O-RADS分類結合CA125、HE4及ROMA在附件腫塊中的診斷效能及影響因素*

陳真云,李曉紅,李 虹,段傳菊,牛洪朋,胡瀟瑩,李秀敏

(臨沂市腫瘤醫(yī)院婦科,臨沂 276000)

惡性附件區(qū)腫瘤是常見女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤之一,臨床發(fā)病率在乳腺癌和宮頸癌之后,但死亡率居首位[1]。附件區(qū)腫瘤通常早期沒有癥狀,且缺乏早期篩查方法,很難診斷出臨床期別較早的患者。卵巢癌患者5年生存率徘徊在40%左右,近年來,隨著手術質量的提高、化療及靶向治療的規(guī)范應用,5年生存率可提高到50%左右[2-3]。2020年美國放射學會(Amerian College of Radiology,ACR)公布卵巢-附件影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(ovarian-Adnexal Reporting and Data System,O-RADS)的超聲風險分層與管理的專家共識指南,根據(jù)病灶結構形態(tài)及動態(tài)增強曲線,將附件超聲所見風險從正常到高度惡性風險的范圍分為6類(O-RADS 0～5)[4]。血清學指標糖類抗原125(carbohydrate antigen 125,CA125)、人附睪蛋白4(human epididymis protein 4,HE4)、卵巢風險評估模型(risk of ovarian malignancy algorithm,ROMA)在惡性附件區(qū)上皮性癌診斷中是重要參考依據(jù),并在療效監(jiān)測中占有重要位置[5]。本研究應用O-RADS分類結合HE4、CA125、ROMA對良惡性附件區(qū)腫塊進行檢查,評價其臨床應用價值和診斷效能,以期為臨床診斷提供參考,精準指導治療。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇2020年10月至2022年5月臨沂市腫瘤醫(yī)院院收治的338例附件區(qū)腫塊患者?；颊呔M行了O-RADS分類和CA125、HE4檢測并計算ROMA指數(shù),行手術治療并有病理結果?；颊吣挲g7～85歲,平均(48.59±16.40)歲,中位年齡49.50歲。納入標準:(1)符合該實驗設計的統(tǒng)一檢測程序;(2)超聲分析腫塊性質的診斷預測,并報告O-RADS分類;(3)患者均進行CA125、HE4檢測并計算ROMA指數(shù);(4)患者均有手術病理結果及免疫組化分析。排除標準:(1)化療藥物干擾;(2)患有其他系統(tǒng)性疾病或原發(fā)惡性腫瘤。

1.2 超聲檢查 患者仰臥位,用彩色多普勒超聲診斷儀(美國GELOGIQE8、E9)腹部凸陣探頭,頻率調整到1～6MHz,并將圖像調整到最佳狀態(tài),觀察附件區(qū)腫塊的位置、形態(tài)、大小、腫塊有無包膜及分隔、分隔的厚薄、內部回聲、腫塊有無乳頭狀突起及血流信號,觀察有無盆腔積液及網(wǎng)膜、腹膜轉移灶。轉換腔內探頭,暴露會陰部,將頻率調整至5～9MHz,觀察內容同上。

1.3 評價標準 由2名從事婦科腫瘤超聲診斷并且經驗豐富的高年資主治以上醫(yī)師對338例附件區(qū)腫瘤進行O-RADS分類;附件區(qū)病變≥2個并病灶圖像特征表現(xiàn)不同時,根據(jù)病灶不同特征、不同分類級別,首先分析超聲表現(xiàn)較復雜病灶,然后逐級分析其他病灶圖像特征,以級別高的作為同一例患者的統(tǒng)計數(shù)據(jù);病灶聲像圖特征表現(xiàn)相似,為同一類別病灶時,則對較大病灶圖像特征進行分析。術后病理結果報告證實為低度惡性及交界性時,歸為惡性腫瘤統(tǒng)計范疇。

