秦曼教授治療小兒過敏性紫癜用藥規(guī)律的數(shù)據(jù)挖掘研究

孫嘉祥, 杜松毫, 秦曼

過敏性紫癜(anaphylactoid purpura),又稱IgA血管炎(IgA vasculitis)或亨-舒綜合征(Henoch-Sch?nlein purpura,HSP),是一種由IgA介導(dǎo)的系統(tǒng)性小血管炎,好發(fā)于皮膚、腎臟、胃腸道和關(guān)節(jié)[1]。每年每10萬名兒童中10～20名患兒發(fā)病[1-2],其中秋冬季發(fā)病率高于春夏,以2～10歲兒童多見,臨床表現(xiàn)為血小板不減少性紫癜并伴有大關(guān)節(jié)腫痛、腹痛、便血、血尿以及蛋白尿等[2-3]。預(yù)后方面本病急性期癥狀具有自限性,少部分可引發(fā)腎小球腎炎,治療不及時可導(dǎo)致部分患兒的終末期腎臟疾病[2]。在中醫(yī)學(xué)中HSP歸屬于“紫癜”“血證”“肌衄”“葡萄疫”“紫癜風(fēng)”的范疇。發(fā)病多因內(nèi)有伏熱兼感時邪。邪熱入血、迫血妄行、血不循經(jīng)、熱盛傷絡(luò)為其主要病機[4]。秦曼教授是黑龍江省重點?？苾嚎茖W(xué)術(shù)帶頭人,黑龍江省名中醫(yī),從事臨床一線教學(xué)、科研30余年,擅長運用中醫(yī)藥治療小兒腎系疾病及過敏性疾病。數(shù)據(jù)挖掘方法在探索名家用藥經(jīng)驗技術(shù)成熟,數(shù)據(jù)化展示清晰,有助于繼承和梳理中醫(yī)藥大家臨床用藥經(jīng)驗[5]。筆者有幸跟師學(xué)習(xí),收集整理秦曼教授治療HSP的相關(guān)處方,采用關(guān)聯(lián)規(guī)則、復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析、聚類分析等數(shù)據(jù)挖掘方法,分析處方中藥物使用頻次、藥對組合、處方規(guī)律,探討秦曼教授治療HSP的臨床用藥經(jīng)驗。

1 資料及方法

1.1 處方來源 2020年6月至2021年10月在黑龍江省中醫(yī)藥科學(xué)院兒科門診經(jīng)秦曼教授治療HSP的門診處方。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合《過敏性紫癜中醫(yī)診療指南》[6]對于HSP的診斷標(biāo)準(zhǔn):(1)發(fā)病前有上呼吸道感染或服用食物藥物。(2)發(fā)病較急,紫癜多見于下肢遠(yuǎn)端及臀部,對稱分布,高出皮面,壓之不褪色?？砂橛惺n麻疹、血管神經(jīng)性水腫、游走性大關(guān)節(jié)腫痛、腹痛、便血及血尿、蛋白尿等癥狀。(3)血小板計數(shù)多數(shù)正常或升高,出血、凝血時間、血塊收縮時間均正常。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合HSP的診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)就診信息完整;(3)中醫(yī)病歷包括詳細(xì)的臨床表現(xiàn)、中醫(yī)四診、用藥處方;(4)初診病歷。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)病歷資料不完整;(2)合并其他出血性疾病;(3)紫癜性腎炎;(4)血小板減少性紫癜。

1.5 中藥藥物名稱規(guī)范 參照《中華人民共和國藥典·一部》[7]和《中藥學(xué)》[8]對藥物名稱進行規(guī)范。規(guī)范詳情見表1。

表1 處方藥物名稱規(guī)范

1.6 數(shù)據(jù)處理 采用Excel軟件對用藥頻次進行描述性統(tǒng)計。采用SPSS Modeler 18.0、SPSS Statistics 25.0軟件,對秦曼教授治療HSP處方進行挖掘并對高頻藥物進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析和系統(tǒng)聚類,生成關(guān)聯(lián)關(guān)系網(wǎng)絡(luò)圖、聚類關(guān)系譜系圖,提取核心藥物組合;通過系統(tǒng)聚類分析與復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析探究用藥規(guī)律。

