基于《黃帝內(nèi)經(jīng)》營衛(wèi)學(xué)說探討PD-1抑制劑相關(guān)性肺炎*

徐 龍 王銳卿 鞠寶兆△

（1.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)，遼寧 沈陽 110847；2.北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院，遼寧 沈陽 110016）

近年來程序性死亡受體-1（PD-1）抑制劑使晚期腫瘤患者的生存期得到了明顯延長，但也出現(xiàn)了許多與其相關(guān)的毒性反應(yīng)，目前認(rèn)為與機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)的破壞有關(guān)［1］。PD-1 抑制劑所引起的免疫性肺炎，也被稱為免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)性肺炎（CIP），真實(shí)世界中發(fā)病率最高可達(dá)13%～19%［2-3］，CIP所致死亡病例數(shù)占免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)性死亡數(shù)的28%［4］。針對此種情況，西醫(yī)治療藥物主要為糖皮質(zhì)激素，但可能帶來機(jī)會(huì)性感染、抗腫瘤治療效果下降、代謝異常等副作用，還有部分激素難治性肺炎缺乏有效治療手段。中醫(yī)藥在CIP 的臨床治療中得到了較為廣泛的應(yīng)用，但中醫(yī)對于CIP 的理論認(rèn)識和實(shí)踐方式仍需深入探討［5］?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》營衛(wèi)學(xué)說是中醫(yī)關(guān)于機(jī)體免疫的重要理論認(rèn)識，與現(xiàn)代免疫學(xué)相比既有契合之處，也有獨(dú)到之處［6-8］。本文從營衛(wèi)學(xué)說的角度辨析理解CIP 的病因病機(jī)、治療及調(diào)護(hù)?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 病因病機(jī)

1.1 藥物熱毒為首要病因 多數(shù)學(xué)者從患者應(yīng)用PD-1抑制劑的普遍反應(yīng)可以推斷出PD-1抑制劑的中醫(yī)屬性為性溫、味甘辛，具有升浮屬性，歸肺、脾經(jīng)［9-11］。PD-1 抑制劑通過溫煦機(jī)體、提振陽氣、辛散邪氣而發(fā)揮抗腫瘤作用，但應(yīng)用日久或患者稟賦有偏，則可致溫?zé)嶂蕴^，產(chǎn)生熱毒之邪。肺主氣，司呼吸，朝百脈，在營衛(wèi)的生成和運(yùn)行中居于核心地位?！鹅`樞·營衛(wèi)生會(huì)》曰“人受氣于谷，谷入于胃，以傳于肺，五臟六腑皆以受氣，其清者為營，濁者為衛(wèi)”。肺為嬌臟，不耐寒熱燥濕諸邪之侵，肺臟受病則營衛(wèi)不得疏布全身?，F(xiàn)代研究證明，患者伴有基礎(chǔ)肺病尤其是間質(zhì)性肺疾病，以及吸煙、放療史、高齡等均是CIP 的高危因素［12］，這些患者皆是肺臟本已受損，久失濡養(yǎng)，氣陰兩虛，化生內(nèi)熱，同氣相求，因而更易受藥毒內(nèi)生熱邪的襲擾。CIP患者除表現(xiàn)干咳或咯黃痰、胸痛、呼吸困難等熱邪傷肺的癥狀外，還常出現(xiàn)發(fā)熱、畏寒、納差、乏力、倦怠、口干、舌紅等衛(wèi)陽不振、營陰失養(yǎng)等表現(xiàn)，危重者可現(xiàn)亡陰亡陽之象。