O-RADS分類標準[4,6]:0類,受外界或患者自身因素影響,無法完成檢查,不能進行評價;1類(惡性風險0),正常絕經前卵巢,直徑≤30mm的卵泡或黃體;2類(惡性風險<1%),幾乎可以肯定的良性病變,包括出血性囊腫、子宮內膜異位囊腫(卵巢部位)、系膜囊腫(輸卵管部位)和囊壁光滑的非單純性囊腫等;3類(惡性風險1%～10%),包括O-RADS 2類中囊腫直徑≥100mm,任意大小、不規(guī)則內壁厚度<3mm的單房囊腫,內壁光滑多房囊腫,直徑<100mm,CS(color score)評分1～3分,實性、光滑、任意大小,CS評分1分的病灶;4類(惡性風險10%～50%),腫塊直徑≥100mm、CS 1～3分或任意大小多房囊腫CS為4分;5類(惡性風險≥50%),高度惡性風險,包括不規(guī)則實性病變、CS 3～4級的多房囊實性腫物、乳頭狀突起≥4個的單房囊腫、腹腔積液和(或)腹膜結節(jié)。將O-RADS≤3類判斷為良性(陰性),4、5類判斷為惡性(陽性)。

1.4 血清學指標檢測 清晨空腹采取靜脈血約5mL,3500r/min低溫離心10min,離心力2390g,分離血清2h內行HE4、CA125檢測,并計算ROMA指數(shù)。使用儀器型號為CobasE601(羅氏)的電化學發(fā)光法(ECLIA)嚴格按操作規(guī)程進行檢測。HE4正常參考區(qū)間0～140pmol/L,CA125為0～35U/mL,檢測結果采用中位數(shù)形式進行統(tǒng)計,高于參考值判為惡性。ROMA指數(shù)計算[7]:未絕經:PI=-12.0+2.38×LN[HE4]+0.0626×LN[CA125];絕經后:PI=-8.09+1.04×LN[HE4]+0.732×LN[CA125];ROMA值(%)=ePI/[1+ePI]×100%(PI:預測指數(shù),LN:自然對數(shù),e:自然對數(shù)底數(shù)),計算機自動生成并界定未絕經≥11.4%和絕經≥29.9%為惡性。

2 結 果

2.1 超聲檢查及病理結果 338例患者的病灶直徑為10～450mm,平均(91.17±55.96)mm,195例病理證實為良性腫塊,143例為惡性腫塊。O-RADS分類:5類腫塊112例,其中102例證實為惡性;4類腫塊48例,惡性28例;3類腫塊155例,惡性13例;2類腫塊23例,均為良性,見表1。

表1 O-RADS分類與病理的對應關系

2.2 超聲O-RADS在惡性附件腫塊中的檢出率 O-RADS 2、3、4、5類惡性腫瘤檢出率分別為0.00%(0/0)、8.39%(13/155)、58.33%(28/48)、91.07%(102/112),O-RADS的分類越高其惡性檢出率就越高,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001),見表2。

2.3 CA125、HE4、ROMA水平在各附件腫塊患者惡性腫瘤檢出率 CA125≤35U/mL組惡性附件腫塊檢出率顯著低于CA125>35U/mL組(18.47% vs 74.83%,P<0.001)。HE4≤140pmol/L組的惡性檢出率低于HE4>140pmol/L組,兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(23.81% vs 96.51%,P<0.001)。ROMA指數(shù)陰性患者的惡性檢出率低于ROMA指數(shù)陽性患者,兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(18.52% vs 84.43%,P<0.001),見表2。

2.4 判斷良惡性附件腫塊的相關因素 單因素分析顯示,患者年齡、O-RADS分類、CA125、HE4檢測及ROMA指數(shù)對判斷附件腫塊良惡性有明顯相關性(P<0.001),而腫塊直徑大小對判斷附件區(qū)腫塊良惡性無明顯相關性(P>0.05)。見表2。將單因素分析有相關性的因素納入多因素分析,結果顯示,年齡、O-RADS分類、CA125、HE4是影響附件區(qū)腫塊良惡性判斷的獨立因素(P均<0.05),超聲O-RADS分類具有更高的診斷價值,見表3。

表2 影響338例附件區(qū)腫塊良惡性診斷的單因素分析結果

表3 影響338例附件區(qū)腫塊良惡性診斷的多因素分析結果

2.5 不同組別女性O-RADS分類、血清HE4、CA125水平及ROMA指數(shù)在卵巢癌診斷中的效能對比 O-RADS分類、血清CA125、HE4水平、ROMA指數(shù)及4項指標的聯(lián)合檢測在惡性附件區(qū)腫塊組的陽性率明顯增高,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001),見表4。

表4 惡性附件區(qū)腫塊組與良性附件區(qū)腫塊組女性的檢測結果對比(n)

