呼吸系統(tǒng)腫瘤用藥的臨床應(yīng)用
——2022 版新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（一）

中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會

1 吉非替尼（gefitinib）

劑型：片劑；規(guī)格：0.25g；適應(yīng)癥：表皮生長因 子 受 體（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因具有敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）。

合理用藥要點：

（1）用藥前必須明確有經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的EGFR基因檢測方法檢測到的EGFR敏感突變。

（2）腫瘤組織和血液均可用于EGFR基因突變檢測，但組織檢測優(yōu)先。本標(biāo)準(zhǔn)也適用于其他EGFR 酪氨酸激酶抑制劑（EGFR tyrosine kinase inhibitors， EGFR-TKIs）。

（3）吉非替尼單藥推薦劑量為0.25g/次，每日1 次，口服，空腹或與食物同服，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的毒性。如果漏服本品一次，應(yīng)在患者記起后盡快服用。

（4）治療期間因藥物毒性不可耐受時，可在同一代藥物之間替換，如疾病進(jìn)展則不能在同一代藥物之間替換。

（5）治療過程中影像學(xué)顯示緩慢進(jìn)展但臨床癥狀未發(fā)生惡化的患者，可繼續(xù)使用原藥物；顯示寡進(jìn)展或中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)展的患者，可繼續(xù)使用原藥物加局部治療；對于廣泛進(jìn)展的患者，建議改換為其他治療方案。本條標(biāo)準(zhǔn)也適用于其他EGFRTKIs。

（6）用藥期間必須注意常見的皮膚黏膜反應(yīng)和腹瀉；應(yīng)特別注意間質(zhì)性肺炎、肝臟毒性和眼部癥狀的發(fā)生。

（7）如確診藥物相關(guān)性間質(zhì)性肺炎，建議永久停用。本條標(biāo)準(zhǔn)也適用于其他EGFR-TKIs。

（8）藥物相互作用劑量調(diào)整。①與CYP3A4 強效誘導(dǎo)劑聯(lián)用。如聯(lián)用后未出現(xiàn)重度藥物不良反應(yīng)，吉非替尼日劑量可增加至0.5g，中斷CYP3A4 強效誘導(dǎo)劑給藥7 天后，可重新開始吉非替尼日劑量0.25g 給藥方案。②與CYP3A4 強效抑制劑聯(lián)用。CYP3A4 強效抑制劑能降低吉非替尼代謝速率，增加其血漿濃度，二者聯(lián)合使用時，應(yīng)監(jiān)測不良反應(yīng)。

* （9）對于某些腫瘤急癥（如腦轉(zhuǎn)移昏迷或呼吸衰竭），在充分知情的情況下，對不吸煙的肺腺癌患者，可考慮在驅(qū)動基因不明的情況下盡快用藥。一旦病情緩解，必須補充進(jìn)行EGFR突變的組織或血液檢測。本標(biāo)準(zhǔn)也適用于其他EGFR-TKIs。

2 厄洛替尼（erlotinib）

劑型：片劑；規(guī)格：100mg、150mg；適應(yīng)癥：EGFR基因具有敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC。

合理用藥要點：

（1）用藥前必須明確有經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的EGFR基因檢測方法檢測到的EGFR敏感突變。

（2）有腦轉(zhuǎn)移的EGFR基因突變的NSCLC 患者和21 外顯子L858R 置換突變陽性晚期NSCLC患者，可選擇厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗治療。

（3）厄洛替尼單藥用于NSCLC 的推薦劑量為150mg/次，每日1 次，口服，至少在飯前1h 或飯后2h 服用。

（4）用藥期間必須注意常見的皮膚黏膜反應(yīng)和腹瀉。應(yīng)特別注意間質(zhì)性肺炎、肝功能損傷和眼部癥狀的發(fā)生。

（5）避免與CYP3A4 強效抑制劑或強效誘導(dǎo)劑聯(lián)合使用。避免厄洛替尼與可顯著且持續(xù)升高胃液pH 的藥物聯(lián)合使用。

（6）吸煙會導(dǎo)致厄洛替尼的暴露量降低，建議患者戒煙。

*（7）美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)厄洛替尼與吉西他濱聯(lián)合用于局部晚期、無法切除或轉(zhuǎn)移性胰腺癌的一線治療。目前，國內(nèi)尚未獲批此適應(yīng)癥，可在與患者充分溝通的情況下使用。用法為100mg，每日1 次，口服。

3 ?？颂婺幔╥cotinib）

劑型：片劑；規(guī)格：125mg；適應(yīng)癥：①EGFR基因具有敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC。②Ⅱ～ⅢA 期［國際抗癌聯(lián)盟（Union of International Cancer Control，UICC） /美國癌癥聯(lián)合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）肺癌分期系統(tǒng)第7 版］伴有EGFR基因敏感突變NSCLC 的術(shù)后輔助治療。

合理用藥要點：

（1）用藥前必須明確有經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的EGFR基因檢測方法檢測到的EGFR敏感突變。

（2）EGFR基因敏感突變的Ⅱ～ⅢA 期NSCLC患者完全腫瘤切除術(shù)后推薦?？颂婺彷o助治療。

（3）常規(guī)劑量為125mg/次，每日3 次，口服，空腹或與食物同服，高熱量食物可能明顯增加藥物吸收。對于21 外顯子L858R 置換突變陽性晚期NSCLC 患者，可使用250mg/次，每日3 次，口服。

（4）有腦轉(zhuǎn)移的EGFR基因突變的NSCLC 患者，可選擇?？颂婺?。

（5）不良反應(yīng)主要為常見的1～2 級皮疹和腹瀉，應(yīng)特別注意間質(zhì)性肺炎的發(fā)生。

（6）?？颂婺嶂饕ㄟ^CYP2C19 和CYP3A4代謝，對CYP2C9 和CYP3A4 有明顯的抑制作用，與CYP2C19 和CYP3A4 強效誘導(dǎo)劑、CYP2C9 和CYP3A4 底物聯(lián)合使用時應(yīng)注意藥物相互作用。

4 阿法替尼（afatinib）

劑型：片劑；規(guī)格：20mg、30mg、40mg；適應(yīng)癥：①具有EGFR基因敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC，既往未接受過EGFR-TKIs 治療。②使用含鉑藥物化療期間或化療后疾病進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性鱗狀細(xì)胞組織學(xué)類型的NSCLC。

合理用藥要點：

（1）一線治療EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC 患者時，用藥前必須明確有經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的EGFR基因檢測方法檢測到的EGFR基因敏感突變。

（2）雖然藥品說明書顯示，阿法替尼無需進(jìn)行基因檢測即可用于二線治療使用含鉑藥物化療期間或化療后進(jìn)展的晚期肺鱗癌患者，但仍然不推薦本品用于EGFR基因突變陰性患者。

