兒茶酚胺心肌病的診治進展

李天翊 童安莉

心肌病是心肌結(jié)構(gòu)和功能異常,且不能用冠心病、高血壓病、瓣膜病及先天性心臟病解釋這些異常的疾病。按照形態(tài)及功能表型可分為擴張性心肌病(DCM)、肥厚性心肌病(HCM)、限制性心肌病、致心律失常性右室心肌病以及未分類型心肌病。其中未分類型心肌病又包括Takotsubo心肌病(TCM)和左室致密化不全[1]。兒茶酚胺(CA)水平過高可引起全身各器官、系統(tǒng)損害。在心血管系統(tǒng)方面,CA可以導(dǎo)致心肌細胞損傷,引起兒茶酚胺心肌病(CICMP)。多種病因如應(yīng)激事件、副神經(jīng)節(jié)瘤(PGL)、哮喘患者長期過度使用吸入型β受體激動劑、巴氯芬戒斷等均可能導(dǎo)致CICMP[2]。PGL是一種合成和分泌大量CA的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤,根據(jù)2022年第5版WHO的病理分類[3],PGL分為交感神經(jīng)PGL和副交感神經(jīng)PGL,位于腎上腺的嗜鉻細胞瘤屬于交感神經(jīng)PGL。PGL可導(dǎo)致內(nèi)源性CA分泌過多,是最常見的引起CICMP的內(nèi)分泌疾病,既往研究顯示8%～11%PGL患者存在CICMP[4-5]。本文將主要圍繞副神經(jīng)節(jié)瘤相關(guān)的CICMP(CICMPP)進行綜述。

一、CICMPP的病理生理學(xué)機制

CA過量對心肌的影響根據(jù)暴露時間長短而有所不同,與包括DCM、HCM、TCM在內(nèi)的各種類型心肌病的發(fā)生有關(guān)。此外,CA過量也可能加重PGL患者本就存在的基礎(chǔ)心臟疾病。

急性CA暴露導(dǎo)致心肌細胞的β1腎上腺素能受體過度激活,增加心率及心肌收縮力,從而增加心肌耗氧量;同時激活冠狀動脈中的α1腎上腺素能受體,導(dǎo)致冠脈收縮、心肌供氧量下降。心肌供氧量與需氧量之間的不平衡導(dǎo)致心肌頓抑以及心臟功能障礙,臨床上常表現(xiàn)為Takotsubo心肌病[6]。持續(xù)的CA暴露導(dǎo)致心肌細胞上的β1、β2腎上腺素能受體脫敏。G蛋白耦聯(lián)受體激酶(GRKs)和β-arrestin2蛋白形成復(fù)合物,介導(dǎo)β腎上腺素能受體與G蛋白脫耦聯(lián)并內(nèi)化[7]。此外,CA過量還可導(dǎo)致β2腎上腺素能受體耦聯(lián)的G蛋白由Gs轉(zhuǎn)換為Gi,發(fā)揮產(chǎn)生負性肌力作用[8]。心尖部β2/β1腎上腺素能受體比例較心底部更高,解釋了TCM中常見心尖部運動減低的原因[9]。

CA過量也可以對心肌細胞產(chǎn)生直接的毒性作用。正常情況下CA通過兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶及單胺氧化酶代謝通路被降解;CA水平過高時上述通路過飽和,部分CA發(fā)生自氧化形成氨基色素(aminochromes)及aminoleutins,這一代謝過程伴隨活性氧自由基產(chǎn)生,導(dǎo)致心肌細胞質(zhì)及線粒體鈣過載,促進氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙,導(dǎo)致細胞凋亡、細胞死亡及心肌重構(gòu)[10]。

