奧馬珠單抗治療61例慢性自發(fā)性蕁麻疹的回顧分析

歐珊珊, 陳教全, 唐奕,3, 王雪, 吳偉鴻, 鄒薈, 林天一,李華平, 陳荃, 朱慧蘭

1.廣州醫(yī)科大學(xué),廣東 廣州 511436;2.廣州市皮膚病防治所,廣東 廣州 510095;3.廣州市第一人民醫(yī)院,廣東 廣州 510180

慢性自發(fā)性蕁麻疹(chronic spontaneous urticaria,CSU)是一種以自發(fā)性發(fā)作的風(fēng)團(tuán)和/或血管性水腫為特征,持續(xù)時(shí)間大于6周的常見(jiàn)炎癥免疫性皮膚病。其反復(fù)發(fā)作,遷延不愈,嚴(yán)重影響了患者的學(xué)習(xí)、工作等。治療上,2021版國(guó)際指南推薦使用常規(guī)劑量的第二代H1抗組胺藥作為CSU的一線治療,對(duì)于常規(guī)劑量療效欠佳者,可增加劑量至4倍。對(duì)于4倍劑量仍不能控制癥狀者,可聯(lián)合奧馬珠單抗作為二線治療唯一方案[1]。奧馬珠單抗是目前唯一獲批用于抗組胺藥控制不佳CSU的抗IgE單抗生物制劑藥物。國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)Ⅲ期臨床研究均表明奧馬珠單抗治療CSU具有良好的療效和安全性[2-6]。但目前國(guó)內(nèi)有關(guān)臨床研究報(bào)道有限[7-10],本研究旨在回顧性分析接受奧馬珠單抗治療的CSU患者的臨床數(shù)據(jù),為臨床治療提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性收集2020年9月至2022年11月在廣州市皮膚病防治所門診接受奧馬珠單抗治療的CSU患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)蕁麻疹診療指南(2018版)》中CSU的診斷標(biāo)準(zhǔn)[11];②年齡≥12周歲,能配合醫(yī)師完成調(diào)查問(wèn)卷;③接受奧馬珠單抗治療至少12周,治療時(shí)間以首次注射奧馬珠單抗為第0周開始計(jì)算。排除標(biāo)準(zhǔn)：①同時(shí)合并慢性誘導(dǎo)性蕁麻疹;②同時(shí)使用免疫抑制劑或奧馬珠單抗之外的其他生物制劑。本研究經(jīng)廣州市皮膚病防治所醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(201712)。患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方案

采用奧馬珠單抗(瑞士諾華公司,批準(zhǔn)文號(hào)2021B00994)治療,初始劑量300 mg,每4周皮下注射1次。部分患者聯(lián)合應(yīng)用常規(guī)劑量的抗組胺藥物,完全應(yīng)答后逐漸停用抗組胺藥物。

1.3 研究方法

1.3.1 資料收集 回顧性收集患者的臨床信息、臨床評(píng)分及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)等。①臨床信息包括患者性別、年齡、病程及治療期間報(bào)告的不良事件;②臨床評(píng)分為治療前后7日蕁麻疹活動(dòng)度評(píng)分(urticaria activity score 7,UAS7)及皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)(dermatology life quality index,DLQI);③實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)包括：治療前外周血C-反應(yīng)蛋白(CRP)、紅細(xì)胞沉降率(ESR)、總IgE、抗IgE抗體、抗IgE的高親和力受體(FcεR Ⅰ)抗體、甲狀腺自身抗體水平、抗核抗體譜、自體血清皮膚實(shí)驗(yàn)(autologous serum skin test,ASST)結(jié)果等。

血清總IgE測(cè)定采用化學(xué)發(fā)光法(總免疫球蛋白E測(cè)定試劑盒,英國(guó)Siemens Healthcare Diagnostics Products Limited),參考范圍0～87 IU/L。血清抗IgE抗體、抗FcεR Ⅰ抗體測(cè)定采用ELISA法[人抗IgE抗體(Anti-IgE)ELISA試劑盒,人免疫球蛋白E fc段受體Ⅰ抗體(FcεRI Ab)ELISA試劑盒,上海蜜駿生物科技有限公司]。

