早產(chǎn)兒維生素D與心腦肺發(fā)育關(guān)系的研究進(jìn)展

張艷艷, 王鑫, 王嬋, 鄭有寧

在最近的幾十年里,維生素D在各個(gè)系統(tǒng)和兒童健康中的重要性得到了越來越多的認(rèn)可[1]。維生素D對(duì)心腦肺早期發(fā)育成熟及疾病的影響是一個(gè)新興的研究領(lǐng)域。近來,有許多報(bào)告將母體維生素D缺乏與小兒心肌病及心力衰竭聯(lián)系起來,從而暗示子宮內(nèi)維生素D缺乏暴露于不利的心臟發(fā)育不良[2]。此外,新生兒缺氧缺血性腦病是一種潛在的破壞性新生兒腦損傷,具有長期神經(jīng)系統(tǒng)影響。目前數(shù)據(jù)支持維生素D作為一種保護(hù)性神經(jīng)激素的作用,研究者開始評(píng)估維生素D是否可以在新生兒缺氧缺血性腦病的預(yù)防或治療中發(fā)揮作用。維生素D還被認(rèn)為在胚胎發(fā)生以及細(xì)胞生長和分化中起作用,包括胎兒的肺發(fā)育和肺成熟的調(diào)節(jié)[3],據(jù)此目前有很多研究證明低維生素D會(huì)加重早產(chǎn)兒的肺疾病。本綜述就早產(chǎn)兒維生素D與心腦肺發(fā)育關(guān)系進(jìn)行探討,旨在分析維生素D在早產(chǎn)兒心腦肺疾病發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制,以便對(duì)其防治進(jìn)行指導(dǎo)。

1 維生素D的生理作用

皮膚暴露于紫外線B輻射(波長為290～315 nm)下,7-脫氫膽固醇的光解[4],然后在皮膚中(高度集中在基底層和棘層)轉(zhuǎn)化為前維生素D3,再異構(gòu)化為維生素D3(膽鈣化醇)。人體對(duì)維生素D的大部分需求都是通過陽光照射來滿足的[5]。維生素D必須經(jīng)過兩步羥基化過程才能轉(zhuǎn)化為其活性形式1,25(OH)2D3。首先,在肝臟中,在25-羥化酶(CYP27A1)的存在下,維生素D轉(zhuǎn)化為主要的循環(huán)和儲(chǔ)存形式25(OH)D3。25(OH)D3在代謝上是無活性的,并且必須經(jīng)歷進(jìn)一步的加氫甲?；^程才能被活化[6]。這發(fā)生在腎臟,在甲狀旁腺激素的影響下,在1α-羥化酶(CYP27B1)的幫助下,產(chǎn)生具有活性形式的維生素D3,稱為1,25(OH)2D3[7]。腎臟中1,25(OH)2D3的產(chǎn)生通過甲狀旁腺激素以及血清鈣和磷水平嚴(yán)格的調(diào)節(jié)。目前認(rèn)為,維生素D的幾乎所有生物學(xué)作用都由其活性形式1,25(OH)2D3介導(dǎo),主要通過細(xì)胞內(nèi)維生素D受體(vitamin D receptor,VDR)發(fā)出信號(hào)。

2 維生素D與心血管系統(tǒng)發(fā)育的關(guān)系

現(xiàn)在已經(jīng)明確的是,維生素D缺乏會(huì)直接影響心肌細(xì)胞生長和腎素-血管緊張素系統(tǒng)。所以,在新生兒期維生素D缺乏有可能導(dǎo)致長期心血管疾病。迄今為止,很少有研究涉及這一問題。鑒于懷孕和哺乳期間維生素D缺乏的婦女人數(shù)眾多,在心血管疾病的規(guī)劃中,有必要了解新生兒期維生素D缺乏的影響。

心臟是胚胎內(nèi)發(fā)育并開始發(fā)揮功能的第一個(gè)器官[8]。在妊娠期間,胎兒心臟從簡單的管狀結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變?yōu)楦鼮閺?fù)雜的四腔器官,從而保證生后的循環(huán)功能。線性心導(dǎo)管在妊娠第3周形成,并在妊娠第22天左右開始搏動(dòng),然后大約需要8周的時(shí)間使胎兒心臟發(fā)育成相對(duì)成熟的最終心臟結(jié)構(gòu)[9]。