（3）對于非常見EGFR基因突變患者，優(yōu)先使用阿法替尼。

（4）推薦劑量為40mg/次，每日1 次，口服，可根據(jù)患者耐受性調(diào)整劑量，劑量調(diào)整方案見表1。

表1 阿法替尼推薦劑量調(diào)整方案

（5）對于臨床醫(yī)師評價為耐受性差的患者，推薦劑量為30mg/次，每日1 次，口服。

（6）阿法替尼不應(yīng)與食物同服，應(yīng)當(dāng)在進(jìn)食后至少3h 或進(jìn)食前至少1h 服用。

（7）用藥期間必須注意腹瀉、皮膚相關(guān)不良反應(yīng)和間質(zhì)性肺炎等不良事件。

（8）如需要使用P-糖蛋白抑制劑，應(yīng)采用交錯劑量給藥，盡可能延長與阿法替尼給藥的間隔時間。P-糖蛋白抑制劑應(yīng)在阿法替尼給藥后間隔6h（P-糖蛋白抑制劑每日2 次給藥）或12h（P 糖蛋白抑制劑每日1 次給藥）給藥。

（9）阿法替尼不通過CYP 酶系代謝，體外實驗研究顯示本品與CYP 抑制劑或誘導(dǎo)劑聯(lián)合使用時，對阿法替尼的血藥濃度無明顯影響。

（10）本品含有乳糖，患有罕見遺傳性半乳糖不耐受癥、乳糖酶缺乏癥或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不應(yīng)服用本品。

5 達(dá)可替尼（dacomitinib）

劑型：片劑；規(guī)格：15mg、45mg；適應(yīng)癥：單藥用于EGFR19 外顯子缺失突變或21 外顯子L858R 置換突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC 患者的一線治療。

合理用藥要點：

（1）用藥前必須明確有經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的EGFR基因檢測方法檢測到的EGFR19 外顯子缺失突變或21 外顯子L858R 置換突變陽性患者。

（2）對于21 外顯子L858R 置換突變陽性患者，優(yōu)先推薦達(dá)可替尼。

（3）推薦劑量為45mg/次，每日1 次，口服，可與食物同服或不同服。對于臨床醫(yī)師評價為耐受性差的年老體弱患者，起始劑量可為30mg/次，每日1 次，口服。

（4）達(dá)可替尼常見不良反應(yīng)為腹瀉、皮疹、甲溝炎、口腔黏膜炎、皮膚干燥等，應(yīng)特別注意間質(zhì)性肺炎的發(fā)生。

（5）如果出現(xiàn)不良反應(yīng)，應(yīng)根據(jù)患者的耐受性，以每次減量15mg 的方式逐步降低本品的劑量：①首次減量至30mg/次，每日1 次，口服。②第2 次減量至15mg/次，每日1 次，口服。如果患者不耐受15mg/次，每日1 次的給藥劑量，應(yīng)永久停用。

（6）不建議對輕、中、重度肝功能損傷或輕、中度腎功能損傷患者調(diào)整劑量。尚未確定重度腎功能損傷患者的本品推薦劑量。

（7）服用本品時，避免同時使用質(zhì)子泵抑制劑?？墒褂镁植孔饔玫目顾釀┗蚪M胺H2受體拮抗劑代替質(zhì)子泵抑制劑；必須臨時服用組胺H2受體拮抗劑的情況下，至少提前6h 或滯10h 給予本品。

（8）達(dá)可替尼主要通過CYP2D6 代謝，服用本品時，避免同時使用CYP2D6 底物。

6 奧希替尼（osimertinib）

劑型：片劑；規(guī)格：40mg、80mg；適應(yīng)癥：①用于ⅠB～ⅢA 期（國際抗癌聯(lián)盟/美國癌癥聯(lián)合會分期系統(tǒng)IASLC/AJCC 第7 版分期）EGFR19 外顯子缺失突變或21 外顯子L858R 置換突變的NSCLC 患者術(shù)后輔助治療，并由醫(yī)生決定接受或不接受輔助化療。②用于具有EGFR19 外顯子缺失突變或21 外顯子L858R 置換突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC 成人患者的一線治療。③既往經(jīng)EGFR-TKIs 治療時或治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，并且經(jīng)檢測確認(rèn)存在EGFRT790M 突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC 成人患者的治療。

合理用藥要點：

（1）術(shù)后輔助用藥或一線用藥前必須明確有經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的EGFR基因檢測方法檢測到的EGFR19 外顯子缺失突變或21 外顯子L858R 置換突變陽性患者。

（2）對于既往經(jīng)EGFR-TKIs 治療時或治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性患者，用藥前必須明確有經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的檢測方法檢測到的EGFRT790M 突變。

（3）EGFR基因敏感突變的ⅠB～ⅢA 期（國際抗癌聯(lián)盟/美國癌癥聯(lián)合會分期系統(tǒng)IASLC/AJCC第7 版分期）NSCLC 患者完全腫瘤切除術(shù)后推薦奧希替尼輔助治療。

（4）基于與第一代EGFR-TKIs 對比的隨機(jī)對照臨床試驗結(jié)果，EGFR突變陽性的腦轉(zhuǎn)移或腦膜轉(zhuǎn)移患者推薦優(yōu)先使用第三代EGFR-TKIs。本條標(biāo)準(zhǔn)適用于奧希替尼、阿美替尼和伏美替尼。

（5）奧希替尼推薦劑量為80mg/次，每日1 次，口服，進(jìn)餐或空腹時服用均可。根據(jù)患者個體的安全性和耐受性，可暫停用藥或減量。如果需要減量，則劑量應(yīng)減至40mg/次，每日1 次，口服。

（6）用藥期間必須注意常見的皮膚反應(yīng)和腹瀉，需注意心電圖QTc 間期延長，應(yīng)特別注意間質(zhì)性肺炎的發(fā)生。

（7）避免與CYP3A4 強效誘導(dǎo)劑、乳腺癌耐藥蛋白底物以及P-糖蛋白底物聯(lián)合使用。

*（8）2022 美國國家癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南及2022 歐洲醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)會（ESMO）《EGFR突變型NSCLC 管理共識》推薦奧希替尼用于EGFR少見突變（S768I，L861Q 或G719X 突變）晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC 患者的治療。

7 阿美替尼（almonertinib）

劑型：片劑；規(guī)格：55mg；適應(yīng)癥：①用于具有EGFR19 外顯子缺失突變或21 外顯子L858R 置換突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC 成人患者的一線治療。②既往經(jīng)EGFR-TKIs 治療時或治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，并且經(jīng)檢測確認(rèn)存在EGFRT790M突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC 成人患者的治療。

合理用藥要點：

（1）阿美替尼推薦劑量為110mg/次，每日1次，口服，空腹或餐后服用均可，整片吞服，不應(yīng)咀嚼、壓碎或掰斷藥片。對于無法整片吞咽藥物和需經(jīng)鼻胃管喂飼的患者，可將藥片直接溶于不含碳酸鹽的飲用水中完全分散后服用。

