應(yīng)用海姆泊芬光動(dòng)力療法治療鮮紅斑痣67 例療效觀察

王學(xué)軍，梁秀宇，王強(qiáng)，李鐵男，秦朋，姚放

（沈陽(yáng)市第七人民醫(yī)院，沈陽(yáng) 遼寧 110003）

鮮紅斑痣（Port-wine stains，PWS）又稱(chēng)葡萄酒樣痣是一種先天性毛細(xì)血管畸形[1]，PWS 的發(fā)病與多種因素密切相關(guān)，鳥(niǎo)嘌呤核苷酸結(jié)合蛋白q 多肽基因突變、血管組成成分異常、血管生長(zhǎng)相關(guān)因子異常、組織中蛋白激酶異常活化、血管神經(jīng)比例異常均在PWS 的發(fā)病中占有重要地位，多種因素相互作用，導(dǎo)致血管異常的擴(kuò)張[2]。嬰兒出生時(shí)的PWS發(fā)生率為0.3%～0.5%[3]。常累及面頸等暴露部位，PWS 初起為真皮乳頭層和網(wǎng)狀層的小血管擴(kuò)張，血管直徑逐漸變大使皮損進(jìn)行性變厚并累及真皮深層和皮下組織[4]。隨年齡的增長(zhǎng)皮損顏色可逐漸加深，面積可逐漸擴(kuò)大，皮損厚度可逐漸增加，甚至可產(chǎn)生結(jié)節(jié)，對(duì)患者的身心健康造成巨大影響。從90年代起，光動(dòng)力療法（PDT）開(kāi)始用于PWS 的治療，取得了非常好的療效，尤其是2013 年以后新一代光敏劑海姆泊芬（Hemoporfin）應(yīng)用后，PWS 的治療效果更是顯著提高[5-6]。我院從2017 年3 月開(kāi)始應(yīng)用海姆泊芬光動(dòng)力療法（HMME-PDT）治療兒童及成人的PWS，患者已經(jīng)達(dá)200 余例，最小的患者年齡1 歲，目前臨床效果較滿意，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 臨床資料 2017 年3 月—2019 年3 月，在沈陽(yáng)市第七人民醫(yī)院門(mén)診確診為PWS 的患者，均為鮮紅型和紫紅型。皮損為所有患者均未接受過(guò)脈沖染料激光、手術(shù)或冷凍方法治療。患者共67 例，其中男27 例，女40 例；患者年齡1～45 歲，平均（8.23±10.30）歲，其中1～2 歲的患者19 例，3～10 歲的患者34 例，11～14 歲的患者4 例，14 歲以上成年患者10 例；病程1～45 年，平均（4.46±3.25）年。

1.1.2 儀器及參數(shù) 海姆泊芬：0.1 g/瓶（國(guó)藥證字H20163349，泰州復(fù)旦張江生物醫(yī)藥股份有限公司）。發(fā)光二極管（LED）治療儀（武漢光電技術(shù)革新股份有限公司，中國(guó)），532 nm 波長(zhǎng)的LED 光。光源能量劑量為96～115 J/cm2，功率密度80～95 mV/cm2。面部圖像分析系統(tǒng)（VISIA）檢測(cè)儀（Canfield 公司，美國(guó)）。

1.2 方法

1.2.1 簽署知情同意書(shū) 在治療前首先征得患者或家屬（未成年患者需家屬同意）的同意，履行告知責(zé)任、告知治療存在的風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后。簽署知情同意書(shū)和海姆泊芬監(jiān)測(cè)表。

1.2.2 海姆泊芬的使用方法 標(biāo)準(zhǔn)為5 mg/kg（此藥無(wú)需試敏）。治療時(shí)按海姆泊芬應(yīng)用說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作：成人使用前的配制量為用生理鹽水將原液稀釋至50 mL，采用注射泵在20 min 內(nèi)全部泵入體內(nèi)。藥物泵入10 min 時(shí)，開(kāi)始用532 nm LED 光源照射約20 min；兒童使用前的配制量為用生理鹽水將原液稀釋至25 mL，采用注射泵在10 min 內(nèi)全部泵入體內(nèi)。藥物泵入5 min 時(shí)，開(kāi)始用532 nm LED 光源照射約20 min。

1.2.3 試驗(yàn)方法 照射前用紅黑布保護(hù)患者正常皮膚，充分暴露皮損，調(diào)整光源照射距離（10～30 cm），根據(jù)患者年齡、皮膚顏色、皮膚質(zhì)地、皮損顏色及皮損厚度調(diào)整功率密度、照射時(shí)間及能量劑量（基礎(chǔ)劑量110 J/cm2）。同時(shí)注意保護(hù)鼻唇溝及鼻面溝等易留瘢痕部位。

