5-氨基酮戊酸光動(dòng)力療法聯(lián)合濕疣湯熏洗治療女性復(fù)發(fā)性尖銳濕疣的療效分析

杜秋燕，許慧芳，王新杰，湯艷麗

（平頂山市第二人民醫(yī)院，河南 平頂山 467000）

尖銳濕疣（Condyloma acuminata，CA）是由人乳頭瘤病毒（HPV）感染引起的良性增生性傳播疾病[1]，CA 治療后易復(fù)發(fā)是目前醫(yī)療界面臨的比較棘手的難題，目前臨床針對(duì)CA 以盡早去除疣體、最大程度消除疣體周圍亞臨床感染、降低或預(yù)防復(fù)發(fā)為主[2-3]。目前臨床多采取藥物、物理、手術(shù)等西醫(yī)治療手段，5-氨基酮戊酸光動(dòng)力療法（ALA-PDT）治療是臨床常用的治療方案之一，雖然可緩解CA 癥狀，但治療療效有限，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高[4]。目前對(duì)于復(fù)發(fā)性CA 尚未有明確指南、證據(jù)表明何種治療方案較佳，探討治療復(fù)發(fā)性CA 的高效治療方案迫在眉睫。

中醫(yī)將CA 歸屬于瘡瘍、疣目等范疇，認(rèn)為氣血不和、腠理不密、外邪侵襲、交合不慎、性事不潔，邪毒結(jié)聚，發(fā)于肌膚而成。濕熱毒邪其性纏綿，致CA纏綿遷延、反復(fù)發(fā)作、治愈困難，容易復(fù)發(fā)，治則清熱解毒、散腫解瘡[5]。筆者自擬濕疣湯，熏洗配合ALA-PDT 治療女性復(fù)發(fā)性CA，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 臨床資料 選取2018 年2 月—2021 年3 月平頂山市第二人民醫(yī)院收治的112 例女性復(fù)發(fā)性CA 患者為研究對(duì)象，隨機(jī)分為對(duì)照組和研究組各56例。2 組基本資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。本研究已通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)。

表1 2 組臨床資料比較 （±s）

表1 2 組臨床資料比較 （±s）

既往治療史（例） 皮損位置（例）CO2 激光治療 冷凍治療 外用鬼臼毒素 外用咪喹莫特 外陰部 肛周 尿道口對(duì)照組 56 40.58±7.15 1.30±0.21 2.41±0.38 40 12 17 21 47 30 29研究組 56 43.03±6.87 1.23±0.19 2.60±0.41 36 15 21 24 43 33 31組別 n 年齡（歲） 病程（年） 既往治療次數(shù)（次）

1.1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：分別符合《中國(guó)尖銳濕疣臨床診療指南（2021 完整版）》[6]中CA 診斷標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：CA 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)皮膚科常見(jiàn)病診療指南》[7]，辨證濕熱蘊(yùn)結(jié)，尿道口、陰道口等隱私部位顯柔軟、粉紅色、菜花狀（或乳頭狀、圓形丘疹狀）贅生物，大小不等，表面呈（或非）花椰菜樣、凹凸不平，皮損初瘙癢疼痛，患者舌苔白膩、四肢倦怠、脈濡數(shù)。

1.1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合“1.1.2”項(xiàng)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡22～60 歲；③疣體團(tuán)塊直徑＜1 cm；④自愿參與本研究，可接受治療方案。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有吸毒史、藥物濫用史、光敏感性疾病者；②合并重要臟器功能障礙、嚴(yán)重心腦血管疾病、惡性腫瘤、凝血功能異常者；③伴有免疫缺陷、傳染性疾病者；④身體解剖學(xué)結(jié)構(gòu)異常者；⑤合并梅毒、艾滋病等其他性病者；⑥伴有精神性疾病、智力障礙者；⑦妊娠者、哺乳者、瘢痕體質(zhì)者；⑧治療藥物過(guò)敏者；⑨既往接受本研究方法治療者；⑩未完成治療療程者、失訪者。

1.2 方法 2 組均外用5%咪喹莫特乳膏（國(guó)藥準(zhǔn)字H20040283，珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司中山分公司），均勻涂于疣體上，每2 天1 次，睡前外用，每周3 次。

對(duì)照組另給予ALA-PDT 治療：患處常規(guī)消毒，將5-氨基酮戊酸散（國(guó)藥準(zhǔn)字H20070027，上海復(fù)旦張江生物醫(yī)藥股份有限公司）與溫敏凝膠基質(zhì)調(diào)配為20%的膠液，用脫脂棉片完全浸濕后外敷于皮損及其周圍1 cm 左右處，避光封包3 h 左右，之后去除遮蓋物、暴漏用藥區(qū)，采用光動(dòng)力治療儀（ZX7M-LED 型號(hào)，英國(guó)歐美娜）照射，皮膚與治療儀發(fā)光板間距10 mm 左右，波長(zhǎng)635 nm，光照能量密度設(shè)置為100 J/cm2，輸出強(qiáng)度為100 mW/cm2，照射40 min/次，每周1 次，持續(xù)治療8 周后觀察效果。