（2）一線用藥前必須明確有經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的檢測方法檢測到EGFR19 外顯子缺失突變或21 外顯子L858R 置換突變。

（3）對于既往經(jīng)EGFR-TKIs 治療時或治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性患者，用藥前必須明確有經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的檢測方法檢測到EGFRT790M 突變。

（4）阿美替尼常見不良反應(yīng)為皮疹、血肌酸激酶升高和瘙癢等，腹瀉的發(fā)生率相對較低。需警惕間質(zhì)性肺炎的發(fā)生。

（5）避免與CYP3A4 強效誘導(dǎo)劑或抑制劑聯(lián)合使用，應(yīng)慎用乳腺癌耐藥蛋白和P-糖蛋白敏感底物的窄治療窗藥物。避免與升高肌酸激酶的藥物（如他汀類藥物）聯(lián)合使用。

8 伏美替尼（furmonertinib）

劑型：片劑；規(guī)格：40mg；適應(yīng)癥：①用于具有EGFR19 外顯子缺失突變或21 外顯子L858R置換突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC 成人患者的一線治療。②用于既往經(jīng)EGFR-TKIs 治療時或治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，并且經(jīng)檢測確認(rèn)存在EGFRT790M 突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC 成人患者的治療。

合理用藥要點：

（1）一線治療用藥前必須明確有經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的檢測方法檢測到的EGFR19 外顯子缺失突變或21 外顯子L858R 置換突變。

（2）對于既往經(jīng)EGFR-TKIs 治療時或治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性患者，用藥前必須明確有經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的檢測方法檢測到EGFRT790M 突變。

（3）推薦劑量為80mg/次，每日1 次，空腹口服。使用本品過程中如出現(xiàn)不良事件，可根據(jù)具體情況暫停給藥、降低劑量或永久停用。如果需要減量，則可減至40mg/次，每日1 次。

（4）伏美替尼常見不良反應(yīng)（超過20%）為谷丙轉(zhuǎn)氨酶（glutamic-pyruvic transaminase，GPT）/谷草轉(zhuǎn)氨酶（glutamic-oxaloacetic transaminase，GOT）升高。需警惕發(fā)生間質(zhì)性肺炎。

（5）避免與CYP3A4 強效誘導(dǎo)劑或抑制劑聯(lián)合使用。

9 克唑替尼（crizotinib）

劑型：膠囊劑；規(guī)格：200mg、250mg；適應(yīng)癥：①間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的治療。②ROS1陽性晚期NSCLC 患者的治療。

合理用藥要點：

（1）用藥前必須明確有經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的檢測方法檢測到的ROS1陽性或ALK陽性。

（2）用藥期間必須注意常見的肝功能損傷和視覺異常。在治療開始的最初2 個月應(yīng)每周檢測1 次，之后每月檢測1 次患者的肝功能，肝功能損傷患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用克唑替尼進(jìn)行治療。

（3）推薦劑量為250mg/次，每日2 次，口服，與食物同服或不同服。如果出現(xiàn)CTCAE 5.0 版3級或4 級的不良事件，需按以下方法減少劑量：①第1 次減少劑量：200mg/次，每日2 次，口服。②第2 次減少劑量：250mg/次，每日1 次，口服；如果仍無法耐受，應(yīng)永久停用。

（4）應(yīng)避免聯(lián)合使用CYP3A 強效抑制劑或CYP3A 強效誘導(dǎo)劑，如果無法避免聯(lián)合使用CYP3A 強效抑制劑，應(yīng)減少克唑替尼的劑量。應(yīng)謹(jǐn)慎與CYP3A 中效抑制劑聯(lián)合使用?？诉蛱婺崮z囊可延長QTc 間期，避免聯(lián)合使用可延長QTc 間期的藥物?？诉蛱婺崮z囊可引起心動過緩，避免聯(lián)合使用可引起心動過緩的藥物。

*（5）2022 版NCCN 指南推薦克唑替尼作為可選藥物之一用于細(xì)胞間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)換因子（cellular mesenchymal-epithelial transition factor，c-MET）14 外顯子跳躍突變的晚期NSCLC 患者的一線/二線治療。美國FDA 批準(zhǔn)的克唑替尼適應(yīng)癥還包括：治療ALK陽性復(fù)發(fā)或難治性的系統(tǒng)性間變性大細(xì)胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma，ALCL）1 歲及以上的兒童患者及年輕成人患者。目前，本品在國內(nèi)尚未獲批此適應(yīng)癥，醫(yī)師可在與患者充分溝通的情況下按照美國FDA 批準(zhǔn)的方法使用。根據(jù)體表面積，推薦劑量為280mg/m2，每日2 次，口服。

10 阿來替尼（alectinib）

劑型：膠囊劑；規(guī)格：150mg；適應(yīng)癥：ALK陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC 患者的治療。

合理用藥要點：

（1）患者用藥前必須獲得經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的檢測方法證實的ALK陽性結(jié)果。

（2）建議患者接受本藥物治療直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。

（3）推薦劑量為600mg/次，每日2 次，隨餐口服。如出現(xiàn)不良事件，應(yīng)根據(jù)患者耐受性，以每次減量150mg 的方式逐步降低本品劑量：①首次減量：450mg/次，每日2 次，口服。②第2 次減量：300mg/次，每日2 次，口服；如果患者仍不能耐受，應(yīng)永久停用。

（4）基線時應(yīng)監(jiān)測肝功能，包括GPT、GOT和總膽紅素，在最初治療的3個月內(nèi)每2周監(jiān)測1次，之后定期進(jìn)行監(jiān)測。

（5）建議患者報告任何原因不明的肌痛、觸痛或虛弱，評估肌酸激酶水平，在第1 個月治療期間每2 周評估1 次，隨后在臨床上根據(jù)患者報告的癥狀按需進(jìn)行評估。

（6）確診患有間質(zhì)性肺炎/非感染性肺炎的患者應(yīng)立即中斷本品治療，如果沒有發(fā)現(xiàn)其他間質(zhì)性肺炎/非感染性肺炎的潛在病因，應(yīng)永久停用本品。

（7）在服用阿來替尼時及治療停止后至少7 天內(nèi)，應(yīng)建議患者避免長時間陽光暴曬。此外，應(yīng)建議患者使用防紫外線A（UVA）/紫外線B（UVB）的廣譜防曬霜和潤唇膏（SPF≥50），防止曬傷。

（8）應(yīng)根據(jù)臨床指征監(jiān)測心率和血壓。如果發(fā)生無癥狀心動過緩，則無需調(diào)整劑量；如果患者發(fā)生癥狀性心動過緩或危及生命的事件，應(yīng)對已知引發(fā)心動過緩的聯(lián)用藥物（如降壓藥）進(jìn)行評估，并依據(jù)說明書調(diào)整劑量。

（9）當(dāng)阿來替尼與治療指數(shù)窄的P-糖蛋白或乳腺癌耐藥蛋白底物（如地高辛、達(dá)比加群酯、甲氨蝶呤）聯(lián)合使用時，建議進(jìn)行適當(dāng)監(jiān)測。

