宮頸上皮內(nèi)瘤變合并陰道上皮內(nèi)瘤變臨床特征分析*

莊新榮,馬杏蓮,高秀娟,張雅麗,張桂香

(承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科,承德 067000)

宮頸癌(cervical cancer,CC)是女性最常見的惡性腫瘤之一,宮頸上皮內(nèi)瘤變(cervical intraepithelial neoplasia,CIN)與宮頸癌密切相關(guān),高級別鱗狀上皮內(nèi)病變(high-grade squamous intraepithelial lesion,HSIL)作為宮頸癌的一種癌前病變,可發(fā)展為CC。近年來,由于子宮頸癌篩查的推廣應(yīng)用,CIN檢出率有所增加,許多CIN患者能及時(shí)接受治療,從而避免宮頸癌的發(fā)生。陰道上皮內(nèi)瘤變(vaginal intraepithelial neoplasia,VAIN)[1]是一種少見的人乳頭瘤病毒(human papilloma virus,HPV)感染相關(guān)的陰道病變,其發(fā)生率低于CIN,僅占下生殖道上皮內(nèi)病變的0.4%[2],雖然發(fā)病率較低,但VAIN 2/3作為陰道癌的癌前病變,有進(jìn)展為陰道癌的風(fēng)險(xiǎn)。VAIN常與CIN并存,但因其發(fā)病率較低,陰道鏡醫(yī)師多重視對子宮頸病變的關(guān)注,而忽略對陰道尤其是穹窿部的觀察,致使部分患者被漏診或延誤診治。目前,CIN的高危因素已研究明確,包括持續(xù)高危型人乳頭瘤病毒(high-risk human papilloma-virus,hr-HPV)感染、多個(gè)性伴侶、吸煙、性活躍和免疫抑制等[3]。目前對于VAIN的危險(xiǎn)因素尚未明確。本研究回顧分析了承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院CIN合并VAIN 49例患者的臨床資料,對其臨床特點(diǎn)、危險(xiǎn)因素進(jìn)行探討,以期對高?；颊叩年幍辣跈z查引起重視,使VAIN得到早期發(fā)現(xiàn)及干預(yù),以免漏診、漏治。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2017年1月至2020年12月于承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科確診為CIN的患者634例,其中49例為CIN合并VAIN組,585例僅有CIN。納入標(biāo)準(zhǔn):于我院經(jīng)陰道鏡檢查取宮頸活檢或陰道壁活檢,經(jīng)組織病理學(xué)確診為CIN或VAIN。排除標(biāo)準(zhǔn):排除目前或既往有惡性腫瘤病史、子宮脫垂、子宮內(nèi)膜不典型增生、其他相關(guān)婦科疾病。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 收集入組患者的臨床資料,如年齡、臨床表現(xiàn)、絕經(jīng)狀態(tài)、吸煙史、婚姻史、薄層液基細(xì)胞學(xué)檢查(thinprep cytologic test,TCT)、HPV類型、CIN和VAIN級別。

1.2.2 TCT 收集宮頸管及宮頸陰道部脫落細(xì)胞,樣品制片后行巴氏染色由病理醫(yī)師做出診斷。TCT結(jié)果依據(jù)2001年TBS(the Bethesda System)報(bào)告系統(tǒng)進(jìn)行診斷,分為:正常(NILM);無明確診斷意義的不典型鱗狀細(xì)胞(atypical squamous cell of undetermined significance,ASCUS);不能排除高級別鱗狀上皮內(nèi)病變的不典型鱗狀細(xì)胞(atypical squamous cells-can not exclude HIS,ASC-H)、低級別鱗狀上皮內(nèi)病變(low-grade squamous intraepithelial lesion,LSIL)、高級別鱗狀上皮內(nèi)病變(high-grade squamous intraepithelial lesion,HSIL)。