1.2.4 試驗(yàn)過(guò)程處理方法 如治療區(qū)出現(xiàn)灰白色改變要及時(shí)終止治療。如無(wú)灰白色改變時(shí)，按預(yù)定時(shí)間停止治療。術(shù)后間斷冰敷2～3 d，減輕不良反應(yīng)。并囑患者治療后避免強(qiáng)光照射約2 周。治療間隔為8～12 周。

1.3 不良反應(yīng) 使用HMME-PDT 常見(jiàn)的不良反應(yīng)有瘙癢、燒灼感、疼痛、腫脹、紫癜、水皰、結(jié)痂、色素沉著、色素減退、感染及局部瘢痕等。同時(shí)注意有無(wú)藥物引起的全身不良反應(yīng)，包括光敏反應(yīng)及胃腸道反應(yīng)。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 使用同一單反數(shù)碼相機(jī)在同一診室、采集相同背景下進(jìn)行拍照。并結(jié)合使用VISIA（無(wú)創(chuàng)性皮膚生理功能檢測(cè)儀），判定依據(jù)參考文獻(xiàn)[7-8]稍做修改。治愈為：治療部位顏色大部分消退，皮損改善程度≥90%；顯效為：治療部位顏色明顯消退，皮損改善程度60%～90%；好轉(zhuǎn)：治療部位顏色部分消退，皮損改善程度20%～60%；無(wú)效：治療部位顏色無(wú)明顯改變，皮損改善程度＜20%。治療總有效率=（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%[9]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 20.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量數(shù)據(jù)資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用方差分析及t 檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布計(jì)量資料采用非參數(shù)檢驗(yàn)中的秩和檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同年齡PWS 患者應(yīng)用HMME-PDT 治療后臨床療效的比較 2017 年3 月—2019 年3 月共有67 例患者完成了6 個(gè)月以上的治療。不同年齡階段的PWS 患者，總有效率也有所不同。HMME-PDT 治療的患者總有效率為76.12%。14 歲以下患者總有效率為80.70%，14 歲及以上患者總有效率為50.00%。2 組總有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.036）。14 歲以下患者的總有效率大于14 歲以上患者。但14 歲以下患者在不同階段總有效率各組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。

表1 不同年齡PWS 患者療效比較 例

2.2 患者皮損面積及顏色的臨床變化

2.2.1 患者經(jīng)HMME-PDT 治療后，皮損面積按治療前、治療6 個(gè)月后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，不同年齡階段患者治療前后皮損面積的比較，其中只有11～14 歲年齡患者治療前后皮損面積比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，1～2 歲年齡組、3～10 歲年齡組及14 歲及以上年齡組治療前后皮損面積比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），說(shuō)明病損部位治療后有明顯改善，見(jiàn)表2。

表2 不同年齡PWS 患者治療前后皮損面積的比較 （cm2，±s）

表2 不同年齡PWS 患者治療前后皮損面積的比較 （cm2，±s）

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2.2.2 患者經(jīng)HMME-PDT 治療后皮損面積、皮損顏色及VISIA 圖像變化 患者經(jīng)治療后皮損的面積、顏色及厚度均有一定的變化。此外借助VISIA圖像技術(shù)，對(duì)皮損處顏色及血管的變化有一定的改善。見(jiàn)圖1～3。

圖1 患者治療前后臨床照片

圖2 兒童患者治療前后臨床照片

圖3 患者治療前后臨床照片及VASIA 圖像

2.3 不良反應(yīng) 在應(yīng)用HMME-PDT 治療PWS 術(shù)后主要出現(xiàn)的不良反應(yīng)是瘙癢、燒灼感、疼痛和腫脹。67 例患者中，有60 例出現(xiàn)瘙癢、燒灼感和腫脹均為輕度，7 例未出現(xiàn)上述不適。針對(duì)疼痛，19 例重度疼痛，33 例中度疼痛，14 例輕度疼痛，1 例無(wú)疼痛，大約1～2 d 消退。無(wú)明顯紫癜和水皰發(fā)生，無(wú)明顯色素沉著、色素減退及術(shù)后無(wú)瘢痕形成。

