脂肪萎縮性糖尿病臨床診治進(jìn)展

閔潔 曾天舒

脂肪萎縮性糖尿病是脂肪營(yíng)養(yǎng)不良綜合征的表現(xiàn)之一[1]。既往認(rèn)為,除HIV相關(guān)性脂肪營(yíng)養(yǎng)不良外,脂肪營(yíng)養(yǎng)不良綜合征發(fā)病較為罕見(jiàn),患病率約為3.07/100萬(wàn)人[2]。然而,近期一項(xiàng)隊(duì)列研究結(jié)果顯示該疾病的遺傳患病率可能高達(dá)1/7 000[3]。這表明臨床實(shí)踐中脂肪萎縮性糖尿病比既往認(rèn)知的更加常見(jiàn),存在誤診或漏診可能。脂肪萎縮單基因糖尿病是胰島素作用缺陷性單基因糖尿病的一種[4]。單基因糖尿病只占糖尿病的1%～5%,其臨床特征與1型或2型糖尿病存在重疊,誤診率高,而脂肪萎縮性糖尿病的診斷難度更大。本文重點(diǎn)討論該類(lèi)疾病。

一、發(fā)病機(jī)制

1.脂肪萎縮及胰島素抵抗

脂肪組織不但是儲(chǔ)能倉(cāng)庫(kù),而且是重要的內(nèi)分泌器官,其通過(guò)分泌瘦素、脂聯(lián)素等脂肪因子調(diào)控能量代謝及胰島素敏感性等。脂肪營(yíng)養(yǎng)不良綜合征患者由于遺傳或獲得性病因使得脂肪細(xì)胞存在發(fā)育、分化和(或)凋亡異常,導(dǎo)致全身或局部脂肪萎縮。因白色脂肪組織儲(chǔ)脂能力下降,脂質(zhì)外溢誘發(fā)脂毒性,并引起異位脂質(zhì)沉積(包括肝臟、胰腺及肌肉等),瘦素水平降低導(dǎo)致食欲亢進(jìn)及能量攝入過(guò)多,最終導(dǎo)致胰島素抵抗及高血糖等代謝紊亂[5]。胰島素抵抗程度與脂肪萎縮程度正相關(guān),故全身性脂肪萎縮致代謝紊亂比部分萎縮時(shí)嚴(yán)重[6]。

2.基因突變與脂肪萎縮

現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)多個(gè)調(diào)控脂肪細(xì)胞分化或凋亡的基因突變參與先天性全身性脂肪營(yíng)養(yǎng)不良綜合征(CGL)發(fā)生。目前報(bào)道了4種CGL亞型,分別由AGPAT2(CGL1型)、BSCL2(CGL2型)、CAV1(CGL3型)和CAVIN1(CGL4型)的基因缺陷引起,其中CGL1型和2型相對(duì)較常見(jiàn)。目前報(bào)道了8種家族性部分性脂肪營(yíng)養(yǎng)不良(FPLD)亞型,部分分別由LMNA(FPLD2型)、PPARG(FPLD3型)、PLIN1(FPLD4型)、CIDEC(FPLD5型)和LIPE(FPLD6型)的基因缺陷引起,其中FPLD2型相對(duì)較常見(jiàn)[5]。

二、臨床評(píng)估及診斷

脂肪萎縮性糖尿病的診斷須結(jié)合病史、脂肪分布特點(diǎn)和代謝特征綜合判斷,必要時(shí)須進(jìn)行基因檢測(cè)以明確診斷。

1.臨床特征的識(shí)別

任何合并全身或局部脂肪組織缺失的糖尿病都應(yīng)懷疑脂肪萎縮性糖尿病可能。部分患者脂肪萎縮程度較輕或呈漸進(jìn)性發(fā)展,糖尿病或成為脂肪營(yíng)養(yǎng)不良的前哨特征[7]。有以下特征的糖尿病患者應(yīng)懷疑脂肪萎縮性糖尿病可能:(1)基本特征:合并全身或局部脂肪組織缺失;(2)發(fā)病年齡:6月齡以前確診糖尿病或30歲以前確診糖尿病+胰島自身抗體陰性[8];(3)家族史:有糖尿病、胰島素抵抗或急性胰腺炎[繼發(fā)于高甘油三酯(TG)血癥]家族史;(4)體格檢查:靜脈突出、肌肉肥大、顯著黑棘皮表現(xiàn)(與肥胖不成比例)、多毛、痤瘡、類(lèi)庫(kù)欣、肢端肥大及衰老外觀(guān);(5)實(shí)驗(yàn)室檢查:嚴(yán)重胰島素抵抗[空腹胰島素高于22 μU/ml或口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)負(fù)荷后胰島素高于350 μU/ml或胰島素使用>200 U/d(2 U·kg-1·d-1)]、顯著高TG血癥(生活方式干預(yù)后TG>5.65 mmol/L、合并發(fā)疹性黃瘤等)、轉(zhuǎn)氨酶升高、蛋白尿、空腹瘦素水平降低(脂肪萎縮明顯時(shí))[8-9]。

