早產(chǎn)中不可忽視的一項(xiàng)危險因素,重視對CI的預(yù)測,可提高預(yù)防早產(chǎn)的有效性。根據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn),既往病史及非孕期試驗(yàn)為既定因素?zé)o法預(yù)測,故本文將結(jié)合目前國內(nèi)外研究結(jié)果,綜合討論妊娠中發(fā)生宮頸縮短及宮頸內(nèi)口擴(kuò)張而發(fā)生CI的預(yù)測因素。

1 臨床特征

1.1 病史因素

1.1.1 早產(chǎn)/流產(chǎn)史 目前認(rèn)為早產(chǎn)史或流產(chǎn)史是發(fā)生CI的重要因素[5],且有部分診斷標(biāo)準(zhǔn)將其作為診斷CI的必備條件,這導(dǎo)致在初產(chǎn)婦人群中,CI僅作為回顧性診斷,可能因此錯失干預(yù)的時機(jī)。

1.1.2 子宮因素 包括宮頸病變手術(shù)(激光、環(huán)形電切、冷刀錐切)、宮腔手術(shù)(清宮術(shù)、鉗夾術(shù))、子宮畸形等。任何一種宮頸手術(shù)都會增加CI的風(fēng)險,其中冷刀錐切對CI發(fā)生的影響最顯著,與其錐切深度相關(guān)。錐切術(shù)后的6個月是宮頸長度恢復(fù)的最佳時間[6],在此期間妊娠的女性需重視宮頸機(jī)能的評估。具有宮腔手術(shù)史、多次生產(chǎn)、急產(chǎn)、第二產(chǎn)程延長史的女性發(fā)生CI的風(fēng)險顯著增加[5,7],這可能與機(jī)械性擴(kuò)張宮頸的次數(shù)和時間增加導(dǎo)致宮頸的結(jié)構(gòu)改變相關(guān)。有研究認(rèn)為,雙角子宮是CI的獨(dú)立危險因素[8],其導(dǎo)致的CI可能與組成宮頸的膠原蛋白成分異常有關(guān),但需更充足的證據(jù)證明。

1.1.3 母體其他因素 CI發(fā)生的影響因素還包括種族、遺傳、年齡、身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)、既往疾病等。不同種族發(fā)生CI的風(fēng)險有顯著差異(OR=1.21～2.89)[9],這可能與不同人種之間生殖道微生物組成不同或基因遺傳相關(guān),但目前尚未發(fā)現(xiàn)與CI相關(guān)的一個確切基因。研究表明,非高齡孕產(chǎn)婦中,孕婦年齡增加與CI發(fā)生率降低相關(guān)[10],考慮可能與宮頸、性腺軸的發(fā)育有關(guān),故對于這類群體應(yīng)加強(qiáng)孕期監(jiān)測。有糖尿病、多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)的患者發(fā)生CI的風(fēng)險增加[5,11],且PCOS合并胰島素抵抗的患者發(fā)生CI終止妊娠的時間早于未合并胰島素抵抗的患者。研究表明孕產(chǎn)婦BMI每增加1kg/m2,CI發(fā)生風(fēng)險增加約1.3倍[12]。也有研究發(fā)現(xiàn),肥胖患者CI發(fā)生率降低,可能與低BMI孕婦后天性膠原缺乏有關(guān)[13]。妊娠期陰道炎,即使無癥狀,也可通過引起陰道微生態(tài)改變,從而導(dǎo)致CI發(fā)生[14],因此孕期白帶檢查可能起到提示作用。近年有研究指出,與遺傳性血栓形成相關(guān)的MBL2基因多態(tài)性以及與之相關(guān)的低MBL水平可能增加因CI導(dǎo)致早產(chǎn)的風(fēng)險[15],如能證實(shí)其對CI的影響,就可能對孕期血栓篩查和抗凝方案提供建議。母體相關(guān)其他危險因素還包括婚姻狀況(未婚與已婚婦女相比OR=0.87,95%可信區(qū)間0.80～0.95)、腎病病史(OR=2.26,95%可信區(qū)間1.40～3.64)、妊娠期貧血(OR=1.55,95%可信區(qū)間1.22～1.96)[5]。

1.1.4 胎兒數(shù) 雙胎妊娠及多胎妊娠孕產(chǎn)婦中CI發(fā)生率增加[16],這可能與宮腔內(nèi)壓力增加,超過宮頸所能支撐的限度或羊膜囊對子宮的牽引力增加有關(guān),也可能與輔助生殖技術(shù)受孕有關(guān)。