2 結(jié)果

共篩選出有效病例82例,獲得處方82首,涉及中藥101味。

2.1 單味中藥使用頻次 對101味中藥使用頻次進行統(tǒng)計,并按照使用頻次由高到低進行排序。使用頻次前十味比分別為金銀花、甘草、黃芩、白術(shù)、茯苓、蟬蛻、白鮮皮、水牛角、陳皮、小薊。見表2。

表2 使用頻次≥40次的藥物

2.2 藥物性味歸經(jīng) 處方中藥物藥性主要為寒、平、溫,藥味主要為甘、苦、辛、歸經(jīng)以肝經(jīng)、肺經(jīng)、脾經(jīng)、胃經(jīng)、腎經(jīng)為主。見表3、4。

表3 處方中101味藥物藥性和藥味分布

表4 處方中101味藥物歸經(jīng)分布

2.3 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析與復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析 采用SPSS Modeler 18.0對82首方劑中的高頻藥物進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析,得到高頻藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖,見圖1。設(shè)置支持度≥70%(表示82首方劑中藥物同時出現(xiàn)的頻率),置信度≥80%,得出頻次>58次的藥對共37對(見表5),關(guān)聯(lián)規(guī)則所得藥對規(guī)律見表6。由此得出藥物配伍多具有清熱、涼血、解毒、健脾、燥濕的功效。

圖1 處方中藥物網(wǎng)絡(luò)圖

表5 處方中藥物組合頻次>58次的藥對

表6 處方中藥物組合的關(guān)聯(lián)規(guī)則

2.4 藥物聚類分析 通過SPSS Statistics 25軟件對出現(xiàn)頻次>40次的藥物進行聚類分析,聚類方法為組間連接,度量標(biāo)準(zhǔn)為Pearson相關(guān)性,得到聚類分析譜系圖。分析結(jié)果顯示:當(dāng)截距為20時,可將藥物分為2組,第一組包含苦參、紫草、焦梔子、荊芥、防風(fēng)、白鮮皮、水牛角、蟬蛻、陳皮、清半夏、白術(shù)、茯苓,第二組包含金銀花、黃芩、小薊、白茅根、仙鶴草,見圖2。

圖2 處方高頻次藥物聚類分析(頻次≥40)

3 討論

本病中醫(yī)學(xué)上歸屬于“紫癜”“血證”“肌衄”“葡萄疫”“紫癜風(fēng)”的范疇?！蹲C治匯補》云:“熱則傷血,血熱不散,里實表虛,出于皮膚而為瘀[9]?！碧崾颈静〔C概括為“熱”“瘀”“虛”?！芭K腑薄,藩籬疏,易于傳變;肌膚嫩,神氣怯,易于感觸[4]?！毙簽橹申幹申栔w,氣血未充,衛(wèi)外不固,易受六淫之邪侵襲,六氣皆易從火化,蘊郁皮毛肌肉腠理之間;或冒觸異氣,引動伏熱;或飲食失節(jié)而內(nèi)生濕熱。風(fēng)熱、濕熱、異氣與氣血相搏,熱傷血絡(luò),迫血妄行,血溢脈外,散于皮下腠理之間,發(fā)為紫癜。同時,熱盛傷津,津血同源,津能生血,津傷則血無以生,致使血行澀滯久而成瘀,因此治當(dāng)清熱涼血,活血散瘀,正如清代葉桂《臨證指南醫(yī)案》:“入血就恐耗血動血、直須涼血散血[10]。”《素問·玉機真臟論篇》云“脾為孤臟,中央土以灌四旁”[11],又如《格致余論·臌脹論》謂“是脾具坤靜之德,而有乾健之運,故能使心肺之陽降,肝腎之陰升,而成天地之交泰,是為無病之人[12]。”脾為氣血生化之源,為后天之本,主統(tǒng)血?！堆C論·臟腑病機論》云:“脾統(tǒng)血,血之運行上下,全賴于脾。脾陽虛,則不能統(tǒng)血[13-14]。”脾主統(tǒng)血主要是氣的固攝作用的體現(xiàn),脾氣健運,氣生有源,氣足而血得以攝,血液循脈運行。脾失健運,氣虛而無力攝血,血失統(tǒng)攝則溢出脈外而為出血。清代唐容川《陰陽水火氣血論》:“血生于心火,而下藏于肝,氣生于腎水,而上主于肺,其間運上下者,脾也,水火二藏……全賴于脾,食氣入胃,脾經(jīng)化汁,上奉心火,心火得之,變化而赤,是之謂血,故治血者,必治脾為主……[15]?！眱?nèi)熱日久而灼傷陰液,致使陰虛無以制陽,虛火內(nèi)灼,擾動血絡(luò),血溢脈外導(dǎo)致紫癜反復(fù)出現(xiàn)。綜上所述在HSP的治療上,以清熱涼血消斑為主要治法,根據(jù)辨證以犀角地黃湯、銀翹散等為主要方劑[16-18]。