從單基因糖尿病診斷角度,30歲以前發(fā)生高血糖或診斷糖尿病的患者,有以下情況應(yīng)懷疑有無(wú)糖尿病相關(guān)綜合征或青少年的成人起病型糖尿病:(1)臨床診斷1型糖尿病,缺乏自身免疫證據(jù)、有明顯遺傳傾向且確診3年后C肽水平可測(cè)得;(2)臨床診斷2型糖尿病,無(wú)顯著肥胖且有非肥胖糖尿病家族史[8]。從這個(gè)角度對(duì)糖尿病進(jìn)行分型診斷,有利于提高臨床醫(yī)生對(duì)脂肪萎縮性糖尿病的診斷意識(shí)。

脂肪營(yíng)養(yǎng)不良綜合征患者合并高脂血癥、高血壓病、MAFLD、多囊卵巢綜合征(PCOS)、不孕癥、腎臟疾病、心臟病風(fēng)險(xiǎn)增加,故糖尿病合并上述疾病時(shí),亦應(yīng)排查脂肪萎縮性糖尿病可能。

2.相關(guān)檢測(cè)

(1)基本檢測(cè):應(yīng)圍繞糖尿病分型診斷、胰島素抵抗和心血管代謝并發(fā)癥等進(jìn)行展開(kāi)。包括空腹血糖、糖化血紅蛋白、糖尿病相關(guān)抗體、空腹胰島素、空腹C肽、OGTT、胰島素釋放試驗(yàn)、血脂、肝功能等。并發(fā)癥評(píng)估方面還應(yīng)完善肝臟彩超、瞬時(shí)彈性成像、尿白蛋白/肌酐比值(ACR)、性激素及性腺影像學(xué)評(píng)估等。脂肪缺失嚴(yán)重患者可出現(xiàn)瘦素水平降低,但其不作為脂肪營(yíng)養(yǎng)不良的診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]。

(2)脂肪分布及其他特點(diǎn)評(píng)估:尤其注意評(píng)估四肢和臀部有無(wú)脂肪萎縮和(或)肌肉肥大,同時(shí)注意評(píng)估有無(wú)局部脂肪堆積。雙能X線(xiàn)吸收法(DEXA)、MRI及CT掃描都可用于脂肪定量及分布的評(píng)估。部分類(lèi)型脂肪營(yíng)養(yǎng)不良特征如下:

CGL1型為常染色體隱性遺傳。臨床特征為全身性脂肪缺乏,肌肉發(fā)達(dá)、肢端肥大樣特征、臍突出、黑棘皮征(腋窩、頸部、腹股溝、肘部和腹部)。眼眶、手掌、足底及關(guān)節(jié)機(jī)械支撐性脂肪可保留[2]。CGL1型患者出生起即可發(fā)生脂肪缺失和胰島素抵抗,但常到兒童期或成年早期出現(xiàn)糖尿病等代謝異常時(shí)才確診[2]。

CGL2型亦為常染色體隱性遺傳,但比CGL1型脂肪缺失更加嚴(yán)重(支撐性脂肪缺失),智力受損常見(jiàn)。由于胰島素抵抗更重,CGL2型糖尿病發(fā)病較早[2]。

FPLD2型為常染色體顯性遺傳,表現(xiàn)為兒童或青春期起出現(xiàn)四肢及臀部脂肪萎縮伴頭頸部及腹部脂肪堆積,即類(lèi)庫(kù)欣外觀(guān)。此外,可有小腿肌肉肥大及靜脈突出[2]。FPLD2型(尤其女性患者)可較早出現(xiàn)胰島素抵抗,導(dǎo)致糖尿病發(fā)生。