（10）阿來替尼與CYP3A 誘導(dǎo)劑或抑制劑聯(lián)合使用時無需調(diào)整劑量。

*（11）日本厚生勞動省批準(zhǔn)的阿來替尼適應(yīng)癥還包括：治療復(fù)發(fā)性或難治性ALK融合基因陽性ALCL。目前，本品在國內(nèi)尚未獲批此適應(yīng)癥，醫(yī)師可在與患者充分溝通的情況下按照日本厚生勞動省批準(zhǔn)的方法使用。推薦劑量為600mg/次，每日2 次，口服，與食物一起服用。

11 塞瑞替尼（ceritinib）

劑型：膠囊劑；規(guī)格：150mg；適應(yīng)癥：ALK陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC 患者的治療。

合理用藥要點：

（1）用藥前必須明確有經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的檢測方法檢測到的ALK陽性。

（2）本品推薦劑量為450mg/次，每日1 次，每天在同一時間口服，隨餐服用。根據(jù)患者個體的安全性或耐受性，在治療過程中可能需要暫停用藥或降低劑量，應(yīng)以150mg 的下調(diào)幅度逐漸減少本品的日劑量。應(yīng)注意早期識別藥物不良反應(yīng)并及時給予標(biāo)準(zhǔn)支持性治療。對于無法耐受每天隨餐服用150mg 劑量的患者，應(yīng)停用本品。

（3）用藥期間出現(xiàn)胃腸道不良反應(yīng)，應(yīng)根據(jù)臨床指征，給予患者標(biāo)準(zhǔn)監(jiān)測及管理，包括止瀉、止吐及補液治療?；谒幬锊涣挤磻?yīng)的嚴(yán)重程度，根據(jù)說明書調(diào)整劑量。

（4）患者開始治療前應(yīng)進(jìn)行肝功能檢測（包括GPT、GOT 和總膽紅素），之后每月檢測1 次。

（5）排除間質(zhì)性肺炎/非感染性肺炎的其他潛在病因，一旦診斷為治療相關(guān)的任何級別的間質(zhì)性肺炎/非感染性肺炎，患者應(yīng)永久停用本品。

（6）如發(fā)生不危及生命的癥狀性心動過緩，應(yīng)暫停使用本品直到恢復(fù)至無癥狀性心動過緩或心率≥60 次/min，評估聯(lián)合使用藥物，并調(diào)整本品劑量。

（7）治療開始前監(jiān)測空腹血糖，之后根據(jù)臨床指征定期監(jiān)測，并根據(jù)指征開始使用或優(yōu)化降糖藥物治療。

（8）本品治療期間應(yīng)避免聯(lián)合使用CYP3A 強效抑制劑。如果必須同時使用CYP3A 強效抑制劑（包括但不限于利托那韋、沙奎那韋、泰利霉素、酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、奈法唑酮），則應(yīng)將塞瑞替尼劑量減少約三分之一，并近似為150mg 劑量規(guī)格的倍數(shù)。當(dāng)停止給予CYP3A 抑制劑后，恢復(fù)使用CYP3A 強效抑制劑之前的給藥劑量。

（9）體外研究數(shù)據(jù)顯示，本品是P-糖蛋白底物。如果本品與抑制P-糖蛋白的藥物聯(lián)合使用，可能導(dǎo)致本品濃度升高。聯(lián)合使用P-糖蛋白抑制劑時應(yīng)謹(jǐn)慎，并監(jiān)測不良反應(yīng)。

*（10）2022 版NCCN 指南基于一項發(fā)表于《臨床腫瘤學(xué)雜志》（Journal of Clinical Oncology）的Ⅱ期臨床研究（NCT01964157）推薦塞瑞替尼用于ROS1重排NSCLC 一線治療，無論既往是否接受過克唑替尼治療。

12 恩沙替尼（ensartinib）

劑型：膠囊劑；規(guī)格：25mg、100mg；適應(yīng)癥：適用于ALK陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC 患者的治療。

合理用藥要點：

（1）用藥前必須明確有經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的檢測方法檢測到的ALK陽性。

（2）推薦劑量為225mg/次，每日1 次，每天在同一時間口服，空腹或與食物同服。

（3）若本品應(yīng)用中出現(xiàn)3～4 級不良反應(yīng)，需要調(diào)整劑量可參考如下原則：本品起始劑量為225mg/次，每日1 次；首次減量調(diào)整為200mg/次，每日1 次；若仍不能耐受，再一次減量調(diào)整為150mg/次，每日1 次；150mg/次，每日1 次，若仍無法耐受，應(yīng)停用本品。

（4）用藥期間主要不良反應(yīng)為一過性藥疹，主要表現(xiàn)為1～2 級皮疹和瘙癢癥，患者發(fā)生皮疹中位持續(xù)時間為21.5 天。除皮疹外，其常見不良反應(yīng)為1～2 級GPT/GOT 升高，以及1～2 級胃腸道不適。

（5）避免與CYP3A4 強效誘導(dǎo)劑或抑制劑聯(lián)合使用。

13 布格替尼（brigatinib）

劑型：片劑；規(guī)格：30mg、90mg、180mg；適應(yīng)癥：適用于ALK陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC 患者的治療。

合理用藥要點：

（1）用藥前必須明確有經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的檢測方法檢測到的ALK陽性。

（2）推薦劑量：前7 天90mg/次，每日1 次，口服；后增加劑量至180mg/次，每日1 次，口服。

（3）如果因不良反應(yīng)以外的原因中斷本品治療14 天或更長時間，則在增加至既往耐受劑量前，以90mg/次、每日1 次的劑量恢復(fù)治療，持續(xù)7 天。本品可與食物同服或不同服。應(yīng)指導(dǎo)患者整片吞服，不應(yīng)咀嚼、壓碎、溶解或掰斷藥片。

（4）根據(jù)患者個體的耐受性及安全性進(jìn)行劑量調(diào)整，劑量調(diào)整方案如下：①若90mg/次，每日1 次，口服，無法耐受，首次劑量調(diào)整為60mg/次，每日1 次，口服；②若增至180mg/次，每日1 次，口服，無法耐受，首次劑量調(diào)整為120mg/次，每日1 次，口服；若仍不能耐受，第2 次減量為90mg/次，每日1 次，口服；若患者仍不能耐受，則第3 次減量為60mg/次，每日1 次，口服。③因不良反應(yīng)減少劑量后，不要隨便增加劑量。如果患者不能耐受60mg/次、每日1 次的劑量，應(yīng)永久停用。

（5）本品常見的不良反應(yīng)為腹瀉、肌酸激酶升高、咳嗽、高血壓和惡心等。用藥期間應(yīng)注意間質(zhì)性肺炎/非感染性肺炎、肌酸激酶升高、高血壓、心動過緩、脂肪酶/淀粉酶升高和血糖升高等不良反應(yīng)。