本研究分析結(jié)果顯示:秦曼教授治療HSP用藥藥性多寒、平、溫,可涼血清熱,平調(diào)寒熱,少佐溫藥可避免過寒傷正,藥味主要以苦、甘、辛,可清熱燥濕,理氣健脾,主歸肝經(jīng)、肺經(jīng)、脾經(jīng)、胃經(jīng),其中肝藏血,肺主氣朝百脈,脾統(tǒng)血,脾胃又為氣機升降之樞紐,結(jié)合處方藥物性味,可涼血消斑、清熱燥濕,補氣攝血,使血行脈內(nèi)。

通過對處方中高頻藥物進行聚類分析,共得出兩組藥物組合:第一組包含苦參、紫草、焦梔子、荊芥、防風(fēng)、白鮮皮、水牛角、蟬蛻、陳皮、清半夏、白術(shù)、茯苓,第二組包含金銀花、黃芩、小薊、白茅根、仙鶴草。第一組主以涼血消斑、清熱燥濕為主要功效,運用水牛角、紫草、蟬蛻等涼血消斑常用藥,結(jié)合苦參、白鮮皮、焦梔子、清半夏等清熱燥濕,此外還運用了荊芥-防風(fēng)這一抗過敏常用藥對,可快速控制紫癜生成。第二組,主以涼血止血,為紫癜湯加減,小薊、白茅根、仙鶴草同用,涼血止血力強,減少離經(jīng)之血滲出,配以金銀花、黃芩,可有效阻止紫癜進展。

秦曼教授認(rèn)為小兒HSP發(fā)病外因責(zé)之于外邪異氣侵襲,內(nèi)因責(zé)之小兒臟腑嬌嫩,形氣未充,脾常不足。加之后天不合理的喂養(yǎng)方式傷及脾氣,致使脾氣虛損,運化無權(quán),濕熱內(nèi)生,入營入血,郁熱為毒,灼傷血絡(luò),正如《濕熱條辨》云“濕熱證,上下失血或汗血,毒邪深入血分,走竄欲泄[19]?！币虼嗽谥委熤嗅槍ν庑爱悮馍朴们G芥-防風(fēng)、蟬蛻-桔梗等藥對祛邪抗敏,處方主用水牛角、紫草、牡丹皮等寒性藥物涼血消斑,結(jié)合脾喜潤惡燥的特點,配以白鮮皮、苦參、焦梔子、半夏、黃芩等苦寒之品清熱燥濕;又因患兒多后天喂養(yǎng)不當(dāng),而致脾氣不足,正氣乏源,機體免疫功能低下而易受外邪六淫和異氣而發(fā)病,秦教授在方藥中加入茯苓、白術(shù)、太子參、陳皮等健脾益氣,使后天得充,促進患兒免疫功能恢復(fù),達到治病求于本的目的。