1.2.3 HPV 采用GenPlex微流控全自動(dòng)核酸檢測技術(shù),HPV檢測試劑盒(生物芯片法)提取標(biāo)本,核酸芯片檢測儀檢測24種HPV類型,包括高危型18種:HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66、68、73、82、83型;低危型6種:HPV6、11、42、43、44、81型。

1.2.4 組織病理檢查 根據(jù)陰道鏡檢查時(shí)所取宮頸活檢或陰道壁活檢的組織病理結(jié)果明確診斷。根據(jù)2014年世界衛(wèi)生組織(WHO)對女性生殖器官腫瘤的分類[4],CIN分為兩組:LSIL(CIN1和免疫化學(xué)p16陰性的CIN2)和HSIL(CIN3和p16陽性的CIN2)。同樣,VAIN在組織學(xué)上被分為兩組:LSIL/VAIN1和HSIL/VAIN2～3。

2 結(jié) 果

2.1 患者基本情況 CIN組的中位年齡38歲(25～64歲),其中LSIL患者81例、HSIL患者504例。CIN合并VAIN組的中位年齡56歲(32～73歲),明顯高于CIN組(P<0.05)(表1),其中CIN/LSIL患者20例,CIN/HSIL患者29例,VAIN/LSIL患者30例,VAIN/HSIL患者19例。44例(89.8%)VAIN病灶位于陰道上1/3,其中23例位于穹窿部,21例位于穹窿處以下;僅有5例(10.2%)患者病變位于陰道上2/3。

表1 兩組患者臨床特征分析

2.2 兩組患者臨床特征分析 CIN合并VAIN組中絕經(jīng)后患者42例(85.7%),CIN組中97例(16.6%)為絕經(jīng)后患者,兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。CIN合并VAIN組中9例(18.4%)患者具有接觸性出血或陰道異常排液的相關(guān)臨床癥狀,其余患者則均是在臨床查體或陰道鏡檢查時(shí)得以發(fā)現(xiàn)。CIN組中36例(6.2%)患者出現(xiàn)相應(yīng)臨床癥狀(表1)。CIN合并VAIN組中,95.9%的患者具有HPV感染,其中單一HPV感染19例(38.8%),多重HPV感染28例(57.1%);CIN組中,97.1%的患者具有HPV感染,其中單一HPV感染361例(61.7%),多重HPV感染207例(35.4%)。相對于僅有CIN患者,CIN合并VAIN患者具有更高的多重HPV感染率,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表1)。對兩組患者HPV感染型分析可見,兩組患者均以HPV16型感染最常見,CIN合并VAIN組中HPV16感染23例(48.9%),其次為HPV52、66、58、53型;CIN組中HPV16感染375例(66%),其次為HPV58、52、33、18型(表2)。CIN組的HPV16感染率高于CIN合并VAIN組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。Logistic回歸多因素分析顯示,年齡是CIN并發(fā)VAIN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[OR=1.245(1.163～1.332),P<0.05],隨著年齡增長,發(fā)生VAIN風(fēng)險(xiǎn)增加。

表2 兩組患者常見HPV類型

2.3 VAIN患者TCT結(jié)果分析 49例VAIN患者的TCT檢查結(jié)果顯示,83.7%的患者存在細(xì)胞學(xué)結(jié)果異常。VAIN3患者的TCT結(jié)果均存在異常,81.8%的患者為HSIL和ASC-H;VAIN1的患者ASCUS和LSIL占70%,僅6.7%的患者為HSIL(表3)。可見HSIL和ASC-H更多見于VAIN3中,ASCUS和LSIL更多見于VAIN1。

2.4 CIN與VAIN級別分析 對CIN合并VAIN患者的CIN級別及VAIN級別對比研究發(fā)現(xiàn),CIN的級別與VAIN級別具有一致性(Kappa=0.294,P<0.05),隨著宮頸病變級別的升高,陰道病變的級別相應(yīng)升高(表4)。