3 討論

PWS 往往在出生時(shí)出現(xiàn)，大多為單側(cè)性發(fā)生，偶為雙側(cè)性，可累及到黏膜，也可能是某些綜合征的臨床皮膚表現(xiàn)。PWS 好發(fā)于面部、頸部，約占75%～80%。PWS 的發(fā)生在臨床上并不少見(jiàn)，由于大多數(shù)畸形發(fā)生在暴露部位，會(huì)對(duì)患者的精神心理和正常生活產(chǎn)生嚴(yán)重影響。隨著居民生活水平的提高，人們對(duì)皮膚美容的要求不斷升高，低齡兒童及成年人治療PWS 的需求增加。治療PWS 方法可有液氮冷凍、超脈沖CO2激光治療、淺層X(jué) 線照射、微波和硬化劑等，但這些治療方法多因臨床不良反應(yīng)較大或療效欠佳，逐漸不予使用[10]。近十幾年來(lái)，隨著脈沖染料激光（PDL）及PDT 的應(yīng)用[11]，給PWS 的治療帶來(lái)了新的變化。其中532 nm、585 nm 及595 nm PDL 均是治療PWS 較常見(jiàn)的激光[12]。PDL 可有效抑制瘤體內(nèi)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖速度和范圍，徹底修復(fù)毛細(xì)血管微環(huán)境，進(jìn)而治愈PWS。但由于PDL 作用在血紅蛋白上，故對(duì)于血管管腔直徑＞150 μm 或者＜50 μm 時(shí)作用受限，對(duì)于年齡較小且面部皮損較大的患者療效仍不明顯[13]。隨著PDT 的發(fā)展及光敏劑不斷更新，近幾年成為治療PWS 的優(yōu)先選擇。PDT 是以光、光敏劑、氧三者相互作用而形成的一種治療方式[14]，光敏劑為血卟啉單甲醚。在光源的照射下，光敏劑會(huì)產(chǎn)生單態(tài)氧類(lèi)活性基團(tuán)，破壞病變血管內(nèi)皮組織，因而病變血管因光毒性反應(yīng)而被破壞，從而達(dá)到治療效果[15]。這種方法對(duì)血管直徑大小無(wú)明顯的選擇性，適應(yīng)的范圍較廣。國(guó)內(nèi)常用的第一代光敏劑包括血卟啉衍生物（HpD）[16]，如喜泊芬等在體內(nèi)代謝慢、避光期長(zhǎng)、毒性較大，主要適應(yīng)證是針對(duì)腫瘤，限制了其臨床應(yīng)用。第二代光敏劑血卟啉單甲醚（HMME，注射用海姆泊芬）是近年來(lái)我國(guó)自主研發(fā)的一種新型單體卟啉類(lèi)光敏劑，有結(jié)構(gòu)明確、成分單一、光敏作用強(qiáng)、體內(nèi)分布和消除迅速、機(jī)體內(nèi)不良反應(yīng)小等特點(diǎn)[17-18]。PDT 治療中的光源也十分重要，LED 光是一種通過(guò)非熱效應(yīng)、低能量光調(diào)作用而發(fā)揮功能新型光源。由光子發(fā)射出來(lái)的能量，直接作用到靶細(xì)胞或靶組織上，有窄帶、高能、大面的特點(diǎn)[19]。

我院從2017 年3 月開(kāi)始使用HMME-PDT 治療PWS，在臨床治療中發(fā)現(xiàn)，不同年齡階段的PWS患者治療后取得的療效不同。本研究選取了完成6個(gè)月以上治療的67 例患者進(jìn)行研究。根據(jù)臨床的實(shí)際情況及年齡大小，把患者分為4 組進(jìn)行比較。結(jié)果表明HMME-PDT 治療1～2 歲患者的總有效率高達(dá)89.47%，說(shuō)明PWS 應(yīng)早期治療，甚至在幼兒期就可治療。而14 歲及以上患者的總有效率會(huì)降低，這與血管的病變隨著年齡增長(zhǎng)而加重有關(guān)，會(huì)直接影響治療效果。14 歲以下患者的總有效率大于14歲以上患者，但14 歲以下患者在不同階段總有效率各組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。大部分患者皮損面積均有改善，經(jīng)皮損面積測(cè)定及VISIA 檢查均可證實(shí)，故臨床上患者對(duì)治療效果是非常滿意的。研究中只有10～14 歲組患者治療前后皮損面積比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮與樣本數(shù)量較少有關(guān)，此外還考慮這個(gè)階段血管擴(kuò)張、內(nèi)皮細(xì)胞增生較劇烈，病情不穩(wěn)定有關(guān)。而14 歲及以上患者，血管病情略平穩(wěn)后，療效可達(dá)到50.00%，與10～14 歲患者的總有效率50.00%相似。HMME-PDT 治療后患者的不良反應(yīng)較少，對(duì)局部的瘙癢、腫脹、燒灼感等大多數(shù)患者均可耐受且很快緩解。對(duì)疼痛的不適患者反應(yīng)相對(duì)較重，67 例中19 例出現(xiàn)重度疼痛，33 例出現(xiàn)中度疼痛。這就需要治療前后對(duì)患者進(jìn)行細(xì)致的解釋和安慰。此外在近4 年的HMME-PDT 應(yīng)用中，只有1 例1 歲兒童出現(xiàn)明顯的厚痂，厚痂在3 周內(nèi)未緩解，局部出現(xiàn)化膿感染，外科抗炎治療，暫時(shí)停止HMME-PDT 治療。這種較嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生與患者對(duì)光敏劑的敏感性有關(guān)，也與光照時(shí)間有關(guān)。