1.3.2 療效評(píng)估及分析 所有患者均采用門診隨訪形式,每4周隨訪1次。采用UAS7評(píng)估患者過(guò)去1周中疾病活動(dòng)度,總分在0～42分之間,評(píng)分越高說(shuō)明蕁麻疹活動(dòng)度越高,病情越嚴(yán)重。采用DLQI問(wèn)卷對(duì)患者過(guò)去1周內(nèi)皮膚疾病相關(guān)的生活質(zhì)量進(jìn)行回顧性評(píng)價(jià),總分在 0～30 分之間,總分越高,表示皮膚疾病對(duì)患者的生活質(zhì)量影響越嚴(yán)重。記錄治療前基線水平及治療后第4、8、12周的UAS7、DLQI評(píng)分;分析患者奧馬珠單抗治療前后UAS7、DLQI評(píng)分隨時(shí)間變化情況,評(píng)估奧馬珠單抗治療CSU的療效。

根據(jù)第12周UAS7分為完全反應(yīng)(UAS7=0分)、部分反應(yīng)(0分

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 26.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料使用n(%)表示,各組間計(jì)數(shù)資料的差異性分析均采用卡方檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)進(jìn)行比較。各時(shí)間段的UAS7評(píng)分及DLQI評(píng)分采用M(Q1,Q3)表示,采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)或t檢驗(yàn)分析不同反應(yīng)速度的CSU患者間各檢測(cè)指標(biāo)的差異,采用Kruskal-WallisH檢驗(yàn)分析三組不同反應(yīng)程度的CSU患者間各檢測(cè)指標(biāo)的差異性,采用Friedman檢驗(yàn)分析治療前與治療后第4、8、12周多組評(píng)分變化的差異性,兩兩比較采用Bonferroni法調(diào)整顯著性水平,P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用GraphPad Prism 9.5.1進(jìn)行圖形繪制。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

共納入61例患者,年齡13～72歲,平均(38.77±13.81)歲,其中男31例(50.82%),女30例(49.18%);病程2～388個(gè)月,中位數(shù)為18(6,59.5)個(gè)月。60例治療前檢測(cè)血清總IgE,平均為155.50(69.00,246.00) IU/mL,41例(68.33%)患者血清總IgE水平高于87 IU/mL。39例行甲狀腺抗體檢測(cè),其中5例(12.82%)陽(yáng)性。5例(13.16%)患者抗核抗體譜陽(yáng)性,包括2例抗組蛋白抗體陽(yáng)性、1例抗ds-DNA陽(yáng)性、1例抗Jo-1抗體陽(yáng)性、1例抗SS-A抗體弱陽(yáng)性。55例患者治療前進(jìn)行ASST,其中34例(61.82%)陽(yáng)性。

2.2 評(píng)分變化情況

分別在患者使用奧馬珠單抗治療前(基線)及治療后第4、8、12周記錄UAS7、DLQI評(píng)分(圖1)。經(jīng)Shapiro-Wilk正態(tài)性檢驗(yàn),各時(shí)間段的UAS7評(píng)分及DLQI評(píng)分均不服從正態(tài)分布。

圖1 慢性自發(fā)性蕁麻疹患者UAS7評(píng)分、DLQI評(píng)分隨治療時(shí)間變化Figure 1 Changes in UAS7 and DLQI scores over the time following omalizumab treatment.

UAS7在基線時(shí)為28.00(14.00,35.00)分,在奧馬珠單抗治療4周后降至6.00(0,14.0)分,第8周時(shí)為1.00(0,5.00)分,第12周達(dá)到0 (0,4.00)分。統(tǒng)計(jì)分析顯示,奧馬珠單抗治療前(基線)及治療后第4、8、12周患者UAS7評(píng)分的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=110.03,P<0.001), Friedman檢驗(yàn)的事后兩兩比較發(fā)現(xiàn),治療后第4、8、12周UAS7評(píng)分與基線相比,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=1.33、1.89、2.00,均P<0.001),而治療后第4、8、12周UAS7評(píng)分各組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

DLQI在基線時(shí)為8.00(4.00,12.00)分,在奧馬珠單抗治療4周后降至2.00(0,6.50)分,第8周時(shí)為1.00(0,3.00)分,第12周達(dá)到0 (0,2.50)分。結(jié)果顯示,治療前(基線)及治療后(第4、8、12周)患者DLQI評(píng)分的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=77.02,P<0.001), Friedman檢驗(yàn)的事后兩兩比較發(fā)現(xiàn),治療后第4、8、12周DLQI評(píng)分與基線相比,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=1.22、1.56、1.68,均P<0.001),而治療后第4、8、12周DLQI評(píng)分各組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3 基線指標(biāo)與療效、反應(yīng)速度等關(guān)系分析