表3 VAIN患者TCT結(jié)果分析

表4 宮頸病變級別與陰道病變級別一致性分析

3 討 論

隨著宮頸癌篩查的推廣,許多宮頸癌前病變得以發(fā)現(xiàn)并及時(shí)治療,預(yù)后良好。VAIN可通過組織學(xué)病理診斷,其特征是陰道上皮發(fā)生異常增生,而無間質(zhì)侵犯。VAIN與CIN的危險(xiǎn)因素相似,但CIN發(fā)生率明顯高于VAIN。近年來,隨著細(xì)胞學(xué)、HPV檢測的發(fā)展和陰道鏡檢查醫(yī)師對陰道病變重視度增加,VAIN檢出率呈上升趨勢[5]。VAIN發(fā)病率較低,臨床上常不易被發(fā)現(xiàn),易漏診。研究表明,與單一VAIN病變相比,并發(fā)CIN的VAIN自然消退率更低,易導(dǎo)致陰道病變進(jìn)展[6]。因此,進(jìn)一步探索CIN并發(fā)VAIN的臨床特點(diǎn),以助于在臨床上盡早發(fā)現(xiàn)VAIN并給予相應(yīng)的干預(yù)措施,從而避免陰道癌發(fā)生,對指導(dǎo)臨床工作具有重要意義。

VAIN常缺乏特異的臨床癥狀,臨床上易出現(xiàn)漏診。本研究中僅9例(18.4%)CIN合并VAIN患者具有接觸性出血或陰道異常排液的相關(guān)臨床癥狀。研究表明[7],VAIN主要發(fā)生在陰道上1/3,尤其是穹窿部。本研究44例(89.8%)患者VAIN病灶位于陰道上1/3,其中23例位于穹窿部,21例位于穹窿處以下。提示對于有高危因素的患者,臨床查體時(shí)要重視陰道壁檢查,陰道鏡檢查時(shí)應(yīng)注意檢查陰道壁尤其是穹窿部或陰道上1/3處有無病變,必要時(shí)進(jìn)行陰道多點(diǎn)活檢以排除陰道病變。

近年來關(guān)于VAIN發(fā)病年齡的研究一直存在爭議。Zhang等[8]研究顯示,絕經(jīng)后患者同時(shí)發(fā)生VAIN的風(fēng)險(xiǎn)是絕經(jīng)前患者的8.3倍,認(rèn)為絕經(jīng)狀態(tài)是VAIN合并CIN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。而Yu等研究并未得出年齡越高發(fā)生陰道高級別病變風(fēng)險(xiǎn)越高的結(jié)論[9]。本研究發(fā)現(xiàn),年齡是CIN合并VAIN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,年齡越大,發(fā)生VAIN的風(fēng)險(xiǎn)越高,尤其是絕經(jīng)后CIN患者同時(shí)合并VAIN的風(fēng)險(xiǎn)較高。目前文獻(xiàn)報(bào)道,VAIN患者的平均年齡大于CIN患者[9-10],絕經(jīng)后女性雌激素水平下降,陰道上皮變薄,更易受到病原微生物入侵,且激素波動(dòng)可導(dǎo)致免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)紊亂致病毒持續(xù)感染。因此,絕經(jīng)后患者易發(fā)生HPV感染,且清除病毒能力較弱易出現(xiàn)持續(xù)性感染從而導(dǎo)致宮頸或陰道病變的發(fā)生。

