靜脈溶栓聯(lián)合復方腦肽節(jié)苷脂治療急性腦梗死臨床觀察*

曾 林，羅九寶，吉彩云，王 強，丹 娜

（1. 中南大學湘雅醫(yī)學院附屬?？卺t(yī)院，海南 ?？?570208； 2. 海南醫(yī)學院附屬海南醫(yī)院，海南 ?？?570311）

急性腦梗死（ACI）的治療關鍵在于盡早疏通閉塞血管、修復受損神經(jīng)組織，臨床采用靜脈或動脈溶栓、機械取栓等方法［1］。阿替普酶是治療ACI 的一線藥物，通過溶解血栓和開通閉塞血管，改善腦部血流供給，挽救缺血半暗帶［2］。靜脈溶栓是治療急性期ACI的有效方法，但受治療時間窗及個體差異的影響，總體預后不佳。復方腦肽節(jié)苷脂是一種保護神經(jīng)的復方制劑，參與受損腦組織的修復及減輕炎性反應等過程［3］。復方腦肽節(jié)苷脂能夠改善腦出血、顱腦損傷等所致神經(jīng)損害癥狀，但聯(lián)合靜脈溶栓用于ACI 治療的報道較少［4-5］。本研究中探討了靜脈溶栓聯(lián)合復方腦肽節(jié)苷脂治療ACI的臨床療效，以及對患者腦血流動力學及腦氧代謝指標的影響?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：符合急性缺血性腦卒中診斷標準［6］；發(fā)病時間≤4.5 h；首次發(fā)病，入院前未接受任何治療；有溶栓治療指征。本研究方案經(jīng)本院醫(yī)學倫理委員會批準（批件號為2019-3），患者或其家屬簽署知情同意書。

排除標準：既往顱腦外傷、顱內(nèi)感染、腦出血、腦血管畸形等神經(jīng)系統(tǒng)疾?。恍?、肝、腎等臟器功能異常；合并血液系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病、急慢性感染或惡性腫瘤；精神疾病或認知障礙；臨床資料不全、不積極配合治療或中途退出本研究。

病例選擇與分組：選取中南大學湘雅醫(yī)學院附屬?？卺t(yī)院2020年1月至2021年12月收治的ACI 患者114例，按隨機數(shù)字表法分為聯(lián)合組和溶栓組，各57例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（±s，n=57）Tab.1 Comparison of the patients' general data between the two groups（±s，n=57）

表1 兩組患者一般資料比較（±s，n=57）Tab.1 Comparison of the patients' general data between the two groups（±s，n=57）

注：NIHSS為美國國立衛(wèi)生院卒中量表。Note：NIHSS refers to the National Institutes of Health Stroke Scale.

項目性別（男/女，例）年齡（images/BZ_94_1792_1073_1817_1115.png±s，歲）發(fā)病時間（images/BZ_94_1792_1073_1817_1115.png±s，h）入院NIHSS評分（images/BZ_94_1792_1073_1817_1115.png±s，分）梗死面積（images/BZ_94_1792_1073_1817_1115.png±s，cm2）梗死部位（例）合并癥（例）小腦丘腦腦干腦室旁基底節(jié)高血壓高脂血癥糖尿病冠心病聯(lián)合組30/27 61.85±6.95 2.88±0.62 17.25±3.81 16.74±2.93 11 10 17 12 7 34 34 18 5溶栓組33/24 61.03±6.73 2.75±0.64 16.86±3.86 16.35±2.83 13 10 14 11 9 31 38 16 7 χ2/t值0.319 0.593 0.987 0.538 0.912 0.211 0.000 0.399 0.054 0.291 0.322 0.603 0.168 0.373 P值0.572 0.555 0.326 0.592 0.364 0.646 1.000 0.528 0.815 0.590 0.570 0.437 0.682 0.542

