1 例假性淋巴瘤型IgG4 相關皮膚病的診斷和治療

郭韞懿，周銀華，趙肖慶，潘萌，孫忠輝，褚美琴

（1.上海奉賢區(qū)皮膚病防治所，上海 201408；2.上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院，上海 200025）

免疫球蛋白G4 相關疾病（IgG4-related disease，IgG4-RD）是新近報道的臨床類別，其特征是循環(huán)中IgG4 水平高，組織內有IgG4 陽性漿細胞浸潤。IgG4-RD 表現(xiàn)為累及胰腺、唾液腺和淚腺等多個器官的獨特纖維炎性改變。IgG4-RD 幾乎在每個器官系統(tǒng)都有報道，但單純累及皮膚較少。筆者報道1例罕見的IgG4 相關皮膚病，包括臨床診斷以及治療過程，現(xiàn)總結如下。

1 臨床資料

患者男，57 歲，2019 年11 月16 日因左下頜斑丘疹約半年來我院就診。患者半年前無明顯誘因下，左下頜皮下出現(xiàn)1 枚蠶豆大小硬結，質地稍硬、活動一般，無明顯壓痛。發(fā)病后患者于不同醫(yī)院就診，處理后皮損未緩解。期間查皮膚真菌陰性；行皮膚病理提示：部分區(qū)域見稍多嗜酸性粒細胞、漿細胞及少數(shù)中性粒細胞?；颊咴?5 年前因下頜淋巴結腫大而至某三甲醫(yī)院就診，行2 次手術切除，外院診斷為淋巴細胞增生癥（未見具體病理結果）。病程中患者一般情況尚可，無明顯發(fā)熱、咳嗽、胸痛、乏力等不適，體質量無明顯下降，有高血壓病史10 年。體格檢查：系統(tǒng)體檢未見明顯異常。皮膚科檢查：左下頜部可見直徑約7 cm 大小的肥厚性斑塊，呈橘皮樣外觀，表面少許抓痕，形狀不規(guī)則，邊界欠清見圖1a。

圖1 患者治療前后照片

患者入我院門診后轉至瑞金醫(yī)院皮膚科，收治入院。實驗室檢查：血清IgG4：6.93 g/L（參考值：0.03～2.00 g/L）；血尿常規(guī)、外周血異常細胞、紅細胞沉降率、肝腎功能、電解質、血糖、血脂、補體、免疫球蛋白（Ig）、抗鏈球菌溶血素O（ASO），C 反應蛋白（CRP）、病毒性肝炎血清標志物檢查、自身抗體檢查、血M 蛋白、尿M 蛋白、梅毒、呼吸道病原體感染九聯(lián)、呼吸道病原體感染九聯(lián)+病毒全套、循環(huán)免疫復合物、腫瘤標記物均未見異常；口腔真菌及細菌培養(yǎng)（-）；活檢組織涂片：抗酸桿菌（-）、細胞流式檢查未見明顯異常；T 細胞受體（TCR）基因重排（-）。相關輔助檢查：淋巴結彩色多普勒超聲檢查示左側頜下及雙側腮腺內淋巴結腫大，余全身淋巴結未見腫大。胸部電子計算機斷層掃描（CT）薄層平掃示兩肺上葉局限性肺氣腫。上腹部CT 平掃示左腎盂小結石待排；腹腔內，腹膜后少量小結節(jié)影；腹主動脈點、弧狀鈣化。彩色多普勒超聲檢查示脂肪肝，膽囊胰脾腎腹膜后未見明顯異常。心臟超聲心動圖檢查未見明顯異常。胃鏡活檢示胃竇輕度、慢性萎縮性胃炎，輕度腸化，幽門螺桿菌（HP，-）。左側下頜下腺淋巴結粗針穿刺組織病理+免疫熒光檢查示濾泡區(qū)CD20（+），CD79a（+），lgD（欠理想），CyclinD1（-）；濾泡間區(qū)CD3（+），CD5（+），Bcl-2（+），MUM-1（-），Ki67（約5%+）；生發(fā)中心CD10（+），Bcl-6（+）；FDC網(wǎng)CD23（+），CD21（+）；少數(shù)漿細胞IgG（+），IgG4（少數(shù)+），CD138（+）；EB 病毒（EBV）原位雜交EBER（-），結合HE 染色形態(tài)和免疫組化標記結果，符合淋巴組織反應性增生。皮膚組織病理學檢查示表皮基本正常，真皮淺、深層血管周圍片狀致密淋巴細胞、漿細胞、組織細胞及少量嗜酸性細胞浸潤，見圖2。