1.2 熱傷肺絡(luò)、痰瘀內(nèi)阻、脾失健運(yùn)是核心病機(jī) 營衛(wèi)之氣與脈伴行，《靈樞·營衛(wèi)生會(huì)》指出“營行脈中，衛(wèi)行脈外，營周不休”，而脈則“壅遏營氣，令無所避”（《靈樞·決氣》）。PD-1抑制劑輸注于血脈，若溫煦太過，則化為內(nèi)生之熱邪，循行于脈絡(luò)，熱盛則損傷肺絡(luò)，久而營衛(wèi)受損，氣陰兩虛［13-14］。肺失宣肅，氣機(jī)不利，表現(xiàn)為咳嗽、胸悶、氣短；營衛(wèi)二氣運(yùn)行不暢，不能輸布全身，衛(wèi)外不固，易受外邪，出現(xiàn)發(fā)熱、畏寒、咯痰等癥。肺失宣肅，則通調(diào)水道失權(quán)，氣化失常，液停為痰，血滯為瘀，痰瘀阻滯經(jīng)絡(luò)，進(jìn)而與氣機(jī)不利互為因果，加之熱邪襲肺，形成熱、痰、瘀互結(jié)之證。肺臟久虛，子盜母氣，可導(dǎo)致脾氣虧虛，運(yùn)化失司。營衛(wèi)來源于水谷精微，《素問·痹論》曰“營者，水谷之精氣也……衛(wèi)者，水谷之悍氣也”。胃受納水谷五味需要脾為其運(yùn)化方可成為精微之氣，《素問·奇病論》曰“夫五味入口，藏于胃，脾為胃行其精氣”。若胃失受納，脾失健運(yùn)，則營衛(wèi)氣血化生乏源，而成虛勞之證，因此CIP 患者常表現(xiàn)出納差、腹脹、乏力、失眠等癥。營衛(wèi)化生乏源，則肺陰無以滋養(yǎng)，肺氣無以補(bǔ)充；脾氣虛弱，水濕不得健運(yùn)而生痰，氣不行血而生瘀。因此肺脾兩虛之時(shí)，CIP 病情易遷延、反復(fù)，逐漸加重，難以痊愈。

2 辨證要點(diǎn)

臨床上輕度的CIP 患者可無明顯不適，而患者常因肺CT檢查而發(fā)現(xiàn)斑片狀磨玻璃或?qū)嵶冴幱?，西醫(yī)無特殊藥物干預(yù)。中醫(yī)宜關(guān)注患者有無畏寒、疲乏、口干等表現(xiàn)，尤其需要結(jié)合舌象，如舌質(zhì)黯苔薄黃常提示為熱傷肺絡(luò)、營陰虧虛之象。如患者出現(xiàn)新發(fā)咳嗽、咯痰、呼吸困難，或原有癥狀加重，常提示CIP 發(fā)展至中度以上，此階段患者正虛邪實(shí)夾雜，以邪實(shí)為主。如患者干咳少痰，或痰黏難咯，甚則痰中帶血，口唇鼻咽干燥，便干溲黃，舌紅苔黃，則提示燥熱傷肺，以呼吸道癥狀和干燥少津表現(xiàn)為審證要點(diǎn)。熱邪進(jìn)一步加重可出現(xiàn)氣喘、鼻煽氣灼、咽痛、痰少而黃、口渴、便秘、脈數(shù)等肺熱熾盛的表現(xiàn)，血清白細(xì)胞介素-6 等如顯著升高亦可為佐證。痰飲是CIP辨證要點(diǎn)之一，CIP患者常表現(xiàn)為無痰或痰黏難咯，可合并胸脅脹滿、咳唾引痛等飲停胸脅的表現(xiàn)，還需注意患者是否合并畏寒惡風(fēng)等表證。若患者以氣喘為主，則反映氣機(jī)受阻較甚，除辨痰飲外，還需仔細(xì)審查有無痰中帶血或痰色發(fā)黑、舌質(zhì)暗或舌下絡(luò)脈紫黑、口唇發(fā)紺、胸痛等瘀血之象，血清D-二聚體、纖維蛋白原、血小板進(jìn)行性升高可為佐證。喘證日久則子病及母、肺脾兩虛，可見神情淡漠、少氣懶言、食少納呆、形寒肢冷，此時(shí)多數(shù)患者已應(yīng)用較長時(shí)間糖皮質(zhì)激素或其他免疫抑制劑，多表現(xiàn)為虛實(shí)夾雜，且易受風(fēng)寒侵襲。綜上所述，CIP 辨證過程中應(yīng)著重辨痰飲、查津液、審營衛(wèi)、分虛實(shí)。

3 治療及調(diào)護(hù)