研究表明,陰道上皮內(nèi)瘤變與HPV感染相關(guān),但不同研究VAIN中HPV的感染率報(bào)道不一。有薈萃分析顯示,VAIN中HPV感染率(n=1374)為85.2%[11]。Zhang等[12]研究顯示,低度陰道鱗狀上皮內(nèi)病變(VAIN1)中HPV感染率為95.7%,高度病變(VAIN2和VAIN3)中感染率為100%,由于人種、樣本量不同或檢驗(yàn)方法的不同可能導(dǎo)致各報(bào)道研究結(jié)果具有一定差異。本研究VAIN患者中,47例(95.9%)患者具有HPV感染,與國內(nèi)研究基本一致。目前,多數(shù)研究均表明HPV16是VAIN最常見的HPV感染類型,但對于其他類型的HPV感染報(bào)道不一。Zhang等[13]研究發(fā)現(xiàn),在下生殖道多中心病變患者中常見的HPV基因型為HPV16、HPV53、HPV58、HPV52、HPV51、HPV56和HPV18。Ao等[14]對3229例VAIN患者的研究顯示,最常見的HPV類型為HPV16、HPV52、HPV58、HPV53、HPV56和HPV81。本研究對47例具有HPV感染的VAIN患者研究顯示,48.9%的患者為HPV16感染,為最常見的感染類型,其次為HPV52、HPV66、HPV58、HPV53。HPV18在亞洲VAIN患者中較罕見[15],與國內(nèi)研究一致[13-14]。本研究中HPV18在VAIN患者中感染率較低。目前,關(guān)于HPV在下生殖道多部位病變中的致病機(jī)制尚未完全明確,一種特定HPV類型的持續(xù)感染可導(dǎo)致多個(gè)獨(dú)立病變的發(fā)展,而不同的HPV基因類型也可獨(dú)立感染形成多個(gè)病變,多重HPV感染與下生殖道多中心病變有關(guān)[13]。本研究中,CIN合并VAIN組多重HPV感染占57.1%,顯著高于僅有CIN病變組的35.4%。既往文獻(xiàn)報(bào)道在不同級別VAIN中HPV感染率及HPV類型均存在差異,隨著病變級別的升高,HPV感染率及HPV16感染率均增加[14]。本研究樣本量較小,未進(jìn)一步分層比較HSIL與LSIL中HPV感染情況,在今后研究中尚需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。

目前對于細(xì)胞學(xué)篩查異常與CIN之間的相關(guān)性已研究明確,而對于細(xì)胞學(xué)在VAIN篩查的研究有限。有研究顯示,68.9%的下生殖道多部位病變患者存在細(xì)胞學(xué)結(jié)果異常[14],ASC-H和HSIL更多見于VAIN3,而ASCUS和LSIL更多見于VAIN1和VAIN2[14],液基細(xì)胞學(xué)在篩查VAIN中具有重要作用[16]。本研究中,83.7%的VAIN患者存在細(xì)胞學(xué)結(jié)果異常,VAIN3患者主要以HSIL和ASC-H為主,而VAIN1患者細(xì)胞學(xué)異常主要為ASCUS和LSIL。因此,細(xì)胞學(xué)異?；颊咝嘘幍犁R檢查時(shí)要重視陰道的檢查,以期同時(shí)發(fā)現(xiàn)陰道病變。

研究表明,宮頸病變與陰道病變程度具有一致性,隨著CIN分級的增加,VAIN分級也有所增加,而且隨年齡增加,一致性越高[17]。本研究結(jié)果顯示,宮頸病變程度與陰道病變程度具有一致性(Kappa=0.294,P=0.037),VAIN的分級與伴隨的CIN分級呈正相關(guān)。子宮頸、陰道和穹窿都在同一環(huán)境中,VAIN和CIN的病因可能有一定同源性,由此可見懷疑有CIN同時(shí)檢查陰道的重要性。

總之,CIN并發(fā)VAIN與患者年齡密切相關(guān),對于年齡較大尤其是絕經(jīng)后、多重高危HPV感染、細(xì)胞學(xué)異常的患者在陰道鏡檢查宮頸的同時(shí)應(yīng)重視對陰道的檢查,必要時(shí)同時(shí)對陰道壁行活檢病理檢查,以便于及時(shí)發(fā)現(xiàn)陰道病變,早期干預(yù),避免漏診漏治。本研究中研究組樣本量較小,未與僅有VAIN的患者進(jìn)行對比分析,存在一定局限性,后續(xù)研究中將進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行更深入的研究。