圖2 皮損病理圖片

免疫組化檢查示漿細胞：IgG（+）見圖3a，IgG4（+）見圖3b；CD138（+），CD38（+），CD79α（+），Kappa（+）見圖3c，Lambda（+）見圖3d。EBV 原位雜交示EBER（-）。

圖3 皮損病理圖片（免疫組化染色×20）

診斷：IgG4 相關皮膚病；假性淋巴瘤型。

治療：予以口服沙利度胺100 mg/d 及艾洛松外用止癢。患者堅持用藥5 個月后皮損基本愈合見圖1b，故自行停藥，3 個月后原下頜部又出現(xiàn)多發(fā)的紅斑、丘疹、結節(jié)，表面凹凸不平。查血尿常規(guī)、紅細胞沉降率（ESR）、肝腎功能、CRP、抗可溶性抗原（ENA）、抗核抗體（ANA）正常，血清IgG4：3.36 g/L。故仍予以沙利度胺100 mg/d 口服，并囑其隨訪。

2 討論

IgG4-RD 是近期被認識的一種系統(tǒng)性疾病。該病發(fā)病機制尚不明確，以外周循環(huán)中高滴度的IgG4及組織中有IgG4 陽性的漿細胞浸潤為特點，可以累及多種組織和器官，最常見的受累器官為胰腺、唾液腺和淚腺，此外還可累及膽管、肺、乳腺、后腹膜、垂體、前列腺、肝臟和動脈。2003 年，Kamisawa 等[1]在研究自身免疫性胰腺炎免疫組化時，首次提出IgG4 相關性疾病這一臨床病理實體概念，2011 年Umehara 等[2]將診斷標準定為：①臨床上有單一或多臟器的彌漫性或局部腫大、腫塊形成、結節(jié)、肥厚表現(xiàn)；②血清IgG4>1.35 g/L；③組織病理有明顯的淋巴細胞、漿細胞浸潤、伴有纖維化、阻塞性靜脈炎、嗜酸性粒細胞浸潤；IgG4/IgG 陽性比在0.4 以上，且IgG4+細胞數(shù)>10 個/HP。

IgG4 相關皮膚病報道不多，2009 年，Sato 等[3]首次報道了IgG4-RD 患者的皮膚損害，其臨床表現(xiàn)常類似惡性腫瘤、淋巴瘤、感染及炎癥性疾病的皮膚損害。IgG4 相關皮膚病可以因為皮膚中漿細胞浸潤原發(fā)引起，也可以是IgG4 介導的炎性反應引起的繼發(fā)改變，具體機制不明[4]。2014 年，Tokura 等[5]將由于IgG4+漿細胞浸潤引起的皮損分為原發(fā)性皮疹和繼發(fā)性皮疹2 大類，共有7 型，其中原發(fā)性皮疹為形成斑塊、結節(jié)或腫瘤（1～3 型），繼發(fā)性皮疹為4～7型。原發(fā)性皮疹的診斷標準為組織中大量漿細胞和淋巴細胞浸潤，IgG4+/IgG+漿細胞>0.4，IgG4+漿細胞數(shù)>10 個/HP。繼發(fā)性皮疹的診斷標準為漿細胞浸潤，IgG4+/IgG+漿細胞>0.4，或有血管周圍的IgG4 沉積。原發(fā)性皮疹（1～3 型）包括皮膚漿細胞增多癥、假性淋巴瘤和血管淋巴樣增生伴嗜酸性粒細胞增多、淋巴細胞性淚腺涎腺慢性腫大（Mikulicz disease，Mikulicz ?。?。繼發(fā)性皮疹（4～7 型）包括銀屑病樣斑塊、非特異性斑丘疹和紅斑、高球蛋白血癥性紫癜（雙下肢不對稱的可觸及的紫癜性病變）和蕁麻疹性血管炎（伴有紫癜）、末端指關節(jié)缺血（雷諾現(xiàn)象和指壞疽）。劉佳瑋等[6]對IgG4 相關皮膚病的原發(fā)性皮疹和繼發(fā)性皮疹有很好的描述，本文不再詳述。