2.6 超聲O-RADS分類、CA125、HE4及ROMA指數(shù)及四者聯(lián)合鑒別附件腫塊良惡性的ROC曲線 以手術后病理結果為診斷依據(jù),按超聲O-RADS分類、CA125、HE4、ROMA指數(shù)及4者聯(lián)合評價附件區(qū)腫塊的良惡性,繪制ROC曲線,計算曲線下面積分別為0.915(95%CI為0.882～0.947)、0.782(95%CI為0.730～0.834)、0.783(95%CI為0.728～0.837)、0.811(95%CI為0.761～0.862)、0.945(95%CI為0.919～0.970)。提示O-RADS分類、CA125、HE4、ROMA指數(shù)及4者聯(lián)合均能較好地區(qū)分附件區(qū)腫塊的良惡性,但四者聯(lián)合能更好地判斷良惡性,對卵巢附件腫塊性質有很好的鑒別診斷作用,見圖1。

圖1 超聲O-RADS分類、CA125、HE4、ROMA指數(shù)及4者聯(lián)合鑒別良惡性附件區(qū)腫塊的ROC曲線

3 討 論

附件區(qū)腫瘤是女性常見惡性生殖器腫瘤之一,晚期惡性附件區(qū)腫瘤的死亡率高,附件區(qū)癌的高死亡率與其發(fā)病位置隱匿有關,一旦發(fā)現(xiàn)通常臨床期別較晚[8]。據(jù)2021年全球癌癥數(shù)據(jù)報告,2020年中國新發(fā)卵巢癌55342例,死亡37519例,70%的患者發(fā)現(xiàn)時已為晚期[9-10]。因此,重視對附件區(qū)腫塊的早期篩查和診斷,對提高惡性附件腫塊生存率有重要的臨床意義。

女性附件區(qū)惡性腫瘤篩查是實現(xiàn)早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療的一項策略,Edward[11]報道了英國附件區(qū)腫塊篩查合作試驗,應用超聲和CA125篩查能較早發(fā)現(xiàn)卵巢附件區(qū)癌,并顯著降低死亡率。Kobayashi等[12]報道,對日本無癥狀絕經后婦女按1∶1隨機分為篩查組(TVS聯(lián)合CA125組)和對照組(未做干預),平均隨訪9.2年。隨訪結束后續(xù)篩查,篩查組診斷卵巢附件區(qū)癌Ⅰ期患者占63%,對照組僅占38%,兩組比較差異有統(tǒng)計學意義。附件區(qū)腫塊首選影像學檢查為超聲檢查,可對附件區(qū)腫塊做出準確判斷,不僅可指導手術時機,減少手術創(chuàng)傷,還可作為術后長期隨訪的檢查方法[13-14]。2008年Timmerman等[15]提出了IOTA簡單規(guī)則、2009年Amor等[16]提出的婦科影像學報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(gynecologic imaging reporting and data system,GI-RADS)等不同附件區(qū)腫塊的超聲分類方法,由于診斷標準不統(tǒng)一、方法各異,均沒有統(tǒng)一規(guī)范應用于附件腫塊分類的診斷。2018年,ACR以白皮書形式在超聲征象術語詞典的基礎提出了O-RADS,O-RADS作為一種新的卵巢附件腫塊分類方法,占有非常重要的意義。邱春花等[17]對271例附件區(qū)腫塊進行O-RADS分級判斷,O-RADS 3、4、5分級的惡性腫瘤的檢出率分別為1.6%(2/126)、28.7%(27/94)、70.6%(36/51)。

本研究中心分析了338例附件區(qū)腫塊患者的O-RADS 2、3、4、5類的惡性腫塊檢出率分別為0.00%(0/0)、8.39%(13/155)、58.33%(28/48)、91.07%(102/112),結果提示與ACR定義的O-RADS 2、3、5分類的惡性風險相符,4類為58.33%,較ACR定義的10%～50%偏高,分析原因和顆粒細胞瘤及交界性腫瘤納入惡性腫塊組相關。對良、惡性附件區(qū)腫塊患者O-RADS 2、3、4、5類惡性腫塊檢出率進行比較,惡性組明顯增高(χ2=204.097,P<0.001),O-RADS的分類越高其惡性檢出率就越高。因此,O-RADS分類是判斷附件腫塊性質的重要診斷措施,有很高的診斷效能。進一步將O-RADS分類≤3界定為良性,4、5類為惡性,以病理檢查結果作為金標準,共有30個良性病灶誤判為惡性,其中4類病灶20個,5類病灶10個,可能是由于附件腫塊的圖像比較復雜,部分特殊類型惡性附件區(qū)腫塊缺乏特征性超聲征象,不易與良性腫塊區(qū)分[18]。O-RADS的分類對判斷附件區(qū)腫塊的惡變率跨度較大,單純依靠超聲檢查存在一定的漏診和誤診,為了提高卵巢附件區(qū)惡性腫瘤的診斷率,減少不必要的手術,聯(lián)合腫瘤標志物檢查明確病灶性質非常有必要。