3.1 治法及方藥 CIP始于PD-1抑制劑熱傷肺絡(luò)，因此CIP 初起應(yīng)注意養(yǎng)陰潤肺、清營涼血，可選百合固金湯、麥門冬湯加減，酌加丹參、牡丹皮、牛角、玄參等品。熱性炎上，助氣上逆，可酌加理氣降氣之品調(diào)暢氣機(jī)，但需避免辛燥，可選蘇子、杏仁、款冬花等。PD-1抑制劑應(yīng)用日久，耗氣傷陰，痰瘀阻滯，則需益氣養(yǎng)陰補(bǔ)其虛，祛痰化瘀攻其實(shí)［11，14］。但無論補(bǔ)虛還是攻實(shí)均不可忽視對營衛(wèi)的影響，補(bǔ)氣應(yīng)肺脾同補(bǔ)、培土生金，以資營衛(wèi)化生之源，補(bǔ)氣之藥不可過于溫補(bǔ)，以防更加耗傷營衛(wèi)，補(bǔ)陰之藥不可過于滋膩，以免生痰生瘀，妨礙營衛(wèi)運(yùn)行。以痰為主者可選生脈飲合小陷胸湯加減，以瘀為主者可選血府逐瘀湯加減，酌選黨參、西洋參、黃芪、白術(shù)、山藥等益氣健脾。祛痰化瘀同時(shí)應(yīng)加行氣之品，以促進(jìn)營衛(wèi)周身循行，如川貝母、桔梗配伍陳皮，當(dāng)歸、丹參配伍川芎、枳殼等。西醫(yī)多認(rèn)為免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)毒性是過度的細(xì)胞免疫反應(yīng)以及炎癥因子和自身抗體的過度表達(dá)對自身組織的損傷［15］，主要應(yīng)用糖皮質(zhì)激素抑制過度的細(xì)胞免疫反應(yīng)。但糖皮質(zhì)激素也是陽熱之劑［16］，以營衛(wèi)本虛之體，更傷于陽熱之藥，臨床如以激素聯(lián)合氣陰雙補(bǔ)中藥，隨證清熱化痰祛瘀，注重培護(hù)營衛(wèi)，對于改善患者的氧合和癥狀，提高患者的生存質(zhì)量，將有很大的幫助［17］。綜上所述，筆者認(rèn)為CIP 的基本治則應(yīng)以益氣養(yǎng)陰、培土生金為基礎(chǔ)，合以散熱、化痰、祛瘀、行氣等隨證治之，注重培護(hù)營衛(wèi)。

3.2 身心調(diào)護(hù) 營衛(wèi)理論是中醫(yī)的免疫觀，在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中營衛(wèi)生成與運(yùn)行是動(dòng)態(tài)變化的，人本身以及人與天地是有機(jī)的整體，營衛(wèi)運(yùn)行其中，如環(huán)無端。因此，調(diào)攝營衛(wèi)，必從人身整體著眼；養(yǎng)護(hù)身心，可從通調(diào)營衛(wèi)著手。CIP 的治療往往是一個(gè)長期甚至反復(fù)的過程，身心不調(diào)則加劇營衛(wèi)受損，不僅生活質(zhì)量下降，而且影響藥物治療效果?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》高度重視飲食、生活起居及精神情志因素與營衛(wèi)的關(guān)系，因此調(diào)護(hù)飲食、睡眠及精神情志是治療CIP 不可或缺的組成部分。首先，水谷之氣是營衛(wèi)生成之源，因此固護(hù)胃氣、保障營養(yǎng)在免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療及其不良反應(yīng)的處理中具有特殊重要的意義。需注意保障患者攝入足夠營養(yǎng)，以進(jìn)食易消化食物為主。其次，睡眠與營衛(wèi)和諧有直接關(guān)系，《靈樞·口問》曰“衛(wèi)氣晝?nèi)招杏陉?，夜半行于陰。陰者主夜，夜者臥……陽氣盡，陰氣盛，則目瞑；陰氣盡，而陽氣盛，則寤矣”?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)同樣認(rèn)為睡眠對于免疫系統(tǒng)的完善有重要作用，調(diào)睡眠即調(diào)營衛(wèi)，營衛(wèi)和則睡眠安，睡眠安則營衛(wèi)可調(diào)，因此睡眠和作息也是CIP 患者調(diào)護(hù)的重要方面。第三，精神情志可以影響營衛(wèi)，《素問·湯液醪醴論》曰“精壞神去，榮衛(wèi)不可復(fù)收”?！端貑枴づe痛論》曰“悲則心氣急，肺布葉舉，而上焦不通，榮衛(wèi)不散，熱氣在中，故氣消矣”，因此應(yīng)該重視患者的心理調(diào)護(hù)，情志舒暢調(diào)達(dá)是康復(fù)的必要保障。