維生素D參與抑制心肌細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)心肌細(xì)胞成熟的過程[10]。一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)表明,當(dāng)將1,25(OH)2D3直接添加到正在培養(yǎng)的新生大鼠心肌細(xì)胞中時(shí),4 d后增殖減少57%[11],這提示1,25(OH)2D3抑制心肌細(xì)胞增生。維生素D還與妊娠晚期和新生兒期的胎兒器官成熟有關(guān)[12]。為支持這一觀點(diǎn),已在大鼠中證實(shí),妊娠晚期維生素D血漿濃度從26 ng/L升高至86 ng/L,并且在哺乳期間濃度保持較高[13],這使大鼠心肌細(xì)胞從增殖走向成熟,然后轉(zhuǎn)變?yōu)榻K末分化[14]。因此,母體維生素D缺乏可能會(huì)抑制圍產(chǎn)期心肌細(xì)胞的成熟。

除了發(fā)育中心臟的營養(yǎng)作用外,母體維生素D缺乏還導(dǎo)致血管反應(yīng)性改變和新生兒期腎素-血管緊張素系統(tǒng)上調(diào)[15]。腎素-血管緊張素系統(tǒng)的上調(diào)與高血壓的發(fā)生有關(guān)。血管緊張素Ⅱ也是心臟和脈管系統(tǒng)的營養(yǎng)因子[16],所以當(dāng)腎素-血管緊張素系統(tǒng)上調(diào)時(shí),就存在心血管系統(tǒng)的異常生長[14]。在過去的十年里,報(bào)告了幾例維生素D缺乏或佝僂病相關(guān)兒童的心肌病[17]。據(jù)報(bào)告,一名9個(gè)月大的佝僂病女童表現(xiàn)出擴(kuò)張性心肌病和充血性心力衰竭,該嬰兒補(bǔ)充鈣及維生素D后能夠在3個(gè)月內(nèi)改善左心室收縮功能[18]。

越來越多的證據(jù)表明,1,25(OH)D3是腎臟中腎素基因表達(dá)的負(fù)性調(diào)節(jié)因子,因此在缺乏VDR的情況下,腎素和血管緊張素Ⅱ的產(chǎn)生會(huì)上調(diào)[19]。維生素D治療已被證明可降低血漿腎素活性和血管緊張素Ⅱ水平[20]。在動(dòng)物研究中,已顯示抑制野生型小鼠中1,25(OH)2D3的合成會(huì)導(dǎo)致腎素表達(dá)增加,因此,用1,25(OH)2D3治療會(huì)抑制腎素表達(dá)[21]。

關(guān)于孕期和哺乳期如何合理補(bǔ)充維生素D,目前尚無共識(shí)。在美國,目前孕婦和哺乳期婦女每日推薦的維生素D攝入量為600 IU/d[22]。在澳大利亞和新西蘭,每日推薦攝入量低于美國推薦的水平(孕婦和哺乳期婦女為200 IU/d)[23]。導(dǎo)致新生兒維生素D缺乏的主要因素之一與母乳喂養(yǎng)有關(guān)。眾所周知,母乳含有非常少的維生素D,因此對(duì)嬰兒的維生素D水平貢獻(xiàn)很小[24]。即使哺乳期婦女每天補(bǔ)充400 IU的維生素D,其乳汁中的維生素D濃度也僅為25～78 IU/L[25],這對(duì)生長發(fā)育中的嬰兒來說可能是不夠的。純母乳喂養(yǎng)且未補(bǔ)充維生素D的母親的嬰兒患維生素D缺乏癥的風(fēng)險(xiǎn)增加。在嚴(yán)重情況下,還可能患有佝僂病[26]。相比之下,大多數(shù)嬰兒配方奶粉含有約400 IU/L的維生素D[27],因此配方奶粉喂養(yǎng)的嬰兒維生素D缺乏的風(fēng)險(xiǎn)較低。此外,妊娠期肥胖也可能影響母體維生素D水平,這也會(huì)影響胎兒維生素D水平有關(guān),這是維生素D被脂肪細(xì)胞儲(chǔ)存或吸收的原因。最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),在妊娠4～22周,肥胖孕婦(體質(zhì)量指數(shù)≥30)的血清25(OH)D3水平為56.6 nmol/L,低于較瘦孕婦(體質(zhì)量指數(shù)≤25) 62.7 nmol/L。

3 維生素D與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的關(guān)系

維生素D在發(fā)育過程中起著幾個(gè)重要的作用。研究顯示,維生素D可影響正常胎兒腦的發(fā)育,包括細(xì)胞分化、神經(jīng)營養(yǎng)因子表達(dá)、細(xì)胞因子調(diào)節(jié)、神經(jīng)遞質(zhì)合成、細(xì)胞內(nèi)鈣信號(hào)傳導(dǎo)、抗氧化活性以及參與神經(jīng)元分化、結(jié)構(gòu)和代謝基因及蛋白的表達(dá)[28]。流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明,母體維生素D缺乏可能與成人精神分裂癥有關(guān)[29],越來越多的證據(jù)表明該部分患兒可能患有自閉癥[30]。