研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上另給予濕疣湯熏洗，處方包含：蛇床子、板藍(lán)根、馬齒莧、苦參、金銀花、大青葉各30 g，土茯苓、黃柏、防風(fēng)、桃仁、紅花各20 g，荊芥、枯礬、牡蠣、虎杖各15 g，甘草5 g。上述藥物1 劑/d，煎熬濾至200 mL 藥汁，加1 000 mL 開(kāi)水，首先熏蒸患處10 min，水溫降低至合適溫度后坐浴10 min，坐浴完畢后，外涂5%咪喹莫特乳膏。

2 組均持續(xù)治療12 周，并隨訪6 個(gè)月，門診隨訪每個(gè)月1 次。

1.3 CA 療效評(píng)價(jià) 評(píng)價(jià)CA 治療后效果，療效指數(shù)=[（治療后CA 中醫(yī)證候評(píng)分-治療前CA 中醫(yī)證候評(píng)分）/治療前中醫(yī)證候評(píng)分]×100%，①治愈：瘙癢、疼痛等癥狀消失，皮損完全愈合，療效指數(shù)≥90%，原皮損區(qū)及附近皮膚醋酸白試驗(yàn)陰性，6 個(gè)月內(nèi)未復(fù)發(fā)；②好轉(zhuǎn)：瘙癢、疼痛等癥狀明顯減輕，皮損消退明顯，療效指數(shù)＞30%且＜90%，原皮損區(qū)及附近皮膚醋酸白試驗(yàn)陰性，6 個(gè)月內(nèi)未復(fù)發(fā)；③無(wú)效：瘙癢、疼痛、皮損等癥狀未見(jiàn)明顯減輕或惡化，療效指數(shù)≤30%，原皮損區(qū)及附近皮膚醋酸白試驗(yàn)陽(yáng)性，6 個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)?？傆行剩剑ㄈ龜?shù)＋好轉(zhuǎn)例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.4 觀察指標(biāo)測(cè)定

1.4.1 CA 中醫(yī)證候評(píng)分 根據(jù)《中醫(yī)皮膚科常見(jiàn)病診療指南》[7]評(píng)估2 組患者治療前、治療后（隨訪6個(gè)月后）中醫(yī)證候評(píng)分，采用Linker 4 級(jí)評(píng)分法評(píng)估主癥：皮損潮濕、表面紅潤(rùn)、瘙癢疼痛，每項(xiàng)0～6 分；次癥：舌苔白膩、四肢倦怠、脈濡數(shù)，每項(xiàng)0～4 分；主癥、次癥分?jǐn)?shù)越高表示癥狀越嚴(yán)重。

1.4.2 血清因子變化情況 分別于治療前后抽取患者空腹靜脈血液3 mL，離心分離，離心半徑12 cm，3 500 r/min 離心10 min，收集血清，采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定（ELISA）法測(cè)定血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、人β 防御素-2（HBD-2）、淋巴細(xì)胞趨化因子（LTN）水平，試劑盒購(gòu)自希森美康醫(yī)用電子有限公司提供。

1.4.3 免疫功能變化情況 所有患者分別于治療前后空腹采集靜脈血液，采用美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特公司的FACSCalibur 式流式細(xì)胞儀及其配套試劑盒檢測(cè)外周血輔助性T 細(xì)胞1（Th1）、Th2、Th17、調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（Treg）情況。

1.4.4 安全性評(píng)價(jià) 統(tǒng)計(jì)治療期間患者皮膚燒灼感、脫屑、糜爛、刺痛、瘢痕等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 用SPSS 19.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示計(jì)量資料，組間比較采用t 檢驗(yàn)；以例（%）表示計(jì)數(shù)資料，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，理論頻數(shù)＜5 則用校正χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分 治療后2 組主癥、次癥中醫(yī)證候評(píng)分均降低（P<0.05），研究組更明顯（P<0.05），見(jiàn)表2。

表2 2 組治療前后主癥、次癥中醫(yī)證候評(píng)分結(jié)果比較 （分，±s）

表2 2 組治療前后主癥、次癥中醫(yī)證候評(píng)分結(jié)果比較 （分，±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組比較，#P＜0.05。

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2.2 2 組臨床療效 研究組總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 2 組治療后臨床療效比較 例（%）

2.3 2 組治療前后血清因子變化情況 2 組治療后TNF-α 均降低（P<0.05），HBD-2、LTN 均提高（P<0.05），研究組更明顯（P<0.05），見(jiàn)表4。

表4 2 組治療前后血清因子變化情況 （pg/mL，±s）

表4 2 組治療前后血清因子變化情況 （pg/mL，±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組比較，#P＜0.05。

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2.4 2 組治療前后免疫功能指標(biāo)變化情況 2 組治療后Th1/Th2 均提高（P<0.05），Th17/Treg 均降低（P<0.05），研究組更明顯（P<0.05），見(jiàn)表5。

表5 2 組治療前后免疫功能指標(biāo)變化情況 （±s）

表5 2 組治療前后免疫功能指標(biāo)變化情況 （±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組比較，#P＜0.05。