1.1.5 輔助生殖技術(shù) 通過輔助生殖技術(shù)受孕婦女的平均CL[(32.2±10.5)mm]顯著低于自然受孕婦女[(34.1±9.1)mm][17],這可能與促排卵藥物及雌激素的使用、反復(fù)宮腔操作史、多胎妊娠發(fā)生率增加、合并PCOS、生殖道或盆腔感染相關(guān)。從病史方面來看,CI的影響因素復(fù)雜,且不同因素之間相輔相成,將各因素總結(jié)如下(表1)。事實(shí)上,無法通過單一病史因素預(yù)測CI發(fā)生,需結(jié)合其他客觀指標(biāo)以增強(qiáng)對CI的預(yù)測效能。

表1 各項(xiàng)病史因素對CI的影響

1.2 體格檢查 在臨床上廣泛應(yīng)用于評估宮頸的體格檢查方法為Bishop評分,但該方法主觀性較強(qiáng),不能準(zhǔn)確評估CL及宮頸內(nèi)口的改變,且不同醫(yī)師之間檢查結(jié)果存在差異,預(yù)測CI準(zhǔn)確率不高,常結(jié)合其他實(shí)驗(yàn)室檢查或超聲指標(biāo)綜合評估宮頸。

2 影像學(xué)檢查

2.1 超聲檢查 相較于經(jīng)腹部及經(jīng)會陰超聲檢查,經(jīng)陰道超聲檢查(transvaginal ultrasound,TVU)的檢查探頭最接近宮頸,對宮頸的測量更準(zhǔn)確,且不受腸道氣體、膀胱充盈、產(chǎn)婦肥胖等因素的影響,重復(fù)性高,不同觀察者得出結(jié)論之間差異較小,且不增加孕婦的感染率,能有效降低因CI導(dǎo)致的不良妊娠結(jié)局[2],是目前評估宮頸機(jī)能的有效手段。檢查包括宮頸形態(tài)、長度、彈性等多個參數(shù),綜合予以評估。

2.1.1 宮頸形態(tài)及長度 TVU所見宮頸的形態(tài)常用字母“T”、“Y”、“V”和“U”來描述,現(xiàn)可用于評估孕期宮頸內(nèi)口擴(kuò)張情況?！皩m頸漏斗”是指宮頸外口閉合時內(nèi)口擴(kuò)張導(dǎo)致羊膜囊向?qū)m頸管突出的狀態(tài),“宮頸漏斗”的發(fā)生及其形態(tài)的變化同樣存在于足月分娩與早產(chǎn)中,且宮頸形態(tài)在超聲檢查中受檢查者個體判斷差異的影響較大,在多用于CI診斷而非預(yù)測,同時這項(xiàng)指標(biāo)直接關(guān)系到CL的測量。通常來講,CL指宮頸管中保持閉合的部分。在正常妊娠期間,相較于CL在診斷CI中的價值[1,4,18],其在早期預(yù)測CI的發(fā)生方面相關(guān)研究較少。目前無足夠的證據(jù)表明,孕早期測量CL對將來CI的發(fā)生有預(yù)測作用。部分研究認(rèn)為存在CI高危因素的女性,若孕16～24周監(jiān)測CL縮短為25～29mm,則其在隨后妊娠中發(fā)生CI的可能性增加[2],這類女性在孕期應(yīng)加強(qiáng)超聲監(jiān)測及相關(guān)知識宣教。

由于孕產(chǎn)婦之間的個體差異,特定的截?cái)嘀挡荒苓m應(yīng)孕產(chǎn)婦之間的個性化評估。部分學(xué)者提出了使用妊娠特定的百分位數(shù)來衡量宮頸機(jī)能[19],該方法與CL截?cái)嘀迪啾饶茏R別出更多的CI孕產(chǎn)婦,增加基于CL為指征的宮頸環(huán)扎患者比例,但這一變化是否影響臨床結(jié)果尚需進(jìn)一步研究。

妊娠期間CL的變化是一個動態(tài)的過程。研究表明在妊娠20～24周前,CL變化較小[19],此后隨著妊娠時間的延長呈非線性縮短。CL縮短速率、開始縮短的時間以及CL的初始數(shù)值都與CI發(fā)生相關(guān),其中起始于妊娠早期且隨后快速縮短的宮頸變化模式導(dǎo)致不良結(jié)局的風(fēng)險最高[20]。連續(xù)性測量CL將宮頸機(jī)能的評估由靜態(tài)升級為動態(tài),擺脫了以單一數(shù)值衡量宮頸機(jī)能的固化思維,對于具有CI高危因素的孕產(chǎn)婦來說更有意義。