1.2 治療方法

兩組患者均予降壓、吸氧、營養(yǎng)神經(jīng)、維持水電解質平衡等基礎治療。溶栓組患者入院后開通靜脈通路，予注射用阿替普酶（Boehringer Ingelheim Pharma GmbH &Co.KG，國藥準字SJ20160055，規(guī)格為每支50 mg）靜脈溶栓，按0.9 mg/kg 劑量給藥，最大劑量不超過90 mg，1 min 內(nèi)靜脈推注完畢總劑量的10%，60 min 內(nèi)靜脈滴注完成剩余90%；溶栓24 h 后無出血則可口服阿司匹林腸溶片（Bayer Vital GmbH，國藥準字J20130339，規(guī)格為每片100 mg）100 mg/d，抗血小板治療。聯(lián)合組患者在溶栓組基礎上靜脈滴注復方腦肽節(jié)苷脂注射液（吉林天成制藥有限公司，國藥準字H22026472，規(guī)格為每支2 mL）12 mL，加入250 mL 0.9%氯化鈉注射液稀釋，每日1次。兩組均治療14 d。

1.3 觀察指標與療效判定標準

觀察指標：1）應用經(jīng)IE33 型顱多普勒超聲儀（荷蘭Philips 公司）檢查腦血流動力學指標，包括腦中動脈峰流速（Vp）、平均血流速（Vm）及阻力指數(shù)（RI）。2）使用DH - 50/ PSD - 10 型血氣分析儀（南京攀事達電子公司）檢測腦氧代謝指標，包括腦動脈氧含量（CaO2）、腦動靜脈氧含量差［D（a-jv）O2］、腦氧攝取率（ERO2）。3）采集患者治療前后的靜脈血各3 mL，離心（轉速為2 500 r/min）15 min，分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清神經(jīng)生長因子（NGF）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）水平，試劑盒購于美國DSL公司。

療效判定［7］：顯效，NIHSS評分下降超過45%；進步，NIHSS評分下降18%～45%；無變化，NIHSS評分下降不足18%；惡化，NIHSS評分升高?？傆行?顯效+進步。

安全性：記錄患者頭暈、皮疹、乏力、出血等不良反應發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS19.0 統(tǒng)計學軟件分析。計量資料以±s表示，行t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

結果見表2至表6。

表2 兩組患者臨床療效比較［例（%），n=57］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n=57］

表3 兩組患者腦血流動力學指標比較（±s，n=57）Tab.3 Comparison of cerebral hemodynamic indexes between the two groups（±s，n=57）

表3 兩組患者腦血流動力學指標比較（±s，n=57）Tab.3 Comparison of cerebral hemodynamic indexes between the two groups（±s，n=57）

注：與本組治療前相比，*P ＜0.05。表4和表5同Note：Compared with those before the treatment，*P ＜ 0.05 （for Tab.3 - 5）.

組別聯(lián)合組溶栓組t值P值Vp（cm/s）治療前55.38±4.36 55.65±4.42 0.418 0.677治療后71.32±5.73*64.58±5.29*6.383 0.000 Vm（cm/s）治療前30.58±2.53 30.62±2.61 0.379 0.705治療后39.54±3.46*36.68±3.29*4.716 0.000 RI治療前0.72±0.11 0.71±0.12 0.262 0.794治療后0.56±0.09*0.61±0.09*3.206 0.002

表4 兩組患者腦氧代謝指標比較（±s，n=57）Tab.4 Comparison of cerebral oxygen metabolism indexes between the two groups（±s，n=57）

表4 兩組患者腦氧代謝指標比較（±s，n=57）Tab.4 Comparison of cerebral oxygen metabolism indexes between the two groups（±s，n=57）

組別聯(lián)合組溶栓組t值P值CaO2（%）治療前22.68±2.16 22.85±2.21 0.571 0.569治療后18.23±1.49*20.18±1.63*5.722 0.000 D（a-jv）O2（mL/L）治療前7.55±1.32 7.86±1.37 1.148 0.253治療后3.15±0.72*4.58±1.05*5.218 0.000 ERO2（%）治療前36.82±5.85 37.29±5.73 0.447 0.656治療后15.09±3.85*23.15±4.29*9.607 0.000

表5 兩組患者血清NGF和VEGF水平比較（±s，ng/L，n=57）Tab.5 Comparison of serum NGF and VEGF levels between the two groups（±s，ng/L，n=57）

