布格替尼治療間變性淋巴瘤激酶陽性非小細胞肺癌的研究進展*

鄭曉輝，趙振營，張惠娟，史桂玲

（天津市人民醫(yī)院，天津 300121）

肺癌是癌癥致死的常見原因［1］，非小細胞肺癌（NSCLC）約占肺癌的85%［2-5］，間變性淋巴瘤激酶（ALK）基因重排患者約占NSCLC 患者的3%～5%［6-9］。歷史上，ALK 陽性晚期NSCLC 患者的預后較差。在一項Ⅲ期臨床試驗中，接受化學治療（簡稱化療）的ALK 陽性NSCLC 患者的客觀緩解率（ORR）為45%，中位無進展生存期（PFS）為7個月［10］。ALK 陽性NSCLC 的治療進展迅速?？诉蛱婺崾堑? 代ALK 酪氨酸激酶抑制劑（ALK-TKIs），也是首個被批準用于此類患者的靶向藥物。與化療藥物相比，該藥物可顯著提高患者的疾病緩解率及PFS［11-12］。但其通過血腦屏障的能力有限，患者出現(xiàn)腦轉移的概率更大［13-14］，且易產生耐藥性。第2代ALK - TKIs 具有更好的中樞神經系統(tǒng)穿透性，并被批準用于治療ALK陽性NSCLC患者，包括色瑞替尼、阿來替尼、布格替尼［15-18］。其中，布格替尼是近年來研究的熱點藥物，可用于治療對第1代ALK-TKIs產生耐藥的患者，并于2022年在中國上市［19-20］。本研究中檢索了布格替尼的相關文獻，從化學結構、臨床研究、不良反應等方面綜述其研究進展，以為臨床治療ALK 陽性NSCLC提供參考?，F(xiàn)報道如下。

1 化學結構

布格替尼對ALK、c-ros 肉瘤致癌因子1（ROS1）基因、胰島素樣生長因子1 受體（IGFR-1）及表皮生長因子受體（RGFR）的缺失及突變均有抑制作用［21］。部分研究者測定了布格替尼復合物中激酶結構域的晶體結構，并將其與克唑替尼、色瑞替尼、阿來替尼進行比較［22］。布格替尼在雙苯胺嘧啶的基礎上進行結構改造，具有U 型構象，可占據(jù)ALK 的三磷酸腺苷的結合位點，具有親水性、親脂性及蛋白結合能力［23］。與克唑替尼相比，其對ALK 的親和力更強。布格替尼中的甲氧基取代基與ALK 的L1198 鉸鏈殘基的相關區(qū)域結合，其中的甲基哌嗪- 哌啶基團擴大了藥物的增溶效果，并與其他殘基相互作用；C5 與ALK 抑制劑L1196 的殘基相互作用；二甲基磷酸（DMPO）作為氫鍵受體加入，使ALK的抑制活性提高了約7 倍，與C4 的苯胺間的分子內氫鍵使布格替尼較克唑替尼具有更強的構象組織，故該藥物與ALK作用時熵的損失降低，結合能力增強［24］。布格替尼的化學結構見圖1。

圖1 布格替尼的化學結構Fig.1 The chemical structure of brigatinib

2 臨床研究

2.1 Ⅰ期/Ⅱ期臨床試驗

在一項Ⅰ期/Ⅱ期、單臂、開放、多中心的臨床試驗（NCT01449461）中，采用布格替尼治療對克唑替尼耐藥或未經克唑替尼治療的ALK 陽性NSCLC 患者，證實該藥對包括腦轉移在內的患者已顯示出良好的臨床療效［25-26］。Ⅰ期臨床試驗中，共納入137 例患者，每日接受布格替尼的總劑量為30～300 mg，給藥方案共3 種，分別為90 mg/d，180 mg/d，起始劑量180 mg/d、7 d 后90 mg/d。Ⅱ期臨床試驗中，共納入79例患者，其中71例使用過克唑替尼治療，8 例未接受過克唑替尼治療，結果52例（65.82%）客觀緩解。

Ⅱ期ATLA 臨床試驗（NCT02094573）對不同布格替尼劑量的藥物療效及不良反應進行了進一步研究［27］。研究發(fā)現(xiàn)，接受過克唑替尼治療且未服用過其他TKIs的ALK陽性NSCLC患者的藥物療效及不良反應的發(fā)生與服藥劑量有關。222例患者被隨機分為A組（112例）和B 組（110 例），A 組服用布格替尼90 mg/d，B 組起始劑量90 mg/d、7 d 后180 mg/d，每天1 次。當患者出現(xiàn)疾病進展，或不可耐受的不良反應，或不再同意繼續(xù)接受治療，則停用布格替尼，以ORR 和PFS 為主要的結局指標。兩組患者中，共164 例（73.87%）患者接受過化療，A 組、B 組分別有80 例（71.43%）和74 例（67.27%）患者發(fā)生了腦轉移。試驗結果見表1。結果顯示，布格替尼在2 種給藥方案中均顯示出較好的臨床效果，ORR高，出現(xiàn)疾病緩解的速度快；同時，較高劑量的布格替尼對患者結局指標的意義更大，預后更好。