（6）應(yīng)避免布格替尼與CYP3A 強效或中效抑制劑和誘導(dǎo)劑聯(lián)合使用，如必須聯(lián)合使用，需對藥物劑量進(jìn)行調(diào)整。如果無法避免聯(lián)合使用CYP3A強效抑制劑，則降低本品每日劑量，即從180mg降至90mg、90mg 降至60mg。如果無法避免聯(lián)合使用CYP3A 中效抑制劑，則將本品每日劑量降低約30%（即從180mg 降至120mg、120mg 降至90mg 或從90mg 降至60mg）。停用CYP3A 強效或中效抑制劑后，恢復(fù)使用CYP3A 抑制劑前耐受的本品劑量。如果無法避免聯(lián)合使用CYP3A 中效誘導(dǎo)劑，則在接受當(dāng)前本品劑量（如耐受）治療7 天后，以30mg/d 的增量增加本品每日劑量，最多增至開始聯(lián)用CYP3A 中效誘導(dǎo)劑前耐受本品劑量的2 倍。停用CYP3A 中效誘導(dǎo)劑后，恢復(fù)使用CYP3A 中效誘導(dǎo)劑前耐受的本品劑量。

14 洛拉替尼（lorlatinib）

劑型：片劑；規(guī)格：25mg、100mg；適應(yīng)癥：適用于ALK陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC 患者的治療。

合理用藥要點：

（1）用藥前必須明確有經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的檢測方法檢測到的ALK陽性。

（2）推薦劑量為100mg/次，每日1 次，口服，與食物同服或不同服；應(yīng)整片吞服，不應(yīng)咀嚼、壓碎、溶解或掰斷藥片。若藥片出現(xiàn)破損、裂紋或其他不完整的情況，請勿服用。每日在大致相同時間服用本品。

（3）如出現(xiàn)不良事件，應(yīng)根據(jù)患者耐受性，以每次減量25mg 的方式逐步降低劑量：①第1 次降低劑量：75mg/次，每日1 次，口服。②第2 次降低劑量：50mg/次，每日1 次，口服；對于仍不能耐受的患者，應(yīng)永久停用。

（4）B7461006 研究（NCT03052608）顯示，所有等級的高甘油三酯血癥和高膽固醇血癥的發(fā)生率，分別為95%和91%；其中3 級或4 級高甘油三酯血癥和高膽固醇血癥的發(fā)生率，分別為22%和19%。在開始服用本品前，以及在開始服用本品后的前2 個月監(jiān)測血清膽固醇和甘油三酯，并在此后定期監(jiān)測。降脂藥物的選擇應(yīng)避免CYP450 代謝途徑的他汀類藥物。他汀類藥物首選瑞舒伐他汀，其次為匹伐他汀或普伐他汀。對第1 次出現(xiàn)的血脂升高，可以暫停后以相同劑量恢復(fù)給藥；根據(jù)嚴(yán)重程度對復(fù)發(fā)情況以相同劑量或降低一個劑量水平繼續(xù)給藥。

（5）服用本品可能會對各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生影響，1 級、2 級和3 級認(rèn)知影響的發(fā)生率分別為13%、6%和2%；1 級、2 級和3 級情緒影響的發(fā)生率分別為9%、5%和1%。無4 級或5 級中樞神經(jīng)系統(tǒng)事件發(fā)生?？筛鶕?jù)嚴(yán)重程度暫停用藥并以相同劑量或降低一個劑量水平恢復(fù)給藥，或永久停用。建議請精神科?？茣\協(xié)助治療。

（6）禁止與CYP3A 強效誘導(dǎo)劑聯(lián)合使用，因為聯(lián)合使用可能發(fā)生嚴(yán)重肝臟毒性。避免本品與CYP3A 中效誘導(dǎo)劑、CYP3A 強效抑制劑聯(lián)合使用。

*（7）2022 版NCCN 指南基于一項發(fā)表于《柳葉刀-腫瘤學(xué)》（Lancet Oncology）的全球Ⅰ～Ⅱ期臨床研究結(jié)果，推薦洛拉替尼用于ROS1 TKI（克唑替尼或塞瑞替尼或恩曲替尼）進(jìn)展后的ROS1陽性晚期NSCLC 患者的治療。

15 貝伐珠單抗（bevacizumab）

劑 型：注 射 劑；規(guī) 格：100mg（4ml）/瓶、400mg（16ml）/瓶；適應(yīng)癥：貝伐珠單抗聯(lián)合以鉑類為基礎(chǔ)的化療用于不可切除的晚期、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性非鱗狀細(xì)胞NSCLC 患者的一線治療。

合理用藥要點：

（1）貝伐珠單抗不適用于晚期肺鱗癌的治療。

（2）有嚴(yán)重出血或近期曾有咯血、腫瘤侵犯大血管的患者不應(yīng)接受貝伐珠單抗治療。

（3）貝伐珠單抗聯(lián)合以鉑類為基礎(chǔ)的化療最多6 個周期，隨后給予貝伐珠單抗單藥維持治療或與可用于維持治療的化療藥物如培美曲塞聯(lián)合維持治療，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。

（4）貝伐珠單抗推薦劑量為15mg/kg，每3周1 次。也可以使用7.5mg/kg，每3 周1 次，靜脈輸注。

（5）出現(xiàn)以下情況，停止使用貝伐珠單抗：①嚴(yán)重胃腸道不良反應(yīng)（胃腸道穿孔、胃腸道瘺形成、腹腔膿腫），內(nèi)臟瘺形成。②需要干預(yù)治療的傷口裂開以及傷口愈合并發(fā)癥。③重度出血（例如需要干預(yù)治療）。④重度動脈血栓事件。⑤危及生命（4 級）的靜脈血栓栓塞事件，包括肺栓塞。⑥高血壓危象或高血壓腦病。⑦可逆性后部腦病綜合征。⑧腎病綜合征。

（6）如果出現(xiàn)以下狀況，需暫停使用貝伐珠單抗：①擇期手術(shù)前4～6 周、手術(shù)后至少28 天及傷口完全恢復(fù)前。②藥物控制不良的重度高血壓。③中度至重度蛋白尿需進(jìn)一步評估。④重度輸液反應(yīng)。

*（7）在歐盟，貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼獲批用于EGFR基因具有敏感突變的、不可手術(shù)切除的晚期、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性非鱗狀細(xì)胞NSCLC 患者的一線治療。目前，國內(nèi)尚未獲批此適應(yīng)癥，可在與患者充分溝通的情況下使用。

16 重組人血管內(nèi)皮抑制素（recombinant human endostatin）

劑型：注射劑；規(guī)格：15mg/2.4×105U/3ml/支；適應(yīng)癥：本品聯(lián)合長春瑞濱/順鉑化療方案用于治療初治或復(fù)治的Ⅲ～Ⅳ期NSCLC 患者。