2.3.1 基線指標(biāo)與療效 患者性別、年齡、病程、基線UAS7評(píng)分及基線血清總IgE、甲狀腺自身抗體等指標(biāo)在不同反應(yīng)程度組間未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05,表1)。56例(91.80%)CSU患者對(duì)奧馬珠單抗的治療反應(yīng)良好(圖2),其中36例(59.02%)達(dá)到完全反應(yīng),20例(32.79%)為部分反應(yīng),5例(8.20%)對(duì)奧馬珠單抗治療反應(yīng)欠佳/不反應(yīng)。3組在基線DLQI評(píng)分上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(H=6.82,P=0.033),采用Bonferroni法校正顯著性水平(調(diào)整后P=0.016)后兩兩比較發(fā)現(xiàn),DLQI基線評(píng)分僅在完全反應(yīng)組與反應(yīng)欠佳/不反應(yīng)組的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(H=-20.74,P=0.014),完全應(yīng)答組與部分應(yīng)答組(H=-6.84,P=0.166)、部分應(yīng)答組與反應(yīng)欠佳/不反應(yīng)組(H=-13.90,P=0.116)之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 對(duì)奧馬珠單抗反應(yīng)程度不同的CSU患者的基線特征Table 1 Baseline characteristics of CSU patients with different responses to omalizumab therapy

圖2 奧馬珠單抗治療慢性自發(fā)性蕁麻疹患者應(yīng)答比例Figure 2 Response rates over the time.

2.3.2 基線指標(biāo)與反應(yīng)速度 在56例對(duì)奧馬珠單抗治療有效的患者中快反應(yīng)組35例(62.50%),慢反應(yīng)組21例(37.50%)。經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析,未發(fā)現(xiàn)與反應(yīng)速度間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的臨床或?qū)嶒?yàn)室基線指標(biāo)(表2)。

表2 對(duì)奧馬珠單抗反應(yīng)速度不同的CSU患者的基線特征Table 2 Baseline characteristics of CSU patients with different response time to omalizumab therapy

2.4 安全性評(píng)估

61例患者均未發(fā)現(xiàn)低血壓、呼吸困難、過(guò)敏性休克等不良反應(yīng)。1例患者于第2次注射奧馬珠單抗治療后局部注射部位出現(xiàn)水腫性紅斑、瘙癢,持續(xù)約5 d自行消退,期間未出現(xiàn)惡心、嘔吐、低血壓、呼吸困難等系統(tǒng)癥狀;再次注射奧馬珠單抗時(shí)未發(fā)現(xiàn)類似癥狀。

3 討論

奧馬珠單抗是一種人源化的抗IgE單克隆抗體,主要通過(guò)與游離IgE的結(jié)合直接抑制其與肥大細(xì)胞及嗜堿性粒細(xì)胞表面FcεR Ⅰ結(jié)合,從而抑制細(xì)胞的活化[12]。

本研究中,59.20%(36/61)在使用奧馬珠單抗治療12周后達(dá)到完全控制, 91.80%(56/61)癥狀得到明顯改善,這與既往報(bào)道的真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)接近[10-13]。Tharp等[13]對(duì)真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)的系統(tǒng)綜述中顯示,在294例CSU患者接受奧馬珠單抗治療后UAS7評(píng)分平均降低了25.6分,84例CSU患者接受奧巴珠單抗治療后DLQI評(píng)分平均降低了13.9分。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究中,CSU患者使用奧馬珠單抗治療后DLQI評(píng)分從基線到12周時(shí)降低了11.50(7.30～17.00)分[10]。本研究中,患者UAS7評(píng)分經(jīng)12周治療由基線的28(14.00,35.00)分降至0(0,4.00)分,DLQI評(píng)分則降低了8分,與既往研究結(jié)果相近。以上結(jié)果均提示奧馬珠單抗可有效改善CSU的癥狀,提高患者生活質(zhì)量。