在腦損傷模型中,補(bǔ)充維生素D已顯示出一系列的神經(jīng)保護(hù)作用,包括免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用。事實(shí)上,維生素D已被證明是成年卒中患者促炎性Th17淋巴細(xì)胞的關(guān)鍵免疫調(diào)節(jié)劑和調(diào)節(jié)因子[31]。在成年雄性小鼠中,在大腦中動(dòng)脈閉塞誘發(fā)卒中前5天,給予活性形式的1,25(OH)2D31 h,隨后再灌注23 h,其梗死體積顯著縮小,促炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-1β、白細(xì)胞介素-23a、轉(zhuǎn)化生長因子-β和還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate,NADPH)氧化酶-2表達(dá)減少有關(guān)[32]。此外,在母體免疫激活的小鼠模型中,1,25(OH)2D3被證明可預(yù)防后代自閉癥相關(guān)表型,但這與母鼠或胎腦中促炎細(xì)胞因子的減少無關(guān)[33],提示了另一種作用機(jī)制。在創(chuàng)傷性腦損傷大鼠模型中,給予骨化三醇(有生物活性的維生素D3),在損傷后30 min、24 h和48 h,減少了腦水腫和細(xì)胞凋亡的發(fā)生,以及下調(diào)了NADPH氧化酶的表達(dá),這可能是對(duì)氧化應(yīng)激的保護(hù)[34]。進(jìn)一步的動(dòng)物研究調(diào)查表明,維生素D具有神經(jīng)保護(hù)作用,這將是未來研究的熱點(diǎn)。

維生素D補(bǔ)充劑有多種形式:維生素D2(麥角鈣化醇)和維生素D3(膽鈣化醇),以及具有生物活性的1,25(OH)2D3(骨化三醇)。臨床上,不建議補(bǔ)充骨化三醇,因?yàn)槠淇衫@過補(bǔ)充維生素D2或D3產(chǎn)生的重要代謝產(chǎn)物。在成人研究中比較,維生素D2和D3的療效表明,補(bǔ)充維生素D3比補(bǔ)充維生素D2會(huì)使25(OH)D增加更多,并且在給藥后可有更長時(shí)間維持血液中較高的25(OH)D。在評(píng)估治療效果時(shí),體外神經(jīng)元損傷模型表明,與D2相比[35],D3可使髓鞘形成增加,促進(jìn)新軸突的形成,促進(jìn)新軸突直徑增加,以及保護(hù)軸突免受損傷。這些發(fā)現(xiàn)表明,維生素D3可能更有效。

在新生兒中,維生素D補(bǔ)充的最佳劑量仍不清楚,部分原因是新生兒維生素D水平因母體維生素D狀況、喂養(yǎng)習(xí)慣和研究受試者的日曬量而異。一項(xiàng)研究表明,每日250 IU維生素D3可維持鈣穩(wěn)態(tài)和健康骨骼所需的25(OH)D3(116～164 nmol/L)濃度[36]。而另一項(xiàng)研究表明,口服維生素D3無法達(dá)到血藥濃度為75 nmol/L的目標(biāo)[37]。

提供具有神經(jīng)保護(hù)的維生素D劑量目前尚不清楚。傳統(tǒng)的骨健康補(bǔ)充劑量可能不足,因?yàn)橛凶C據(jù)表明,具有抗炎和免疫保護(hù)功能所需的維生素D水平高于鈣穩(wěn)態(tài)和骨發(fā)育所需的水平[38]。然而,較高的劑量會(huì)導(dǎo)致治療窗口期更窄,如果使用高劑量維生素D,要保證對(duì)高尿酸血癥風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)注。

4 維生素D與肺臟發(fā)育的關(guān)系

隨著圍產(chǎn)期醫(yī)學(xué)和新生兒重癥監(jiān)護(hù)技術(shù)的發(fā)展,極早產(chǎn)兒及極低出生體重兒存活的比例越來越大,這也導(dǎo)致新生兒呼吸窘迫綜合征(respiratory distress syndrome,RDS)和早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良(broncho-pulmonary dysplasia,BPD)發(fā)病率增加的原因之一。關(guān)于肺發(fā)育和成熟,在嚙齒類動(dòng)物中進(jìn)行的多項(xiàng)研究顯示,維生素D對(duì)Ⅱ型肺泡上皮(alveolar epithelium Ⅱ,ATⅡ)和成纖維細(xì)胞的增殖,表面活性劑的合成以及肺中VDR的上調(diào)有重要作用。有研究證明了維生素D刺激人ATⅡ細(xì)胞中表面活性劑相關(guān)磷脂的產(chǎn)生和分泌[39]。Phokela等[40]研究了1,25(OH)2D3如何增加人ATⅡ細(xì)胞中表面活性蛋白-B mRNA的表達(dá),并降低人胎肺組織中和分離的ATⅡ細(xì)胞中表面活性蛋白-A mRNA的表達(dá)。因此,維生素D是肺部疾病研究的一個(gè)重要突破方向。