合理用藥要點：

（1）采用本品與長春瑞濱/順鉑聯(lián)用方案至4個周期結(jié)束，后采用本品進(jìn)行維持治療。本品適用于初治或復(fù)治的Ⅲ～Ⅳ期NSCLC 患者。與NP 化療方案聯(lián)合給藥時，本品在治療周期的第1～14 天，7.5mg/m2（1.2×105U/m2），每日1 次，靜脈輸注，連續(xù)給藥14 天，休息1 周，再繼續(xù)下一周期治療。通?？蛇M(jìn)行2～4 個周期的治療。臨用時將本品加入250～500ml 生理鹽水中，勻速靜脈輸注，輸注時間為3～4h。臨床推薦醫(yī)師在患者耐受的情況下可適當(dāng)延長本品的使用時間。臨床實踐中還可以采用210mg 持續(xù)靜脈泵注72h 或120h 的用法。

（2）如果出現(xiàn)以下狀況，需暫停使用重組人血管內(nèi)皮抑制素：①出現(xiàn)相關(guān)心臟毒性反應(yīng)時，如≥3級或≤2 級且毒性反應(yīng)持續(xù)存在。②≥3 級皮膚過敏反應(yīng)。

（3）基于Ⅳ期臨床研究結(jié)果，重組人血管內(nèi)皮抑制素主要相關(guān)不良事件發(fā)生率為心律失常（0.7%）、心功能下降（0.2%）、出血（0.4%）、過敏反應(yīng)（0.2%）。

（4）過敏體質(zhì)或?qū)Φ鞍最惿镏破酚羞^敏史者慎用。

（5）有嚴(yán)重心臟病或心臟病病史者慎用，本品臨床使用過程中應(yīng)定期檢測心電圖。

17 安羅替尼（anlotinib）

劑型：膠囊劑；規(guī)格：8mg、10mg、12mg；適應(yīng)癥：①本品單藥適用于既往至少接受過2 種系統(tǒng)化療后出現(xiàn)進(jìn)展或復(fù)發(fā)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的治療。對于存在EGFR基因突變或ALK陽性的患者，在開始本品治療前應(yīng)曾接受相應(yīng)的靶向藥物治療后進(jìn)展且至少接受過2 種系統(tǒng)化療后出現(xiàn)進(jìn)展或復(fù)發(fā)。②本品單藥適用于既往至少接受過2種化療方案治療后進(jìn)展或復(fù)發(fā)的小細(xì)胞肺癌患者的治療。

合理用藥要點：

（1）使用安羅替尼前無需進(jìn)行基因檢測，但對于存在EGFR基因突變或ALK融合陽性的患者，在開始安羅替尼治療前應(yīng)曾接受相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)靶向藥物治療后進(jìn)展且至少接受過2 種系統(tǒng)化療后出現(xiàn)進(jìn)展或復(fù)發(fā)。

（2）中央型肺鱗癌或具有大咯血風(fēng)險患者、重度肝腎功能損傷患者禁用。

（3）安羅替尼有增加出血事件和血栓/栓塞事件的發(fā)生風(fēng)險，因此，具有出血風(fēng)險、凝血功能異常的患者、具有血栓/卒中病史的患者以及服用抗凝藥物及相關(guān)疾病的患者應(yīng)慎用。

（4）推薦劑量為12mg/次，每日1 次，早餐前口服，連續(xù)服藥2 周，停藥1 周，即3 周為1 個療程。使用過程中要密切監(jiān)測不良反應(yīng)，并根據(jù)不良反應(yīng)程度，在醫(yī)師指導(dǎo)下調(diào)整劑量，第1 次調(diào)整劑量為10mg/次，第2 次調(diào)整劑量8mg/次，如8mg/次劑量仍無法耐受，則永久停用。關(guān)于劑量調(diào)整總原則請參考表2。對于出現(xiàn)2 級出血事件的患者應(yīng)暫停安羅替尼治療，如2 周內(nèi)恢復(fù)至＜2 級，則下調(diào)一個劑量繼續(xù)用藥。如再次出血，應(yīng)永久停用。一旦出現(xiàn)3 級或以上出血事件，則永久停用。

表2 安羅替尼根據(jù)不良反應(yīng)級別的劑量調(diào)整總原則

（5）用藥期間應(yīng)密切關(guān)注高血壓的發(fā)生，常規(guī)降壓藥物可有效控制患者血壓，如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑、β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑均為可選擇的降壓藥物（鑒于藥物相互作用，對血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑不能控制的高血壓可酌情選擇鈣通道阻滯劑）。

（6）避免與CYP1A2 和CYP3A4 強效誘導(dǎo)劑或抑制劑聯(lián)合使用。

18 依維莫司（everolimus）

劑型：片劑；規(guī)格：2.5mg、5mg、10mg；適應(yīng)癥：無法手術(shù)切除的、局部晚期或轉(zhuǎn)移性的、分化良好的、進(jìn)展期非功能性胃腸道或肺源神經(jīng)內(nèi)分泌瘤成人患者。

合理用藥要點：

（1）本品推薦劑量為10mg/次，每日1 次，口服，在每天同一時間服用。

（2）用一杯水整片送服本品，不應(yīng)咀嚼、壓碎或掰斷藥片。對于無法吞咽片劑的患者，用藥前將本品放入一杯水中（約30ml）輕輕攪拌至完全溶解（大約需要7min）后立即服用。用相同容量的水清洗水杯并將清洗液全部服用，以確保服用了完整劑量。

（3）只要存在臨床獲益就應(yīng)持續(xù)治療，或使用至出現(xiàn)不能耐受的毒性反應(yīng)時。

（4）在腎功能損傷患者中未進(jìn)行本品的臨床研究。預(yù)期腎功能損傷不會影響藥物暴露，在腎功能損傷患者中不推薦調(diào)整依維莫司劑量。

（5）本品具有免疫抑制性，在開始本品治療前應(yīng)徹底治療已存在的侵入性真菌感染。

（6）對本品有效成份、其他雷帕霉素衍生物或本品中任何輔料過敏者禁用。在使用依維莫司和其他雷帕霉素衍生物患者中已觀察到的過敏反應(yīng)表現(xiàn)包括但不限于：過敏、呼吸困難、潮紅、胸痛或血管性水腫（例如伴或不伴呼吸功能不全的氣道或舌腫脹）。

（7）口腔炎包括口腔潰瘍和口腔黏膜炎。在臨床試驗中，發(fā)生率為44%～86%；4%～9%的患者報告了3～4 級口腔炎?？谇谎状蟛糠衷谥委煹那? 周內(nèi)發(fā)生。如果發(fā)生口腔炎，建議使用局部治療。

（8）避免聯(lián)合使用CYP3A4 強效誘導(dǎo)劑或抑制劑以及P-糖蛋白抑制劑。聯(lián)合使用CYP3A4 中效和/或P-糖蛋白抑制劑應(yīng)將依維莫司劑量降低大約50%。