DLQI評(píng)分越高提示患者日常生活等方面受CSU疾病影響程度越大,生活質(zhì)量越低。本研究中,完全反應(yīng)組與反應(yīng)欠佳/不反應(yīng)組在DLQI基線評(píng)分上的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(H=-20.74,P=0.042),反應(yīng)欠佳/不反應(yīng)組的DLQI評(píng)分比完全反應(yīng)組高。提示生活質(zhì)量受CSU影響更大的患者可能對(duì)奧馬珠單抗治療的反應(yīng)更差。

基線血清總IgE低可能提示患者對(duì)奧馬珠單抗治療反應(yīng)欠佳[14-16]。Ertas等[14]研究認(rèn)為,低IgE(<43 IU/mL)患者在治療的前12周內(nèi)對(duì)奧馬珠單抗治療無(wú)反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)為33%。Asero等[16]研究中發(fā)現(xiàn)絕大多數(shù)無(wú)反應(yīng)者基線總IgE小于20 IU/mL,且該研究檢測(cè)到奧馬珠單抗反應(yīng)的閾值IgE水平為18 IU/mL。然而,本研究中6例患者基線總IgE水平低于40 IU/mL(最低為9.10 IU/mL),均對(duì)奧馬珠單抗反應(yīng)良好,其中4例達(dá)到完全控制。研究結(jié)果與Wang等[9]和Salman等[17]研究結(jié)果一致?；€總IgE水平在不同反應(yīng)程度的CSU患者間差異不具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(H=3.92,P=0.141),但由于本研究中反應(yīng)欠佳/不反應(yīng)患者相對(duì)較少,還需納入更多的病例進(jìn)行觀察研究,以使結(jié)論更具科學(xué)性。此外,本研究未顯示各反應(yīng)組在人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、病程、UAS7評(píng)分及各實(shí)驗(yàn)室特征上的差異。

高達(dá)45%的CSU被認(rèn)為是由自身免疫機(jī)制所介導(dǎo)[18]。其中,對(duì)于IgG抗體介導(dǎo)的Ⅱb型自身免疫反應(yīng),奧馬珠單抗的作用機(jī)制可能與游離IgE水平下降進(jìn)而下調(diào)肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞表面FcεRⅠ的表達(dá)相關(guān)[19]。因此,IgG介導(dǎo)的自身免疫標(biāo)志物,如ASST、嗜堿性粒細(xì)胞組胺釋放試驗(yàn)、抗甲狀腺抗體、抗核抗體被認(rèn)為與奧馬珠單抗反應(yīng)緩慢或無(wú)反應(yīng)相關(guān)[20]。研究表明,ASST陽(yáng)性患者可能表現(xiàn)出對(duì)奧馬珠單抗治療的緩慢反應(yīng)[10,20]。然而,本研究中快反應(yīng)組與慢反應(yīng)組在人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床及實(shí)驗(yàn)室基線特征上未發(fā)現(xiàn)顯著差異。原因可能在于CSU發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,奧馬珠單抗可能通過(guò)多種途徑發(fā)揮治療作用,因此,難以用單一的生物標(biāo)志物預(yù)測(cè)奧馬珠單抗的療效、應(yīng)答等。

本研究中不良反應(yīng)事件的發(fā)生率為1.64%(1/61),為輕度不良反應(yīng)事件,且未發(fā)現(xiàn)呼吸困難、過(guò)敏性休克等嚴(yán)重不良反應(yīng)。既往報(bào)道中常見(jiàn)的不良反應(yīng)有注射部位局部反應(yīng)、注射后蕁麻疹皮損加重、上呼吸道感染等,絕大多數(shù)不良事件為輕度或中度[2, 5, 8-9]。Tharp等[13]對(duì)真實(shí)世界研究進(jìn)行的meta分析顯示奧馬珠單抗治療CSU的平均不良事件發(fā)生率為4.0%。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)納入235例CSU患者的真實(shí)世界研究結(jié)果顯示,奧馬珠單抗治療期間2.55%(6/235)的患者報(bào)告了不良事件,未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)事件[9]。因此,奧馬珠單抗治療CSU具有良好的安全性。

綜上,本研究結(jié)果顯示,奧馬珠單抗治療CSU具有顯著的有效性及良好的安全性,但本研究納入的病例有限,隨訪時(shí)間較短,仍需在今后納入更多的病例對(duì)奧馬珠單抗治療CSU的有效性和安全性進(jìn)行長(zhǎng)期觀察,并進(jìn)行相關(guān)生物標(biāo)志物等方面研究,以便更好地協(xié)助臨床評(píng)估及治療。