(3)基因檢測(cè):基因檢測(cè)對(duì)脂肪萎縮單基因糖尿病的診斷尤為重要,準(zhǔn)確的基因診斷有助于預(yù)后判斷及家系風(fēng)險(xiǎn)管理。目前,一代測(cè)序和二代測(cè)序技術(shù)(NGS)均可用于臨床疑診單基因糖尿病的患者。然而基因型和臨床表型之間缺乏簡(jiǎn)單對(duì)應(yīng)關(guān)系,故對(duì)臨床及實(shí)驗(yàn)室評(píng)估后高度懷疑單基因糖尿病的患者進(jìn)行基因檢測(cè)更具價(jià)值[8]。

3.鑒別診斷

由于糖尿病發(fā)病年齡較早,脂肪萎縮單基因糖尿病應(yīng)與1型糖尿病、早發(fā)2型糖尿病以及其他單基因糖尿病相鑒別。尤其是FPLD脂肪缺失不明顯并伴部分脂肪堆積時(shí),較易誤診為2型糖尿病。血糖控制不佳的其余類(lèi)型糖尿病患者亦可出現(xiàn)消瘦和嚴(yán)重高TG血癥,但高血糖控制后體重有所恢復(fù)且TG水平降低。此外,由于肢端肥大樣外觀(guān),CGL可能與肢端肥大癥/巨人癥混淆;而FPLD因四肢纖細(xì)伴腹部和頭頸部脂肪堆積較易被誤診為庫(kù)欣綜合征。

脂肪萎縮性糖尿病還應(yīng)與胰島素受體缺陷、胰島素信號(hào)傳導(dǎo)缺陷導(dǎo)致的其他嚴(yán)重胰島素抵抗綜合征相鑒別,如A型胰島素抵抗綜合征、矮妖精貌綜合征(Donohue綜合征)、Rabson-Mendenhall綜合征和SHORT綜合征等。

三、治療

由于胰島素抵抗及合并的心臟代謝并發(fā)癥,脂肪萎縮性糖尿病的治療常須要多學(xué)科協(xié)作(如內(nèi)分泌科、胃腸外科、整形外科等)以減輕患者代謝異?；?qū)ι硇蔚慕箲]。本文主要介紹高血糖及胰島素抵抗的生活方式干預(yù)及藥物治療。

1.生活方式干預(yù)

生活方式干預(yù)是治療脂肪萎縮性糖尿病的基石,應(yīng)予以充分重視。

(1)醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)干預(yù):大多數(shù)脂肪營(yíng)養(yǎng)不良患者應(yīng)遵循宏量營(yíng)養(yǎng)素平衡膳食。適當(dāng)限制能量攝入,每日供能占比為:碳水化合物50%～60%、脂肪20%～30%、蛋白質(zhì)20%[10]。推薦攝入富含膳食纖維復(fù)合碳水化合物,糖尿病及糖尿病前期患者每日纖維膳食攝入≥35 g,如全谷物(非精加工)、蔬菜、豆類(lèi)、堅(jiān)果和完整水果[11]。膳食脂肪應(yīng)以富含順式單不飽和脂肪酸和長(zhǎng)鏈n-3脂肪酸的植物為主(如橄欖油、菜籽油、堅(jiān)果、種子)[10]。合并急性胰腺炎時(shí)應(yīng)予極低脂肪飲食。蛋白質(zhì)攝入應(yīng)根據(jù)腎功能調(diào)整。此外,注意限制飲酒及吸煙以免加重肝臟及心血管并發(fā)癥[9]。

(2)運(yùn)動(dòng)干預(yù):若無(wú)禁忌,患者應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)運(yùn)動(dòng)。運(yùn)動(dòng)可能減少部分類(lèi)型脂肪營(yíng)養(yǎng)不良患者的局部脂肪堆積(如HIV相關(guān)性)[12]。合并心肌病的患者應(yīng)避免劇烈運(yùn)動(dòng);合并重度肝脾腫大或溶骨性病變的CGL患者應(yīng)避免接觸性運(yùn)動(dòng)[9]。

2.高血糖及胰島素抵抗藥物治療

(1)二甲雙胍:作為2型糖尿病的一線(xiàn)治療藥物,已被大量研究證實(shí)可改善多種原因?qū)е碌囊葝u素抵抗。具體機(jī)制包括增加胰島素受體酪氨酸激酶活性、增強(qiáng)糖原合成和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(GLUT4)募集及活性。其還可促進(jìn)游離脂肪酸的再酯化并抑制脂解,從而減輕脂毒性,間接增加胰島素敏感性[13]。此外,二甲雙胍還具有心血管代謝益處[14]。上述均為二甲雙胍治療脂肪萎縮性糖尿病提供了依據(jù)[15]。