進(jìn)行TVU檢查CL的時機(jī),母胎醫(yī)學(xué)會(Society for Maternal-fetal Medicine,SMFM)指南[18]推薦在16～24周之間進(jìn)行一次宮頸評估,對于無癥狀及高危因素的女性不推薦常規(guī)在孕24周后監(jiān)測CL,對于評估CL的最佳時機(jī)與頻率尚無共識。有CI高危因素的女性,孕期定期監(jiān)測CL對CI的預(yù)測有較高的準(zhǔn)確性。

總的來說,對于單胎妊娠,大量研究表明測量CL的獲益包括預(yù)測發(fā)生CI或早產(chǎn)的風(fēng)險,以及依據(jù)測量結(jié)果采取有效的預(yù)防措施,TVU測量CL能預(yù)測孕35周前的早產(chǎn)。但目前并無充足的證據(jù)表明多胎妊娠能從常規(guī)CL篩查中獲益,為達(dá)成共識還需更多循證研究支持。

2.1.2 超聲彈性成像 超聲彈性成像主要類型包括應(yīng)變彈性成像(strain elastography,SE)、聲輻射力彈性成像,聲輻射力彈性成像包括聲輻射力脈沖成像(acoustic radiation force impulse imaging,ARFI)和剪切波彈性成像(shear-wave elastography,SWE),用于宮頸評估優(yōu)點(diǎn)在于能比測量CL更早發(fā)現(xiàn)宮頸變化。目前SE在臨床上應(yīng)用最廣泛,近年逐漸被用于預(yù)測CI。但宮頸彈性成像不同的檢查者之間測量存在差異,且技術(shù)操作較復(fù)雜,目前該技術(shù)在我國尚未廣泛應(yīng)用于產(chǎn)科臨床或孕前監(jiān)測。部分研究數(shù)據(jù)顯示[21],在孕中期孕產(chǎn)婦中,宮頸彈性成像的各項(xiàng)參數(shù)對CI均有一定的預(yù)測價值,且其預(yù)測效能優(yōu)于單獨(dú)的CL測量。ARFI和SWE的區(qū)別在于前者只提供對組織硬度的相對測量,在評估宮頸機(jī)能上應(yīng)用較少,后者用于評估宮頸機(jī)能對CI所致的早產(chǎn)具有預(yù)測作用[22],且預(yù)測效能最高較單獨(dú)測量宮頸長增加4.5倍。SWE與SE相比,其主要優(yōu)點(diǎn)是測量相對獨(dú)立于操作者的力量,對于操作的統(tǒng)一性要求較低,需更多研究完善臨床數(shù)據(jù),將來可能被更多應(yīng)用于臨床實(shí)踐。

2.1.3 彈性評分 超聲彈性評分是一種基于超聲測量的評分方法,一般來說,檢測的組織越軟,彈性評分越低。臨床實(shí)踐中彈性評分常見于宮頸病變的評估,目前于產(chǎn)科中應(yīng)用較少。一項(xiàng)納入335例孕產(chǎn)婦的病例對照研究顯示[23],將彈性成像數(shù)據(jù)賦值組成的SP評分能有效預(yù)測CI,這表明彈性評分系統(tǒng)在預(yù)測CI方面具有潛力,需更多研究證實(shí)。見表2。

表2 SP評分表[23]

2.1.4 其他 羊水淤泥樣沉積物(Amniotic fluid sludge)存在是<28孕周發(fā)生CI的獨(dú)立危險因素[16]。其它指標(biāo)還包括子宮宮頸角、宮頸灰度分析、宮頸指數(shù)、子宮下段厚度、孕中期子宮動脈血流、胎兒腎上腺大小等,但目前尚無證據(jù)表明這些指標(biāo)預(yù)測CI的能力優(yōu)于CL,臨床上也較少應(yīng)用。

2.2 磁共振成像 磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)中的加權(quán)擴(kuò)散成像和彈性成像可用于評估宮頸成熟度,提示MRI可能作為預(yù)測CI的一種方式。但相比于超聲檢查來說,MRI花費(fèi)的成本和時間更長,且MRI預(yù)測CI需基于超聲篩查,故不考慮將其作為首選。

3 生化指標(biāo)

3.1 宮頸/陰道分泌物 有研究[14]顯示,陰道菌群變化與CI發(fā)生相關(guān),其中陰道群落類型(Community State Types,CST)IV類(乳桿菌相對豐度下降,厭氧菌相對豐度上升)與孕中期宮頸縮短的發(fā)生密切相關(guān)(OR=2.17,95%CI1.04～4.53),且不同人種的陰道優(yōu)勢菌群不盡相同。這可能導(dǎo)致不同地區(qū)之間CI的發(fā)生率有差異,制定適應(yīng)我國人群的孕期宮頸機(jī)能評估策略非常重要。