二、CICMPP的臨床表現(xiàn)及診斷

1.PGL的篩查和診斷

對于既往無PGL病史的非缺血、非瓣膜性心肌病患者,即使無頭痛、心悸、大汗、高血壓等典型PGL表現(xiàn),也建議篩查是否存在PGL。一項納入了163例的文獻綜述發(fā)現(xiàn)相當(dāng)比例的CICMPP患者缺乏PGL的典型表現(xiàn),存在經(jīng)典頭痛、心悸、大汗三聯(lián)征表現(xiàn)的患者僅占4%;盡管65%的患者存在高血壓,但僅有10%的患者出現(xiàn)高血壓急癥。在切除PGL后,96%患者的心肌病變得到改善;若不進行手術(shù),44%的患者出現(xiàn)死亡或需進行心臟移植[11],這顯示出了早期診斷PGL對于提高CICMPP患者預(yù)后結(jié)局的重要性。

對于懷疑CICMPP患者,推薦進行血、尿CA及其代謝產(chǎn)物檢測,其中任一項水平大于3倍正常上限患者高度懷疑PGL,需進一步完善胸腹部及盆腔CT進行診斷。此外,131I-間碘芐基胍(131I-MIBG)顯像、生長抑素受體顯像及18氟-脫氧葡萄糖(18F-FDG)正電子發(fā)射斷層掃描/計算機斷層掃描(PET/CT)等功能顯像也有助于PGL的定位診斷[10]。血、尿CA及其代謝產(chǎn)物水平在1～3倍正常上限的患者則應(yīng)在停用可導(dǎo)致血CA升高的藥物后進行復(fù)測。值得一提的是,各種原因引起的心力衰竭(簡稱心衰)都可能導(dǎo)致CA釋放增加,血、尿CA水平升高,而造成假陽性。Viquerat等[12]發(fā)現(xiàn)心衰患者血去甲腎上腺素(NE)水平高于非心衰人群[(665±510)pgl/ml比(184±135)pg/ml,P<0.001],但尚未超過3倍正常上限;其腎上腺素水平和非心衰人群比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

對于PGL患者,靜息心率≥115次/min、靜息收縮壓≥180 mmHg、血糖≥8.0 mmol/L、發(fā)病年齡≤40歲,如存在≥3種上述PGL相關(guān)癥狀/體征時,則更易出現(xiàn)CICMPP[14]。

2.CICMPP的分型和診斷

CICMPP根據(jù)形態(tài)及功能表現(xiàn)可表現(xiàn)為TCM(42.9%)、DCM(38.7%)、HCM(6.1%)、心肌炎(4.9%);其中TCM又可以分為存在心尖部室壁運動異常的典型TCM以及存在其他部位室壁運動異常的不典型TCM;不典型TCM中以存在心底部室壁運動異常的“倒置”TCM最多見[11]。

(1)TCM:相比DCM及HCM,TCM被認為是一種急性的CICMPP表現(xiàn)。一項包含107例PGL相關(guān)TCM患者的研究發(fā)現(xiàn),相比其他TCM人群(如由情緒應(yīng)激因素、其他急性內(nèi)科或外科疾病等誘發(fā)TCM的人群),PGL相關(guān)TCM患者的起病年齡更小[(47.1±15.9)歲比(66.4±13.1)歲]。常見的臨床表現(xiàn)包括胸痛、暈厥、呼吸困難等。盡管71%～95%的患者均可能出現(xiàn)肌鈣蛋白水平升高,但升高程度通常低于急性冠脈綜合征,且和左室受損程度不平行[6]。心電圖上可表現(xiàn)為STEMI樣表現(xiàn)、ST段壓低、T波倒置或T波高尖、竇性心動過速等。超聲心動圖中表現(xiàn)為左室射血分數(shù)明顯下降[(25.5±11.3)%],同時存在節(jié)段性室壁運動減低,其中心尖型(典型TCM)占43.9%,心底型(“倒置”TCM)占26.2%,全室壁型占20.6%。PGL相關(guān)TCM的并發(fā)癥發(fā)生率高達71.8%,其中心源性休克發(fā)生率近40%,死亡發(fā)生率3.7%;復(fù)發(fā)率也更高(16.8%)[15]。不典型TCM相對于典型TCM起病年齡更輕、臨床表現(xiàn)更嚴重、預(yù)后更差[16]。