19 普拉替尼（pralsetinib）

劑型：膠囊劑；規(guī)格：100mg；適應(yīng)癥：既往接受過含鉑化療的轉(zhuǎn)染重排（rearranged during transfection，RET）基因融合陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC 成人患者的治療。

合理用藥要點：

（1）用藥前必須明確有經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的檢測方法檢測到的RET基因融合陽性。

（2）推薦劑量為400mg/次，每日1 次，口服，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。應(yīng)在每天相同的時間且空腹?fàn)顟B(tài)服用，服用本品前至少2h 以及服用本品后至少1h 內(nèi)請勿進(jìn)食。

（3）如果出現(xiàn)不良反應(yīng)，應(yīng)根據(jù)患者耐受性，以每次減量100mg 的方式逐步降低本品劑量：①首次減量至300mg/次，每日1 次。②第2 次減量至200mg/次，每日1 次。③第3 次減量至100mg/次，每日1 次。如果患者不耐受100mg/次、每日1 次的給藥劑量，應(yīng)永久停用。

（4）最常見的不良反應(yīng)（發(fā)生率≥25%）為便秘、高血壓、疲乏、骨骼肌肉疼痛和腹瀉。最常見的3～4 級實驗室檢查結(jié)果異常（發(fā)生率≥2%）為淋巴細(xì)胞減少癥、中性粒細(xì)胞減少癥、血紅蛋白降低、磷酸鹽降低、鈣降低（校正）、血鈉降低、GOT升高、GPT 升高、血小板減少癥和堿性磷酸酶升高。應(yīng)特別注意間質(zhì)性肺炎/非感染性肺炎發(fā)生。

（5）避免與P-糖蛋白和CYP3A 共同強效抑制劑及CYP3A 抑制劑或誘導(dǎo)劑（如伏立康唑、苯妥英鈉、卡馬西平、利福平等）聯(lián)合使用。

20 賽沃替尼（savolitinib）

劑型：片劑；規(guī)格：100mg、200mg；適應(yīng)癥：賽沃替尼用于含鉑化療后疾病進(jìn)展或不耐受標(biāo)準(zhǔn)含鉑化療的、具有間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化因子（mesenchymalepithelial transition，MET）外顯子14 跳躍突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC 成人患者。

合理用藥要點：

（1）用藥前必須明確有經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的檢測方法檢測到的MET外顯子14 跳躍突變陽性。對于肺肉瘤樣癌，更應(yīng)注意檢測MET外顯子14 跳躍突變。

（2）對于體重≥50kg 的患者，建議賽沃替尼起始劑量為600mg/次，每日1 次，口服；對于體重＜50kg 的患者，建議起始劑量為400mg/次，每日1 次，口服。

（3）根據(jù)患者個體的安全性和耐受性調(diào)整用藥劑量。

（4）用藥期間需注意肝毒性、發(fā)熱、水腫以及超敏反應(yīng)的發(fā)生。發(fā)生率≥10%的不良反應(yīng)為惡心、水腫、疲乏/乏力、嘔吐、食欲減退、低白蛋白血癥、貧血、發(fā)熱、腹瀉，以及GOT 升高和GPT 升高。

（5）應(yīng)避免和CYP3A4 強效誘導(dǎo)劑（如苯妥英鈉、利福平和卡馬西平）同時使用，應(yīng)謹(jǐn)慎或盡可能避免與CYP3A4 中效誘導(dǎo)劑（如波生坦、依法韋侖、依曲韋林和莫達(dá)非尼）聯(lián)合使用。對于貫葉連翹（St.John'sWort）及其提取物，應(yīng)在本品服用前3 周禁服。應(yīng)慎用二甲雙胍，并監(jiān)測由于二甲雙胍暴露量增加可能帶來的風(fēng)險。

表3 賽沃替尼劑量調(diào)整建議

（6）避孕：必須告知育齡女性本品可能傷害胎兒。育齡女性服用本品前需做妊娠檢查以排除妊娠。育齡女性需在治療期間和治療后1 個月內(nèi)確保有效避孕。男性患者需在治療期間和治療后6 個月內(nèi)確保有效避孕。

21 達(dá)拉非尼（dabrafenib）

劑型：膠囊劑；規(guī)格：50mg、75mg；適應(yīng)癥：本品聯(lián)合曲美替尼適用于治療BRAFV600 突變陽性轉(zhuǎn)移性NSCLC 患者。

合理用藥要點：

（1）用藥前必須明確有經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的檢測方法檢測到的BRAFV600 突變陽性。

（2）推薦劑量為150mg/次，每日2 次，口服，需聯(lián)合曲美替尼治療，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。應(yīng)在餐前1h 或餐后至少2h 服用，給藥間隔12h，應(yīng)在每天相同時間服用本品。

（3）在給予本品聯(lián)合應(yīng)用曲美替尼治療時，如果出現(xiàn)治療相關(guān)毒性，則2 種藥物應(yīng)同時減少劑量、中斷或停止給藥。對于主要與達(dá)拉非尼相關(guān)的不良反應(yīng)如葡萄膜炎、非皮膚惡性腫瘤，則只需對達(dá)拉非尼調(diào)整劑量。

（4）針對不良反應(yīng)，推薦的達(dá)拉非尼減量方法見表4。

表4 達(dá)拉非尼劑量調(diào)整建議

（5）輕度肝功能損傷患者無需調(diào)整劑量，對于中重度肝功能損傷患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用。輕中度腎功能損傷患者無需調(diào)整劑量，對于重度腎功能損傷患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用。老年人無需調(diào)整初始劑量。

（6）用藥期間應(yīng)注意發(fā)熱、疲乏、惡心、嘔吐、腹瀉、皮膚干燥、食欲下降、水腫、皮疹、寒顫、出血、咳嗽和呼吸困難。

（7）應(yīng)避免和CYP3A4/CYP2C8 強效誘導(dǎo)劑（如苯妥英、利福平、卡馬西平、苯巴比妥、圣約翰草）同時使用。

*（8）美國FDA 批準(zhǔn)達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼治療BRAFV600E/K 突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性甲狀腺未分化癌治療；美國FDA 還批準(zhǔn)達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼治療在先前治療后進(jìn)展且沒有令人滿意替代治療方案的6 歲及以上不可切除或轉(zhuǎn)移性實體瘤BRAFV600E 突變的成人和兒童患者。目前，在國內(nèi)未獲批這些適應(yīng)癥，可在與患者充分溝通的情況下使用。

22 曲美替尼（trametinib）

劑型：片劑；規(guī)格：0.5mg、1mg、2mg；適應(yīng)癥：本品聯(lián)合達(dá)拉非尼適用于治療BRAFV600突變陽性轉(zhuǎn)移性NSCLC 患者。

合理用藥要點：

（1）用藥前必須明確有經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的檢測方法檢測到的BRAFV600 突變陽性。

（2）推薦劑量為2mg/次，每日1 次，口服，需聯(lián)合達(dá)拉非尼治療，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。