此外,研究者發(fā)現(xiàn)1,25(OH)2D3還可以減少RDS的發(fā)生。在2014年的一項(xiàng)研究中,Mandell等[41]證明維生素D對(duì)胎兒ATⅡ細(xì)胞具有增殖和保護(hù)作用。有研究發(fā)現(xiàn),在單因素分析中,25(OH)D3低于25 nmol/L時(shí),發(fā)生RDS的風(fēng)險(xiǎn)便會(huì)增加[42]。然而,該研究表明,僅在維生素D濃度方面,RDS與非RDS患者之間存在顯著差異,這在胎齡30周時(shí)最為明顯(P<0.05)。孕周<30周是胎兒肺發(fā)育的重要階段。在此階段,肺表面活性物質(zhì)的合成和分泌尚未完全開始,這可能是該階段肺部疾病發(fā)病率高的原因。

維生素D缺乏癥很常見,不僅在妊娠期,在早產(chǎn)兒中也很常見。在愛爾蘭,盡管補(bǔ)充了維生素D,但78%的極早產(chǎn)兒在18 d時(shí)的血清25(OH)D3低于50 nmol/L。Backstr?m等[43]對(duì)39名早產(chǎn)兒進(jìn)行了為期3個(gè)月的隨機(jī)試驗(yàn),每天服用200 IU與960 IU的維生素D,并觀察到高劑量維生素D組對(duì)輔助通氣需求減低,并對(duì)9項(xiàng)維生素D補(bǔ)充劑隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析顯示,在出生體質(zhì)量1 500 g或胎齡為32周的早產(chǎn)兒中,生后28 d或矯正胎齡為36周時(shí)需氧的需求均降低[44],這表明補(bǔ)充維生素D可使早產(chǎn)兒患有BPD的風(fēng)險(xiǎn)降低。

事實(shí)上,多種宿主因素可能會(huì)改變?cè)绠a(chǎn)兒對(duì)BPD的敏感性,其中一些可能是遺傳性的,并與維生素D的生物利用度相關(guān),并且普通維生素D結(jié)合蛋白或VDR可能會(huì)改變25(OH)D3的生物可利用水平。Koroglu等[45]表明,VDR Fok Ⅰ多態(tài)性與BPD發(fā)病率增加有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn),BPD患兒主要集中在30周階段[46]。胎齡30周的維生素D濃度與氧支持時(shí)間呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。這些數(shù)據(jù)表明,維生素D對(duì)胎齡為30周的早產(chǎn)兒肺部發(fā)育有益[47]?？傊?研究發(fā)現(xiàn)RDS和非RDS患兒之間維生素D濃度的顯著降低僅反映在30周階段[48]。BPD患兒的維生素D濃度在30周時(shí)均顯著降低,與氧支持持續(xù)時(shí)間一致。

美國兒科學(xué)會(huì)建議早產(chǎn)兒維生素D攝入量為400 IU/d[49],歐洲兒科胃腸病學(xué)、肝病學(xué)和營養(yǎng)學(xué)學(xué)會(huì)建議早產(chǎn)兒維生素D攝入量為800～1 000 IU/d[50]。在一項(xiàng)研究中,早產(chǎn)兒接受的平均維生素D劑量為(853.33±193.84)IU/d。然而,69.6%的嬰兒在出生后第6周仍存在維生素D缺乏癥。最近一項(xiàng)報(bào)告指出,截至出生后第2 834天,800 IU/d組中有0%的嬰兒出現(xiàn)維生素D缺乏癥(25(OH)D水平<50 nmol/L)[51]。目前,尚需要進(jìn)行更大規(guī)模的試驗(yàn)來確定早產(chǎn)兒維生素D補(bǔ)充的最佳劑量。

5 小結(jié)

維生素D在人體中發(fā)揮著重要作用,其缺乏與新生兒多種疾病均有聯(lián)系,雖然與心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)及肺部的發(fā)育已完成大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn),但仍需進(jìn)一步大量臨床試驗(yàn)證實(shí)其結(jié)論的可靠性,從而指導(dǎo)臨床維生素D缺乏的預(yù)防及治療。并且,孕期維生素D的缺乏對(duì)新生兒不良結(jié)局具有重要影響,加強(qiáng)孕期維生素D的補(bǔ)充十分有益。