(2)DCM:是PGL的重要并發(fā)癥之一,臨床可出現(xiàn)左心室功能障礙或雙心室功能障礙的表現(xiàn),如充血性心衰、肺水腫、心源性休克等。在遺傳綜合征相關(guān)的PGL患者和轉(zhuǎn)移性PGL患者中DCM相對更為常見[11]。心電圖上可存在ST-T改變以及左束支傳導(dǎo)阻滯。超聲心動圖中表現(xiàn)為左室舒張末期容積增加、左室直徑增加、收縮功能障礙、肺動脈壓輕度升高[6,18]。若PGL能及時進行手術(shù)切除,DCM大多數(shù)情況下是可逆的;但如果PGL未得到及時診斷,DCM則可能逐漸進展為慢性、不可逆的病變[19]。

(3)HCM:對于PGL患者,長期未控制的高血壓可導(dǎo)致HCM,臨床通常表現(xiàn)為活動后呼吸困難、疲憊、胸痛等,嚴重的可出現(xiàn)端坐呼吸、夜間陣發(fā)性呼吸困難。心電圖呈現(xiàn)左心室肥厚、左房增大的相應(yīng)特點,可出現(xiàn)深而窄的Q波及胸前導(dǎo)聯(lián)R波遞增不良。超聲心動圖可見心室壁向心性肥厚、心腔直徑正?；蚩s小、二尖瓣前葉收縮期前向運動、左室流出道壓力梯度增加、室間隔及后壁增厚、左室射血分數(shù)(LVEF)正常[6,18]。

以上三種類型的CICMPP在臨床表現(xiàn)上有不同之處,也有共同之處。如都可出現(xiàn)心悸、胸痛、呼吸困難等臨床表現(xiàn),心電圖可表現(xiàn)為相似的ST-T改變,也均可能出現(xiàn)竇性心動過速、病態(tài)竇房結(jié)綜合征、室上性心動過速、室性心動過速等心律失常表現(xiàn),肌鈣蛋白等心臟生物標志物輕至中度升高,超聲心動圖出現(xiàn)室壁運動異常、射血分數(shù)減低等表現(xiàn),冠狀動脈造影通常沒有明顯的血管阻塞[18-19]。若PGL患者出現(xiàn)以上表現(xiàn)則診斷為CICMPP。

三、CICMPP治療

1.針對心臟病變的治療

在CICMPP的急性和亞急性階段需要積極治療。對于存在高血壓危象的患者,應(yīng)考慮靜脈使用酚妥拉明或亞寧定,聯(lián)合硝普鈉、尼卡地平等;當(dāng)心血管狀態(tài)穩(wěn)定后,可換為酚芐明口服[6]。

對于CICMPP相關(guān)心源性休克,應(yīng)注意區(qū)分左心室流出道梗阻(LVOTO)或原發(fā)性泵衰竭。在LVOTO的治療中β受體阻滯劑的作用至關(guān)重要,但在沒有使用α受體阻滯劑的PGL患者中禁忌使用β受體阻滯劑[20-21]。通常認為對于存在肺水腫的急性心衰失代償期患者需要進行充分利尿,但CICMPP患者常常因有效循環(huán)血容量減少或心衰而存在低血壓,此時應(yīng)充分評估患者的容量狀態(tài)指導(dǎo)液體復(fù)蘇,謹慎使用血管活性藥物如去甲腎上腺素、腎上腺素等和多巴酚丁胺,因其可能引起PGL危象,并可能通過引起左室流出道阻塞導(dǎo)致心源性休克[18]。有研究顯示在TCM患者中使用左西孟旦安全有效[22],但尚缺乏針對PGL相關(guān)心肌病的研究。