4 病案舉隅

患兒5歲5個月,2021年8月9日初診,主訴:雙下肢反復(fù)出現(xiàn)紫斑半月余。患兒家屬訴患兒有牛奶、雞蛋過敏史,2021年7月20日雙下肢無明顯誘因出現(xiàn)紫斑,伴雙膝關(guān)節(jié)疼痛,無腹痛,無黑便,于外院住院治療10 d,期間靜脈滴注氫化可的松,紫斑消退后出院,出院期間口服醋酸潑尼松7.5 mg/d,8月3日患兒停用激素,8月6日患兒雙下肢再次出現(xiàn)紫斑?，F(xiàn)患兒雙下肢紫斑,無腹痛,無關(guān)節(jié)痛,納可,寐可,便可。查體:面色如常,咽部充血,關(guān)節(jié)無腫大,腹軟,無壓痛,無反跳痛,舌質(zhì)紅,苔少,脈數(shù)。血常規(guī)示:血小板206×109/L;凝血:纖維蛋白原2.21 g/L;總IgE測定:86 IU/mL;尿常規(guī)示:尿蛋白(-),尿隱血(-);尿標(biāo)志蛋白未見異常。中醫(yī)診斷:小兒紫癜,辨證證屬血熱妄行證;西醫(yī)診斷:HSP。治法:清熱涼血。方用自擬清熱涼血方,藥物組成:水牛角、白鮮皮、荊芥、防風(fēng)、焦梔子、紫草、蟬蛻、茯苓、麩炒白術(shù)、陳皮、白茅根、小薊、金銀花、重樓各8 g,苦參、清半夏、黃芩、生甘草各6 g。7劑,水煎服,日一劑,早晚分服。

2021年8月17日二診。患兒雙下肢紫斑變淺,無新出,無腹痛,無關(guān)節(jié)痛,咽部略充血,納可,寐可,便可。舌紅少苔,脈數(shù)。查尿常規(guī):尿蛋白(-),隱血(-)。治療:前方續(xù)服7劑,水煎服,日一劑,早晚分服。

2021年8月24日三診?；純弘p下肢無紫斑,無腹痛,無關(guān)節(jié)痛,因近日天氣變化稍有鼻塞,咽部略充血,納可,寐可,大便稍干,舌紅少苔,脈細(xì)數(shù)。血常規(guī):血小板268×109/L,總IgE測定:60.70 IU/mL,尿常規(guī):尿蛋白(-),隱血(-)。治療:前方加生地、知母各8 g。7劑,水煎服,日一劑,早晚分服。

2021年8月29日四診?；純翰∏楹棉D(zhuǎn),雙下肢無紫斑,無腹痛,關(guān)節(jié)痛,無鼻塞,咽部無充血,大便正常,舌淡紅少苔,脈細(xì)數(shù)。醫(yī)囑停藥觀察。后回訪,患兒雙下肢紫斑未再復(fù)發(fā)。

按語:患兒初診時,雙下肢紫斑,既往伴雙關(guān)節(jié)疼痛,有食物過敏史、總IgE測定:86 IU/mL,查血常規(guī)示血小板正常,凝血功能未見異常,排除血小板減少性紫癜,又查尿常規(guī)、尿標(biāo)志蛋白,未見異常,排除紫癜性腎炎可能,符合HSP診斷標(biāo)準(zhǔn)。病程半月余,因先前于外院采用激素治療,紫斑暫時消退,停藥后復(fù)發(fā),此乃內(nèi)熱未清,迫血妄行?；純核伢w熱盛,又因采用激素治療,加劇內(nèi)熱,因此治療首以涼血消斑為大法。用以水牛角、牡丹皮、紫草、白茅根、小薊、仙鶴草等藥清熱涼血消斑,以荊芥、防風(fēng)、蟬蛻、桔梗固表抗敏,配以白鮮皮、苦參、清半夏、黃芩等清熱燥濕助清內(nèi)熱,輔以茯苓、麩炒白術(shù)、陳皮健脾益氣助統(tǒng)攝之功,再加金銀花、重樓等藥助清熱涼血之功又兼利咽之效。三診時,患兒病情顯著好轉(zhuǎn),但因病程后期,日久而傷陰出現(xiàn)大便略干,脈細(xì)數(shù)的癥狀,方加生地、知母,清熱兼滋陰,防止虛火擾動而病情復(fù)發(fā)。

綜上所述,中醫(yī)藥在治療HSP上已有較成熟的理論基礎(chǔ),秦曼教授認(rèn)為本病多本虛標(biāo)實,治療應(yīng)辨病與辨證相結(jié)合,在清熱涼血消斑的基礎(chǔ)上,根據(jù)辨證輔以清熱燥濕、益氣健脾等方法,結(jié)合小兒生理病理特點以及喂養(yǎng)特點,祛邪同時調(diào)護患兒正氣,促進患兒免疫功能恢復(fù)至平穩(wěn)狀態(tài),并在臨床治療上取得良好效果,為后續(xù)HSP的中醫(yī)藥治療提供了思路。