表5 兩組患者血清NGF和VEGF水平比較（±s，ng/L，n=57）Tab.5 Comparison of serum NGF and VEGF levels between the two groups（±s，ng/L，n=57）

組別聯(lián)合組溶栓組t值P值NGF治療前72.18±7.86 72.75±8.57 0.366 0.715治療后99.28±10.33*88.65±9.35*5.476 0.000 VEGF治療前180.81±36.96 176.89±35.11 0.789 0.432治療后265.79±43.89*228.06±41.02*4.389 0.000

表6 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較［例（%），n=57］Tab.6 Comparison of the incidence of adverse drug reactions between the two groups［case（%），n=57］

3 討論

靜脈溶栓是治療ACI的重要方式，通過靜脈輸注藥物，促進血栓溶解，疏通閉塞血管，從而恢復梗阻部位血流灌注，保護神經(jīng)功能［8］。阿替普酶總體溶栓效果欠佳，尤其是對于大血管梗死患者，難以實現(xiàn)血管完全再通［9］。神經(jīng)保護是ACI 治療過程中的特殊治療手段，對改善患者預后極其重要。復方腦肽節(jié)苷脂可作用于中樞神經(jīng)的多個靶向位點，抑制細胞凋亡，促進神經(jīng)組織分化、再生和修復，發(fā)揮神經(jīng)保護作用［10］。復方腦肽節(jié)苷脂能抑制炎性反應和氧化應激，減少神經(jīng)元凋亡，從而改善神經(jīng)功能和認知功能［11］。

ACI患者局部腦血管閉塞或狹窄，導致腦組織處于低血流狀態(tài)。經(jīng)顱超聲檢查能幫助評估腦血流情況，腦血管血流速度越低，說明腦血循環(huán)功能越差，神經(jīng)缺血越嚴重［12］。腦氧代謝狀況是評估腦部血流灌注的重要手段，ACI患者腦組織血流量降低，腦氧代謝失衡，氧代謝率增加［13］。CaO2，D（a-jv）O2，ERO2是評價腦氧代謝的常規(guī)指標，與神經(jīng)損害程度相關。本研究結果顯示，聯(lián)合組總有效率明顯高于溶栓組，說明復方腦肽節(jié)苷脂能促進神經(jīng)修復，提高臨床療效。聯(lián)合組患者治療后的腦血流動力學狀況及腦氧代謝指標均明顯優(yōu)于溶栓組，說明靜脈溶栓基礎上聯(lián)用復方腦肽節(jié)苷脂有助于提高腦部血流速度，改善腦組織氧代謝，抑制神經(jīng)凋亡，為逆轉和修復受損神經(jīng)組織奠定基礎。

NGF 能改善神經(jīng)細胞物質、能量代謝，促進神經(jīng)組織生長及修復，保護缺血腦細胞；幫助建立側支循環(huán)，誘導缺血區(qū)域周圍新血管生成，提高腦組織血流狀況，進一步改善神經(jīng)功能［14-15］。VEGF 是血管生長的關鍵因子，參與和誘導新血管生成，修復受損血管內(nèi)皮，維持血管正常內(nèi)皮功能［16］。ACI 發(fā)病后，VEGF 大量表達，通過刺激血管內(nèi)皮增殖，建立良好的側支循環(huán)，以保障缺血區(qū)域血流供給，減輕腦部缺血性損傷，避免神經(jīng)退化和萎縮［17］。本研究結果顯示，聯(lián)合組治療后血清NGF和VEGF 水平均明顯高于溶栓組，提示復方腦肽節(jié)苷脂能促進血管及神經(jīng)功能重建。

綜上所述，靜脈溶栓聯(lián)合復方腦肽節(jié)苷脂治療ACI的臨床療效良好，可有效提高患者的腦組織血流灌注，改善腦氧代謝狀況，促進神經(jīng)功能恢復。但本研究中病例較少，且調(diào)查時間較短，后期研究需擴大樣本量并延長觀察時間至半年及以上以觀察遠期療效。