對于心衰的治療可使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEi)或血管緊張素受體阻滯劑(ARB)、β受體阻滯劑(已使用α受體阻滯劑前提下)。一項研究報道1例CICMP患者的心衰癥狀和體征在卡托普利給藥8小時內(nèi)得到改善,在卡托普利和α受體阻滯劑治療兩周后射血分數(shù)從46%升高到65%[23]。此外,硝酸甘油也有助于減少心室充盈壓及后負荷[17]。

對于藥物治療效果不佳患者,可應(yīng)用體外生命支持技術(shù)如體外膜肺(ECMO)、主動脈球囊反搏(IABP)等輔助手段。Hekimian等[24]的研究統(tǒng)計了40例使用VA-ECMO治療PGL相關(guān)難治性心源性休克的患者,這些患者的中位LVEF僅為15%,其中93%患者存活。

2.針對腫瘤的治療

手術(shù)切除是唯一的根治方法。CICMPP患者的術(shù)前準備時間通常比無心肌病的PGL患者長,需要至少6周,甚至幾個月才能進行手術(shù)[20]。術(shù)前需要進行多次超聲心動圖檢查以確定心功能穩(wěn)定。在切除PGL之前,應(yīng)確保高鈉飲食和液體攝入,以防止PGL切除后出現(xiàn)嚴重低血壓。

手術(shù)之前需要使用α受體阻滯劑進行充分的術(shù)前準備,最常用的藥物包括酚芐明和多沙唑嗪,前者是一種非選擇性、非競爭性的α1和α2腎上腺素能受體阻滯劑,后者是一種選擇性、競爭性的α1腎上腺素能受體阻滯劑。有研究顯示,酚芐明和多沙唑嗪在術(shù)中血壓控制方面沒有差異,但酚芐明在預(yù)防術(shù)中血流動力學(xué)不穩(wěn)定方面更有效[25]。然而,也有研究發(fā)現(xiàn)與非選擇性α受體阻滯劑相比,使用選擇性α1受體阻滯劑的患者術(shù)前舒張壓較低,術(shù)中心率較低,術(shù)后血流動力學(xué)恢復(fù)較好,反應(yīng)性心動過速和術(shù)后持續(xù)低血壓等不良反應(yīng)較少[26]。

對于CICMPP患者建議在手術(shù)前使用上述兩種藥物中的一種,并逐漸增加劑量,直到達到血壓控制目標。美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)推薦將PGL術(shù)前血壓控制目標設(shè)定為坐位≤130/80 mmHg,目標心率為坐位60～70 bpm、站位70～80 bpm[27]。如若單獨使用α受體阻滯劑不夠,可加用鈣通道阻滯劑優(yōu)化血壓控制,但不推薦使用鈣通道阻滯劑單藥治療[6,10]。在阻斷α受體后,若未達到目標心率,可聯(lián)用β受體阻滯劑,如美托洛爾、阿替洛爾等。

3.預(yù)后

對于不同類型的CICMPP,如接受適當(dāng)?shù)乃幬镏委煵⑶谐[瘤后,病情均可能可逆。一項系統(tǒng)回顧研究發(fā)現(xiàn)TCM患者術(shù)前及術(shù)后左室功能的恢復(fù)情況相比于其他類型的CICMPP更好(術(shù)前左室功能恢復(fù)率69.4%比40.8%,P<0.05;術(shù)后左室功能恢復(fù)率97.7%比77.3%,P<0.05)[28]。

四、總結(jié)

CICMP是多種因素導(dǎo)致CA過量時引起的心肌病變,其中PGL是最常見導(dǎo)致CICMP的疾病。CICMPP是PGL的一種嚴重并發(fā)癥,早期診斷對于臨床結(jié)局有重要影響,因此對于所有非缺血、非瓣膜性心肌病患者,即使無典型PGL表現(xiàn),也建議進行PGL篩查。目前對于CICMPP尚無成熟的治療指南或路徑,急性期的主要治療目標在于通過藥物或體外生命支持技術(shù)維持循環(huán)穩(wěn)定,待心臟功能改善并在充分的術(shù)前準備后切除腫瘤,術(shù)后96%患者的心肌病變可以得到改善。