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2.5 安全性 2 組總不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表6。

表6 2 組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 例（%）

3 討論

目前臨床針對(duì)CA 多以局部治療為主，復(fù)發(fā)率約10%～70%，治療后3 個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)最高[8]。ALAPDT 是臨床治療CA 的常用方法，與激光、冷凍等其他光動(dòng)力療法相比無(wú)毀損性，可重復(fù)使用，不易造成組織缺損及功能障礙，但仍存在易復(fù)發(fā)、需長(zhǎng)時(shí)間反復(fù)治療等情況，難以獲得滿意效果[9]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為濕毒黏滯，濕為淫邪，日久傷陽(yáng)，正虛邪戀，致CA反復(fù)發(fā)作、病程遷延，認(rèn)為熱、虛、濕、瘀是復(fù)發(fā)性CA 的重要病機(jī)，本研究基于中醫(yī)學(xué)理論，自擬濕疣湯，為中醫(yī)治療復(fù)發(fā)性CA 提供理論支持。

本研究顯示治療后研究組的中醫(yī)證候評(píng)分低于對(duì)照組，總有效率高于對(duì)照組，提示濕疣湯熏洗配合ALA-PDT 治療女性復(fù)發(fā)性CA 可增強(qiáng)治療效果。濕疣湯方中蛇床子溫腎助陽(yáng)、燥濕殺蟲(chóng)、止癢祛痛、解毒活血，板藍(lán)根清熱解毒、祛濕生津、散結(jié)消腫，馬齒莧清熱解毒、散血消腫、止血涼血，苦參清熱燥濕、殺蟲(chóng)止癢，金銀花清熱解毒、疏熱散邪、通經(jīng)活絡(luò)，大青葉涼血消斑、清熱解毒，土茯苓清熱解毒、消腫散結(jié)、利水滲濕、健脾補(bǔ)中，黃柏清熱燥濕、瀉火除蒸、解毒療瘡，防風(fēng)祛風(fēng)解表、除濕止痛、疏肝解痙、殺蟲(chóng)止癢，桃仁破血行瘀、潤(rùn)燥滑腸、通經(jīng)止痛，紅花活血通經(jīng)、散瘀止痛，荊芥發(fā)表散風(fēng)、透疹消瘡、清熱解毒、涼血止血，枯礬消痰燥濕、解毒殺蟲(chóng)，牡蠣重鎮(zhèn)安神、潛陽(yáng)補(bǔ)陰、軟堅(jiān)散結(jié)，虎杖祛風(fēng)利濕、清熱活血、散瘀定痛，甘草補(bǔ)脾益氣、清熱解毒、緩急止痛、調(diào)和諸藥，諸藥合用，共奏清熱利濕、活血化瘀、散腫解瘡、消痛散結(jié)之功。

免疫細(xì)胞可大量合成、分泌趨化因子，參與人體炎性細(xì)胞轉(zhuǎn)移過(guò)程，誘導(dǎo)白細(xì)胞活化。Chieosilapatham 等[10]研究指出，趨化因子在人體病原菌感染、創(chuàng)傷修復(fù)、炎性反應(yīng)等免疫過(guò)程作用巨大。LTN是趨化因子中的一種，主要由T 細(xì)胞、自然殺傷（NK）細(xì)胞等合成，有調(diào)節(jié)人體免疫平衡的作用。HBD-2 屬于有誘導(dǎo)作用的β 防御素，可直接起到殺菌、抵抗病原微生物入侵的作用，還在抗病毒、免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)、促進(jìn)創(chuàng)傷修復(fù)等方面有重要作用。本研究顯示2 組治療后TNF-α 均降低，HBD-2、LTN均提高，研究組更明顯，說(shuō)明濕疣湯熏洗配合ALAPDT 治療女性復(fù)發(fā)性CA 可明顯改善血清趨化因子、降低炎性因子水平。2 組治療后Th1/Th2 均提高，Th17/Treg 均降低，研究組更明顯，提示濕疣湯熏洗配合ALA-PDT 治療女性復(fù)發(fā)性CA 可增強(qiáng)患者免疫功能。筆者推測(cè)可能是通過(guò)改善患者機(jī)體內(nèi)HBD-2、LTN 因子水平，及時(shí)啟動(dòng)抗病毒免疫功能，進(jìn)而抑制HPV 繁殖、改善T 淋巴細(xì)胞活性，促進(jìn)皮膚黏膜等受損細(xì)胞再生，增強(qiáng)治療效果，與茯苓、板藍(lán)根等藥物的免疫調(diào)節(jié)功能相互印證。2 組總不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示濕疣湯熏洗配合ALA-PDT 治療女性復(fù)發(fā)性CA 安全可靠。

綜上，濕疣湯熏洗配合ALA-PDT 治療女性復(fù)發(fā)性CA 可增強(qiáng)治療效果，調(diào)控趨化因子、炎性因子表達(dá)，增強(qiáng)免疫功能，且安全性良好，值得臨床推廣。