4 典型醫(yī)案

患某，男性，58 歲，診斷右肺腺癌Ⅳ期，左肺、肝、骨轉(zhuǎn)移，自2020年7月起經(jīng)多程化療及胸部放療，2021年4 月開始行抗血管靶向藥安羅替尼聯(lián)合PD-1 抑制劑卡瑞利珠單抗治療，腫瘤病灶有所縮小，但治療6 周期后咳嗽癥狀突然加重，伴有活動(dòng)后氣短，復(fù)查肺CT見新發(fā)雙肺多發(fā)片狀高密度影，局部實(shí)變，考慮為雙肺炎癥，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院抗感染治療無效，筆者診斷為PD-1抑制劑相關(guān)性肺炎2 級?？滔乱娀颊呖人?，咳少量黏痰，痰色微黃，活動(dòng)后氣短，神疲倦怠，口干咽干，進(jìn)食尚可，二便如常，睡眠可，無發(fā)熱、畏寒，無出汗，無胸痛，無皮疹，舌質(zhì)干紅苔薄黃，脈數(shù)。辨證為熱傷肺絡(luò)、肺陰虧虛，治以養(yǎng)陰潤肺、清營涼血，方用百合固金湯加減：生地黃9 g，百合9 g，麥冬9 g，貝母6 g，桔梗6 g，當(dāng)歸6 g，白芍3 g，牛角3 g，蘇子3 g，甘草3 g。每日1劑，分兩次溫服，囑以溫粥調(diào)養(yǎng)。初始合以西藥潑尼松片30 mg口服，7 d后癥狀明顯改善，逐漸減少潑尼松劑量，中藥守方至1月余痊愈。

按：此案為臨床常見CIP 病例，患者以咳喘癥狀為主，首診應(yīng)抓住痰飲、津液、營衛(wèi)、虛實(shí)等辨證要點(diǎn)。辨痰飲可見痰黏色微黃，審津液可見口干咽干，審營衛(wèi)則無畏寒發(fā)熱，飲食睡眠尚可，但神疲倦怠，結(jié)合舌紅苔薄黃及脈數(shù)之象，當(dāng)知患者肺熱痰阻與營陰虧虛夾雜，無明顯血瘀之象，脾尚健運(yùn)，氣虛亦不甚，故以養(yǎng)陰潤肺、清營涼血治之，酌加蘇子行氣，溫粥調(diào)養(yǎng)以資營衛(wèi)生化。數(shù)月后患者再次應(yīng)用PD-1抑制劑，輔以原方加減應(yīng)用，未再出現(xiàn)免疫性肺炎。

5 小 結(jié)

《黃帝內(nèi)經(jīng)》營衛(wèi)學(xué)說具有重要的理論價(jià)值，在臨床實(shí)踐中也有強(qiáng)大的生命力。當(dāng)今臨床腫瘤學(xué)的實(shí)踐已經(jīng)進(jìn)入到免疫治療的時(shí)代，以免疫檢查點(diǎn)抑制劑為代表的免疫治療為惡性腫瘤患者帶來極大的希望。營衛(wèi)學(xué)說的基本內(nèi)容與免疫治療的實(shí)踐高度契合，同時(shí)也需要在新的臨床實(shí)踐中不斷豐富營衛(wèi)學(xué)說的內(nèi)涵。相較于現(xiàn)代腫瘤免疫學(xué)，營衛(wèi)學(xué)說更注重機(jī)體免疫的整體關(guān)聯(lián)和動(dòng)態(tài)變化，從營衛(wèi)學(xué)說的視角可以更好地理解CIP 患者復(fù)雜臨床表現(xiàn)背后的核心病機(jī)，也可以更清晰地指導(dǎo)臨床治療及調(diào)護(hù)，這一方法值得不斷深入研究。