某院重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液藥物利用評價標準的建立與應(yīng)用

呂元慶，陳世雄，楊玉琴，韋永明 ，楊剛

蕪湖市第二人民醫(yī)院 1 藥劑科，2 腫瘤介入科，3 呼吸內(nèi)科，蕪湖 241000

近年來，靶向治療一直是癌癥領(lǐng)域的熱門話題，特別是抗血管生成治療［1］。血管生成在實體腫瘤的發(fā)病、生長、侵襲和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮至關(guān)重要的作用，重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液作為泛靶點抗血管生成藥物，可全面抑制腫瘤新生血管，促使腫瘤微環(huán)境趨于正常，改善腫瘤乏氧，提高藥物穿透能力，從而使患者對化療更加敏感［2］。基于1 項大型Ⅲ期隨機對照臨床研究［3］，原國家食品藥品監(jiān)督管理局于2005 年9 月批準重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液聯(lián)合長春瑞濱與順鉑用于治療晚期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）。重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液屬于無需檢測靶點的新型抗腫瘤藥物［4］，相比其他同類藥物具有安全劑量范圍大、不良事件發(fā)生率低等優(yōu)勢［1］。隨著該藥品在臨床應(yīng)用日趨增多，其用藥合理性問題逐漸凸顯。本文通過建立重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液藥物利用評價（drug use evaluation，DUE）標準，對某院重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液使用情況進行回顧性分析，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 評價標準的建立

由醫(yī)院抗腫瘤藥物管理組的2 名高級職稱醫(yī)師、2 名高級職稱臨床藥師與1 名腫瘤專業(yè)臨床藥師組成醫(yī)囑點評專家組。參考重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液說明書、《新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》（2020 版）［4］、《中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）非小細胞肺癌診療指南》（2021 版）［5］、《中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）經(jīng)典型骨肉瘤診療指南》（2020 版）［6］、《中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）黑色素瘤診療指南》（2021 版）［7］、《中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）鼻咽癌診療指南》（2021 版）［8］、《重組人血管內(nèi)皮抑制素治療惡性漿膜腔積液臨床應(yīng)用專家共識》［9］以及相關(guān)文獻資料［10-12］為參考依據(jù)，初步建立重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液的DUE 標準，并根據(jù)該DUE 標準的科學(xué)性、可行性進行評估后報醫(yī)院藥事管理與藥物治療學(xué)委員會批準，形成最終評價標準（表1）。

表1 重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液DUE 標準

續(xù)表

1.2 資料來源

利用逸曜合理用藥管理系統(tǒng)（iPHARMACARE）抽取某醫(yī)院2021 年1～12 月使用重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液的住院患者病歷，多周期重復(fù)使用者記為1 例病例資料。納入標準：病歷內(nèi)容與用藥記錄完整的病例資料。排除標準：住院時間≤3天、自動出院、轉(zhuǎn)院以及死亡（非重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液導(dǎo)致）病例資料。

1.3 評價標準的應(yīng)用

詳細查閱使用重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液病例資料，采用Excel 2010 軟件依次將患者檢查指標、臨床診斷、聯(lián)合治療方案、用法用量、處方合法性、用藥監(jiān)護、療效評價以及禁忌癥共8 項資料數(shù)據(jù)錄入并進行統(tǒng)計分析。根據(jù)DUE 標準對重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液的用藥合理性進行評價。

2 結(jié)果

2.1 病例資料

本研究共納入177 例患者。其中，男性124例（70.06%），女性53 例（29.94%）；平均年齡（66.63±10.80）歲。涉及臨床科室包括呼吸內(nèi)科（83 例，46.89%）、腫瘤介入科（52 例，29.38%）、放療科（42 例，23.73%）。原發(fā)腫瘤類型包括NSCLC（113 例，63.84%）、食管癌（18 例，10.17%）以及其他惡性腫瘤（46 例，25.99%）。177 例患者中惡性胸腔積液36 例（20.34%），惡性腹腔積液21 例（11.86%）；靜脈給藥（120 例，67.80%），腔內(nèi)給藥（57 例，32.20%）。腫瘤病理分期Ⅰ～Ⅱ期2 例（1.13%），Ⅲ～Ⅳ期175 例（98.87%）。

2.2 合理性評價

經(jīng)重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液DUE 標準評價后，8 項指標均符合的病例共計13 例，其余164例中至少1 項指標不合理。主要不合理類型包括適應(yīng)癥不適宜（43 例，24.29%）、用法用量不適宜（69 例，51.49%）與聯(lián)合治療方案不適宜（46 例，34.33%），其中適應(yīng)癥不適宜的病例不再統(tǒng)計其用法用量和聯(lián)合治療方案。未發(fā)現(xiàn)存在使用禁忌。具體評價結(jié)果見表2。

表2 重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液DUE 標準評價結(jié)果 n=177，n（%）

3 討論

目前我國DUE 大多以反映宏觀藥物使用趨勢為主，采用的指標包括使用金額、限定日劑量（defined daily dose，DDD）等［13-14］。本研究基于循證方法建立DUE 標準，從用藥指征、用藥過程、用藥結(jié)果以及行政監(jiān)管4 個維度入手，提煉出8 個指標，對重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液用藥合理性進行評價，為臨床合理用藥提供方法學(xué)參考。