3.2 其他指標(biāo) 研究顯示[12],松弛素可能對CI的發(fā)生有一定預(yù)測價值,但目前國內(nèi)外缺乏相關(guān)研究。其他指標(biāo),如胎兒纖維連接蛋白、甲胎蛋白、白介素-6、C反應(yīng)蛋白等均對于早產(chǎn)有預(yù)測作用[24],但對于預(yù)測CI意義尚不明確。

4 雙胎妊娠

雙胎妊娠孕婦孕中期CL短于單胎妊娠[16]。不同于單胎妊娠,流產(chǎn)/早產(chǎn)史、母體年齡、BMI在雙胎妊娠CI中無顯著差異,最顯著的CI預(yù)測因素為CL,病史因素只有在排除了CL后才有預(yù)測價值[25]。CL在妊娠期間的變化趨勢在單雙胎妊娠中是相似的,但雙胎妊娠CL截?cái)嘀迪啾葐翁ト焉锔?體現(xiàn)出特定百分位數(shù)以及CL的變化趨勢用于預(yù)測CI發(fā)生的優(yōu)勢和合理性,但在這方面針對于雙胎的國內(nèi)相關(guān)研究不多。

雙胎妊娠中的絨毛膜性為有別于單胎妊娠的一個特征,有研究發(fā)現(xiàn)單絨雙羊較雙絨雙羊孕中期CL短,但另一研究顯示排除了并發(fā)癥后不同絨毛膜性之間的CL中位數(shù)無明顯差異[25],表明絨毛膜性本身也許對CI的發(fā)生影響不大,更需警惕其他并發(fā)癥引起的不良結(jié)局。

總的來說,雙胎妊娠的CI預(yù)測因素中,病史因素的重要性不及單胎妊娠,而是CL占主要地位,目前雙胎妊娠在宮頸彈性成像上的相關(guān)研究少,尚無充足的證據(jù)表明該技術(shù)能夠有效預(yù)測雙胎妊娠發(fā)生CI的風(fēng)險。

5 聯(lián)合預(yù)測

上述諸多因素對CI的發(fā)生及其導(dǎo)致的早產(chǎn)都有一定預(yù)測作用,孕婦作為一個整體,在評估宮頸機(jī)能時將孕婦特征、實(shí)驗(yàn)室檢查、超聲檢查結(jié)果相結(jié)合,對于CI的預(yù)測效能優(yōu)于單因素預(yù)測。研究表明,胎兒纖連蛋白為陽性時,預(yù)測模型中加入宮頸內(nèi)口擴(kuò)張>1cm的超聲檢查結(jié)果,能將發(fā)生CI導(dǎo)致早產(chǎn)的危險比從13.0提升至16.5;預(yù)測模型中加入CL≤15mm的超聲檢查結(jié)果,能將危險比提升至26.8[26]。將CL與母體年齡、種族因素聯(lián)合起來預(yù)測CI發(fā)生早產(chǎn)的曲線下面積(AUC=0.840)較單獨(dú)使用CL(AUC=0.782)或母體特征(AUC=0.714)提高[27]。2019年P(guān)ark等[21]發(fā)現(xiàn),與單獨(dú)測量CL(AUC=0.5411)相比,CL聯(lián)合宮頸彈性指數(shù)、孕前BMI、測量CL時的孕周共同預(yù)測早產(chǎn)的效果最好(AUC=0.8201)。但對于雙胎妊娠而言,CL的預(yù)測價值不因加入孕產(chǎn)婦體重、年齡、種族等因素而發(fā)生改變[28]。

總之,在預(yù)測CI的發(fā)生中,詳細(xì)詢問病史、超聲測量CL及彈性成像是有效手段,體格檢查、生化指標(biāo)相對來說預(yù)測效能較弱。CL在CI的預(yù)測上起到重要作用,CL所處的百分位數(shù)、CL的變化模式都能更好地對宮頸進(jìn)行評估,綜合超聲檢查和病史因素能更加有效地識別出高?；颊摺３晱椥猿上袷悄壳澳茉缙陬A(yù)測CI的具有潛力的技術(shù)之一,現(xiàn)有證據(jù)尚不能回答該技術(shù)能否有效應(yīng)用于我國人群及多胎妊娠。探究超聲彈性成像預(yù)測CI的價值、是否適用于多胎妊娠,有助于及早識別高危孕產(chǎn)婦,減少因CI導(dǎo)致的不良妊娠結(jié)局的發(fā)生?？紤]到超聲在孕期檢查的必要性、動態(tài)性及無創(chuàng)性,進(jìn)一步提高超聲檢查CI的精確性并探究超聲新技術(shù)和檢查策略在CI中的應(yīng)用可能具有廣闊的前景。