表1 Ⅱ期ATLA臨床試驗（NCT02094573）結果Tab.1 Results of the phase ⅡATLA trial（NCT02094573）

2.2 Ⅲ期臨床試驗

一項開放、多中心、國際、Ⅲ期隨機對照試驗ALTA-1L（NCT02737501）中［28-31］，ALK 陽性NSCLC 患者被隨機分為布格替尼組和克唑替尼組。布格替尼組90 mg/d，7 d 后180 mg/d；克唑替尼組每次250 mg，每天2 次。均以28 d 為1 個治療周期，直至出現(xiàn)疾病進展，或出現(xiàn)不可耐受的毒副作用，則停止用藥。該臨床研究的主要結局終點為PFS，次要結局指標為ORR、總生存期（OS）及顱內對藥物的反應。結果見表2。與布格替尼比較，克唑替尼組在有腦轉移及無腦損傷的患者中更易觀察到疾病的顱內進展，兩組的患者占比分別為19%比9%，5%比1%［31］。疾病進展的風險比（HR）為0.49［95%CI（0.33，0.74），P＜0.001］，顯示布格替尼組具有優(yōu)勢。在接受過化療或未接受過化療的患者中，兩組患者疾病進展或死亡的HR分別為0.55 和0.35［31］。該臨床試驗證實，相較于第1 代ALK-TKIs 克唑替尼，服用布格替尼患者的PFS 及ORR 均具有較好的優(yōu)勢。一線方案使用布格替尼可延緩患者的疾病進展或降低死亡風險。ALTA-1L 研究的另1 個次要結局指標是比較布格替尼與克唑替尼對于ALK陽性NSCLC患者健康相關生活質量（HRQL）的改善作用，隨訪發(fā)現(xiàn)，布格替尼組、克唑替尼組患者生活質量下降占比分別為43.5%和53.4%［30］。

表2 Ⅲ期ALTA-1L臨床試驗（NCT02737501）結果［30-31］Tab.2 Results of the phase ⅢALTA-1L trial（NCT02737501）

2.3 不良反應

布格替尼最常見不良反應為胃腸道、血液系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)反應等，如腹瀉、惡心、嘔吐、便秘、肌酸激酶水平升高、咳嗽、高血壓、脂肪酶升高、丙氨酸氨基轉移酶升高的發(fā)生率分別為52%，30%，21%，18%，46%，35%，32%，23%，21%［31］；其他不常見的不良反應包括瘙癢、皮疹、食欲減退。ALTA - 1L 臨床試驗中，73%的患者不良反應≥3 級，5%的患者（3 級或4 級）發(fā)生間質性肺病或肺炎［29］。研究顯示，布格替尼可引起嚴重肺毒性，在事先接受過克唑替尼治療的患者中，3%～6%的患者治療后24～48 h內經CT掃描發(fā)現(xiàn)肺部有磨玻璃樣陰影，同時伴有呼吸困難癥狀，與患者接受的劑量相關［30］。但有研究顯示，患者發(fā)生不良反應（肺栓塞、肺炎、呼吸衰竭）與其死亡率密切相關，主要發(fā)生于有基礎疾病的患者［30］。

布格替尼已被證實可用于治療顱內轉移的ALK 陽性NSCLC。在前期臨床試驗中，布格替尼治療已發(fā)生腦轉移的ALK 陽性NSCLC 患者的療效較好［17，32］。評價79 例肺癌患者服用布格替尼（劑量為90～180 mg）的安全性，治療后7 d，分別有3.7%和9.1%的患者在使用布格替尼后發(fā)生間質性肺部疾病或嚴重肺炎。與克唑替尼相比，其不良反應發(fā)生率降低，如腹瀉發(fā)生率由61%降至13%，嘔吐、便秘、積液等發(fā)生情況也減少［32］。

3 討論

從化學結構上看，布格替尼能與目標蛋白結合，具有強大的抗癌活性。在Ⅰ期/Ⅱ期臨床試驗中，相較于第1 代ALK - TKIs 克唑替尼，布格替尼治療ALK 陽性NSCLC 患者的ORR、中位PFS、1年OS 的人數(shù)占比均優(yōu)于克唑替尼組。而對于存在腦轉移的ALK 陽性NSCLC患者，布格替尼組患者的ORR 優(yōu)于克唑替尼組。在Ⅲ期臨床試驗中，布格替尼組的PFS 及ORR 均優(yōu)于克唑替尼組，同時克唑替尼組在有腦轉移及無腦損傷的患者中更易觀察到疾病的顱內進展。故在臨床療效方面，布格替尼優(yōu)于第1代ALK-TKIs克唑替尼。在不良反應方面，布格替尼在血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)均有不同程度的不良反應發(fā)生。

綜上所述，布格替尼作為一種新的ALK-TKIs，獨特的化學結構增加了藥物的活性，同時也為藥物透過血腦屏障并保持腦部血藥濃度創(chuàng)造了條件。在延長患者生存期、控制腦轉移、改善生活質量等方面的療效均已被臨床驗證，對于ALK 陽性NSCLC 患者具有較好的臨床獲益。