(2)噻唑烷二酮類(lèi)藥物(TZDs):可增加胰島素敏感性,還可增加脂聯(lián)素水平、減少肝臟糖異生;通過(guò)激活PPARG促進(jìn)脂肪形成及脂質(zhì)儲(chǔ)存,故可能減輕脂肪萎縮缺陷。有研究發(fā)現(xiàn)TZDs可改善FPLD患者胰島素抵抗、MAFLD及PCOS等[5,9]。因靶向作用于PPARG,TZDs可使攜帶某些PPARG突變類(lèi)型的FPLD3型患者獲益[16]。此外,由于吡格列酮兼具PPARα激動(dòng)劑活性,故有利于降低TG水平[17]。然而,同樣由于其促進(jìn)脂肪形成作用,有報(bào)道稱(chēng)TZDs可能加劇FPLD(如FPLD2型)患者部分脂肪堆積,故其對(duì)脂肪營(yíng)養(yǎng)不良患者益處短暫[5]。臨床使用時(shí)應(yīng)注意脂肪分布的再評(píng)估。TZDs用于CGL的證據(jù)較少[5]。

(3)胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑(GLP-1RA):近年來(lái)GLP-1RA由于其強(qiáng)效降糖和心腎保護(hù)作用備受關(guān)注,已有少量研究用于脂肪營(yíng)養(yǎng)不良的治療(如FPLD2型和3型等),但證據(jù)尚不充分[5,9,18]。值得注意的是,由于GLP-1RA有潛在胰腺炎不良反應(yīng),尤其存在嚴(yán)重高TG血癥時(shí),故有胰腺炎病史或重度高脂血癥患者應(yīng)避免使用。

(4)二肽基肽酶Ⅳ抑制劑(DPP-4i):其可抑制內(nèi)源性GLP-1的降解。在脂肪和肝臟,DPP-4i通過(guò)與整合膜蛋白caveolin-1相互作用,干擾下游AKT信號(hào)激活,從而改善局部炎癥及胰島素敏感性[13]。與GLP-1RA相似,DPP-4i也已被少量應(yīng)用于脂肪營(yíng)養(yǎng)不良的治療(如FPLD2型等),其同樣可增加胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)[5]。

(5)鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑(SGLT2i):其抑制腎葡萄糖重吸收,同時(shí)可改善大腦、肝臟等胰島素敏感性[13,19]。由于其帶來(lái)的心腎獲益,已被少量研究用于脂肪營(yíng)養(yǎng)不良及其并發(fā)癥的治療[20]。

(6)胰島素:脂肪萎縮性糖尿病患者由于嚴(yán)重胰島素抵抗,胰島素治療時(shí)劑量常常很大。選擇高濃縮胰島素(如U-500等)可解決常規(guī)胰島素注射體積過(guò)大的問(wèn)題,必要時(shí)可與增敏劑聯(lián)用[9]。值得注意的是,在脂肪萎縮或脂肪肥大部位注射胰島素均會(huì)影響其生物吸收[21]。此外,胰島素本身也可誘發(fā)注射部位脂肪萎縮。

3.其他治療

脂肪營(yíng)養(yǎng)不良綜合征的其他基礎(chǔ)治療還包括瘦素替代治療、調(diào)脂、降壓、護(hù)肝等,必要時(shí)還可進(jìn)行代謝手術(shù)治療、美容治療和單基因胰島素抵抗的精準(zhǔn)治療。

四、總結(jié)

由于脂肪營(yíng)養(yǎng)不良及其并發(fā)的代謝異常,脂肪萎縮性糖尿病患者發(fā)生心臟病、肝臟疾病、腎衰竭、急性胰腺炎和敗血癥的死亡風(fēng)險(xiǎn)增高[9]。對(duì)于那些起病年齡早、出現(xiàn)與肥胖和糖尿病程度不相稱(chēng)的嚴(yán)重胰島素抵抗、高TG血癥、脂肪肝的患者尤其應(yīng)警惕是否存在脂肪萎縮可能。早期識(shí)別和診斷脂肪萎縮性糖尿病這類(lèi)罕見(jiàn)病是預(yù)防和延緩患者出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥的關(guān)鍵。