本例患者依據(jù)IgG4-RD 和IgG4 相關皮膚病診斷標準、以及IgG4 相關皮膚病分型描述，符合IgG4相關皮膚病的2 型：假性淋巴瘤型[5]。該型中，假性淋巴瘤和血管淋巴樣增生伴嗜酸性粒細胞增多皮損常發(fā)生于下頜部、面頰和耳周，常為膚色的斑塊和丘疹；組織病理表現(xiàn)為主要由B 細胞構成的淋巴細胞和漿細胞浸潤，淋巴細胞非單克隆性增生，TCR基因重排（-）；同時，浸潤的漿細胞比例符合IgG4-RD 皮膚受累的診斷標準。

本例患者血清IgG4：6.93 g/L；免疫組化示漿細胞：IgG（+），IgG4（+）。圖3 免疫組化照片中顯示淺、深層血管周圍有相對少量的IgG+，IgG4+細胞，符合IgG4+漿細胞數(shù)>10 個/HP，IgG4/IgG>0.4。照片中IgG的染色背景比較強，要注意只有那些深染為深褐色的才是真正陽性的細胞。皮膚病理HE 染色示真皮淺、深層血管周圍片狀致密淋巴細胞、漿細胞、組織細胞及少量嗜酸性細胞浸潤。然而，圖2 照片中未顯示明顯膠原纖維化。關于IgG4-RD 中的纖維化，Ingen-Housz-Oro 等[7]和Deshpande 等[8]認為，各個不同臟器IgG4-RD 的診斷標準不盡相同；IgG4-RD 的組織學診斷纖維化確實占主導地位，很多IgG4 增生性疾病有膠原硬化，比如腹膜后纖維化和Mikulicz ??；但也有某些臟器纖維化并不明顯，比如唾液腺和淋巴結。目前報道尚不多，對于是否要將纖維化納入診斷必須標準尚有爭議[9-11]。此外，病理上是否有明顯膠原化與病程、取材時機及部位有關。病程早期常無明顯纖維化，如果取材新發(fā)皮疹，也會是以炎性細胞浸潤為主，膠原增生常不顯著。故本例患者可診斷為IgG4 相關皮膚病?；颊逿CR基因重排（-），重排的結果排除了鑒別診斷：淋巴母細胞瘤。對于皮膚B 細胞淋巴瘤，通常需要做重鏈的重排，由于患者免疫組化示Kappa（+）及l(fā)ambda（+），顯示Kappa 和lambda 沒有限制性表達，因此可排除此診斷。僅有皮損反復發(fā)作，而無系統(tǒng)損害的IgG4-RD 非常罕見。近期有與本例患者類似的報道是1 例21 歲日本患者[12]。16 歲時，左大腿前部腫塊手術切除，病理診斷為皮膚淋巴樣增生，5 年后雙側大腿同時出現(xiàn)類似腫塊，最后經(jīng)病理和免疫組化同樣診斷為IgG4 相關皮膚?。杭傩粤馨土鲂?。本例患者皮損是左下頜部呈橘皮樣外觀的大塊肥厚性斑塊、既往病史診斷為淋巴細胞增生癥，而且影像學檢查（B 超、CT）示除左側頜下及雙側腮腺內淋巴結腫大，余全身淋巴結未見腫大。故本例患者可進一步診斷為IgG4 相關皮膚病：假性淋巴瘤型。

IgG4-RD 的治療尚無統(tǒng)一的標準，目前認為IgG4-RD 對激素治療反應良好，但長期激素治療不良反應多，且停藥后易復發(fā)。沙利度胺是一種谷氨酸衍生物，其有抗炎、免疫調節(jié)和抗血管生成作用，在一些難治性皮膚病中也得到證實[13]，比如白塞病、皮膚結節(jié)病和淋巴細胞浸潤癥等。全身性IgG4-RD 的系統(tǒng)治療可予以皮質激素和免疫抑制劑（硫唑嘌呤和利妥昔單抗）；在損害局限但又難治或皮質類固醇依賴的病例中，也可以手術治療腫瘤。在本病例中，由于其大小和位置，手術不是筆者首選治療方法。據(jù)報道沙利度胺可有效治療皮膚良性皮膚淋巴樣增生，因其有抗炎和抗纖維化的特性。日本學者曾經(jīng)用沙利度胺治療2 例。1 例患者100 mg/d 有效，2 個月內皮損快速消退。但另1 例患者需要長期低劑量（50 mg/d）的維持治療，而不能中斷[14]。本例患者經(jīng)100 mg/d 治療后皮損消退，然而自行停藥后又復發(fā)。目前仍100 mg/d 維持治療，在隨訪中。