3.1 適應(yīng)癥不適宜

經(jīng)DUE 標準評價后，重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液適應(yīng)癥不適宜共43 例，具體包括：①未根據(jù)腫瘤分期選用藥物。《中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）非小細胞肺癌診療指南》（2021 版）［5］指出，重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液聯(lián)合化療用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC，而Ⅰ～Ⅱ期NSCLC 患者使用重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液尚無依據(jù)。②使用依據(jù)不充分。應(yīng)用重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液治療食管癌18 例，食管癌為適應(yīng)癥不適宜的主要原發(fā)腫瘤類型。1 項Ⅱ期臨床試驗研究［15］結(jié)果顯示重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液聯(lián)合紫杉醇與奈達鉑對復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌具有良好的抗腫瘤活性和耐受性；另1 項回顧性研究［16］比較單獨使用放化療與重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液聯(lián)合放化療治療局部晚期食管癌的療效，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合方案組完全緩解率更高、1 年和3 年總生存期以及中位無進展生存期均延長。但以上研究受樣本量過少、單中心、回顧性等研究方法的限制，相關(guān)結(jié)果仍需大型隨機對照研究加以證實。鑒于臨床研究方法、研究結(jié)果的局限性以及該腫瘤類型目前已有相關(guān)指南推薦的替代抗血管生成治療藥物［17-23］，不推薦將重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液用于小細胞肺癌、胃癌、結(jié)直腸癌等惡性腫瘤的治療。

3.2 給藥劑量不適宜

重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液給藥劑量不適宜的病例共計69 例。關(guān)于重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液治療NSCLC 給藥劑量的研究［11-12］結(jié)果顯示，劑量為15mg/m2、連續(xù)7 天持續(xù)靜脈泵入給藥的臨床療效非劣于7.5mg/m2、連續(xù)14 天靜脈滴注給藥，且患者用藥依從性更佳。1 項全國多中心的Ⅲ期臨床研究［24］將317 例惡性胸腹腔積液患者隨機分為重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液單藥組、順鉑單藥組和重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液聯(lián)合順鉑組，3 組均在充分穿刺引流后第1、4、7 天給藥，單次治療惡性胸腔積液和惡性腹腔積液的推薦劑量分別為45mg 和60mg。結(jié)果顯示，3 組客觀緩解率（objective response rate，ORR）依次為48.51%、46.39%和63.00% ，重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液單藥或聯(lián)合順鉑的安全性和耐受性均較好，患者生活質(zhì)量明顯改善。其作用機制可能與重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液下調(diào)惡性漿膜腔積液中血管內(nèi)皮生長因子水平從而減少血管內(nèi)大分子蛋白與紅細胞外滲有關(guān)［24］。給藥劑量不適宜均為靜脈或腔內(nèi)給藥劑量過大，建議臨床使用重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液時應(yīng)根據(jù)不同用藥目的選擇合適的給藥劑量，以免增加藥物不良事件發(fā)生風(fēng)險。

3.3 聯(lián)合治療方案不適宜

本研究中，使用重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液治療NSCLC 時聯(lián)合治療方案不適宜的病例共計46 例。具體包括：①聯(lián)合程序性死亡受體1（programmed death-1，PD-1）抑制劑。重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液或PD-1 抑制劑聯(lián)合化療是敏感驅(qū)動基因陰性局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC 的一線標準治療方案［5］，而重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液僅聯(lián)合PD-1 抑制劑治療晚期NSCLC 的有效性尚待臨床研究證實。②聯(lián)合表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFRTKI）。EGFR-TKI 類藥物（如?？颂婺?、阿法替尼、奧希替尼等）推薦用于具有敏感基因突變的晚期NSCLC 一線治療［5］，目前尚無相關(guān)依據(jù)證明重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液聯(lián)合EGFR-TKI 治療敏感基因突變NSCLC比單用EGFR-TKI更有優(yōu)勢。③聯(lián)合安羅替尼。安羅替尼為多靶點抗血管生成藥物，與重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液作用靶點類似，屬于不合理聯(lián)用范疇。建議臨床醫(yī)師應(yīng)選擇循證依據(jù)充分的聯(lián)合治療方案，不隨意“改良”方案，以提高用藥方案的有效性。

綜上，通過DUE 標準評價后發(fā)現(xiàn)，該院重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液臨床實際應(yīng)用中存在適應(yīng)癥不適宜、給藥劑量不適宜與聯(lián)合治療方案不適宜等多項不合理問題，因此有必要制定針對性的用藥管理模式，對不合理使用現(xiàn)象進行干預(yù)，減少不合理的藥品費用，降低患者經(jīng)濟負擔并提高醫(yī)保資金使用效率。本研究存在一定的局限性，如使用數(shù)據(jù)僅來自一家醫(yī)療機構(gòu)，用藥樣本量較少，需定期對該DUE 評價標準進行更新，為臨床安全合理用藥提供循證依據(jù)。