CA125作為一種高分子量的糖蛋白,可以提示癌細胞DNA擴散的風險,并且其癌細胞內腫瘤信號通路蛋白激酶B和促分裂素原活化蛋白激酶異常表達,通常出現(xiàn)在卵巢上皮性腫瘤中,早期階段(Ⅰ期)附件區(qū)惡性腫瘤50%會升高,晚期卵巢附件區(qū)惡性腫瘤高達90%。但子宮內膜異位癥、盆腔炎等良性病變患者的血清CA125也高于正常值,單獨使用CA125檢測會存在假陽性和陰性結果,假陽性結果會導致不必要的手術措施[19]。本研究組單獨應用CA125檢測,其假陽性率高達25.17%(36/143)?；蚪M學和蛋白質組學的研究近幾年在醫(yī)學領域中得到飛速發(fā)展,HE4作為一種小分子分泌型糖蛋白,是目前較新的生物標記物,在附件區(qū)惡性腫瘤患者血清中表達較高[20],本研究組惡性腫塊組的假陽性率為3.49%(3/86)。ROMA根據(jù)患者月經情況并依據(jù)血清CA125和HE4水平,對卵巢癌發(fā)生進行有較好的預測功能,本研究組惡性腫塊組的假陽性率為15.57%(19/122)。由于腫瘤細胞存在生物學特征的多樣性及復雜性,單一腫瘤標志物的準確性比較低,聯(lián)合檢測可以提高診斷的敏感性。邱春花等[21]利用CA125、HE4對O-RADS 4類腫塊良惡性進行鑒別,血清CA125、HE4有助于超聲O-RADS 4類腫塊良惡性的鑒別診斷。本研究組對附件腫塊患者進行CA125和HE4檢測并計算ROMA指數(shù),惡性組的CA125、HE4及ROMA指數(shù)均高于良性組,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。

本研究單因素分析結果顯示,年齡、O-RADS分類、CA125、HE4檢測及ROMA對判斷附件腫塊良惡性明顯相關(P<0.001),而腫塊直徑大小對判斷附件區(qū)腫塊良惡性無明顯相關性(P>0.05)。多因素分析結果顯示,年齡(P=0.005)、O-RADS分類(P<0.001)、CA125(P=0.002)、HE4(P=0.026)是影響附件區(qū)腫塊良惡性判斷的獨立因素,O-RADS分類具有更高的診斷價值。

對良惡性腫塊的O-RADS分類、血清HE4、CA125水平及ROMA指數(shù)及4項指標聯(lián)合檢測的診斷效能進行對比,惡性附件腫塊組陽性率明顯增高,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。按超聲O-RADS分類、CA125、HE4、ROMA指數(shù)及4者聯(lián)合繪制ROC曲線,計算曲線下面積分別為0.915(95%CI為0.882～0.947)、0.782(95%CI為0.730～0.834)、0.783(95%CI為0.728～0.837)、0.811(95%CI為0.761～0.862)、0.945(95%CI為0.919～0.970)。提示O-RADS分類、CA125、HE4、ROMA指數(shù)及四者聯(lián)合均能較好地區(qū)分附件區(qū)腫塊的良惡性,但四者聯(lián)合能更好地判斷良惡性,對附件腫塊性質有很好的鑒別診斷作用。

總之,超聲O-RADS分類結合HE4、CA125及ROMA檢測是附件腫塊良惡性判斷的重要診斷依據(jù),有較高的臨床應用價值及預測效能,可降低漏、誤診率,避免不必要的創(chuàng)傷性治療,精準指導治療,值得在臨床上推廣應用。