（3）應(yīng)在餐前1h 或餐后至少2h 服用，每天相同時間服用本品。

（4）本品聯(lián)合應(yīng)用達(dá)拉非尼治療時，如果出現(xiàn)治療相關(guān)毒性，則2 種藥品應(yīng)同時減少劑量、中斷或停止給藥。對于出現(xiàn)主要與曲美替尼相關(guān)的不良反應(yīng)如視網(wǎng)膜靜脈阻塞（retinal vein obstruction，RVO）、視網(wǎng)膜色素上皮脫離、間質(zhì)性肺炎/肺部炎癥和單純性靜脈血栓栓塞的情況，則只需調(diào)整曲美替尼劑量。

（5）針對不良反應(yīng)，推薦的曲美替尼減量方法見表5。

表5 曲美替尼劑量調(diào)整建議

（6）用藥期間應(yīng)注意發(fā)熱、疲乏、嘔吐、腹瀉、皮膚干燥、食欲下降、水腫、皮疹、寒戰(zhàn)、出血、咳嗽和呼吸困難。

（7）謹(jǐn)慎聯(lián)合使用P-糖蛋白強效抑制劑，如維拉帕米、環(huán)孢素、利托那韋、奎尼丁、伊曲康唑。

*（8）美國FDA 批準(zhǔn)曲美替尼聯(lián)合達(dá)拉非尼治療BRAFV600E/K 突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性甲狀腺未分化癌治療；美國FDA 還批準(zhǔn)曲美替尼聯(lián)合達(dá)拉非尼治療在先前治療后進(jìn)展且沒有令人滿意替代治療方案的6 歲及以上不可切除或轉(zhuǎn)移性實體瘤BRAFV600E 突變的成人和兒童患者。目前，本品在國內(nèi)未獲批這些適應(yīng)癥，醫(yī)師可在與患者充分溝通的情況下使用。

23 恩曲替尼（entrectinib）

劑型：膠囊劑；規(guī)格：100mg、200mg；適應(yīng)癥：①用于治療ROS1陽性的轉(zhuǎn)移性NSCLC 成人患者。②適用于符合下列條件的成人和12 歲及以上兒童實體瘤患者，經(jīng)充分驗證的檢測方法診斷為攜帶神經(jīng)營養(yǎng)酪氨酸受體激酶融合基因且不包括已知獲得性耐藥突變，患有局部晚期、轉(zhuǎn)移性疾病或手術(shù)切除可能導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥的患者，無滿意替代治療或既往治療失敗的患者。

合理用藥要點：

（1）患者用藥前必須獲得經(jīng)充分驗證的檢測方法診斷為攜帶神經(jīng)營養(yǎng)酪氨酸受體激酶融合基因且不包括已知獲得性耐藥突變。對于NSCLC 患者，還可以是經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的檢測方法檢測到的ROS1陽性。

（2）基線有腦轉(zhuǎn)移的ROS1陽性NSCLC 患者一線用藥優(yōu)先推薦使用恩曲替尼。

（3）建議患者接受本品治療直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。

（4）硬膠囊應(yīng)整粒吞服，由于內(nèi)容物較苦，因此不得打開膠囊或溶解后服藥。本品可與食物同服或不同服，但不應(yīng)與葡萄柚或葡萄柚汁同服。成人推薦劑量為600mg/次，每日1 次，口服。年滿12 歲兒童患者推薦劑量為300mg/（m2·次），每日1 次，口服（表6）。

表6 兒童患者恩曲替尼的推薦給藥方案

（5）管理不良事件時，可能需要暫停用藥、降低劑量或永久停用，具體根據(jù)處方醫(yī)師對患者安全或耐受性的評估而定。

成人：根據(jù)耐受性，成人的恩曲替尼劑量可最多減量2 次。表7 提供了成人患者的通用劑量調(diào)整建議。

表7 成人患者恩曲替尼的劑量調(diào)整建議

兒童：表8 提供了兒童患者的特殊減量建議。根據(jù)耐受性，年滿12 歲的兒童患者可最多減量2次。某些兒童患者需采取間歇給藥方案才能達(dá)到推薦的減量后的1 周總劑量。如果患者不能耐受減量后的最低推薦劑量，應(yīng)永久停用恩曲替尼治療。

表8 兒童患者恩曲替尼的劑量減量方案

（6）CYP3A 強效或中效抑制劑聯(lián)合使用。在成人患者中，應(yīng)避免與CYP3A 強效或中效抑制劑聯(lián)合使用，或聯(lián)合使用時間應(yīng)限制在14 天以內(nèi)。如果聯(lián)合使用無法避免，則與CYP3A 強效抑制劑聯(lián)合使用時，應(yīng)將恩曲替尼劑量降至100mg/次，每日1 次；與CYP3A 中效抑制劑聯(lián)合使用時，應(yīng)將恩曲替尼劑量降至200mg/次，每日1 次。在停止聯(lián)合使用CYP3A 強效或中效抑制劑后，可恢復(fù)恩曲替尼至聯(lián)合使用前的劑量。半衰期長的CYP3A4抑制劑可能需要洗脫期。在兒童患者中，應(yīng)避免聯(lián)合使用CYP3A 強效或中效抑制劑。CYP3A 誘導(dǎo)劑聯(lián)合使用：在成人和兒童患者中，應(yīng)避免聯(lián)合使用CYP3A 誘導(dǎo)劑。

（7）輕中度腎功能損傷患者無需調(diào)整劑量。尚未在重度腎功能損傷患者中研究恩曲替尼的安全性與有效性。然而，由于恩曲替尼的腎臟消除率可忽略不計，重度腎功能損傷患者無需調(diào)整劑量。

（8）駕駛和操縱機(jī)械能力：恩曲替尼可能影響駕駛和操縱器械的能力。應(yīng)告知患者，在恩曲替尼治療期間出現(xiàn)認(rèn)知不良反應(yīng)、暈厥、視物模糊或頭暈時避免駕駛或操縱機(jī)械，直至癥狀消退。

24 納武利尤單抗（nivolumab）

劑型：注射劑；規(guī)格：40mg（4ml）/瓶、100mg（10ml）/瓶；適應(yīng)癥：①本品單藥適用于治療EGFR基因突變陰性和ALK陰性、既往接受過含鉑藥物化療方案后疾病進(jìn)展或不可耐受的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC 成人患者。②本品聯(lián)合伊匹木單抗用于不可手術(shù)切除的、初治的非上皮樣惡性胸膜間皮瘤成人患者。

合理用藥要點：

（1）局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC 成人患者，既往接受過含鉑方案化療后疾病進(jìn)展或不可耐受。

（2）患者必須為EGFR陰性和ALK陰性。

（3）只要觀察到臨床獲益，應(yīng)繼續(xù)納武利尤單抗治療，直至患者不能耐受，有可能觀察到非典型反應(yīng)（例如最初幾個月內(nèi)腫瘤暫時增大或出現(xiàn)新的小病灶，隨后腫瘤縮?。?。如果患者臨床癥狀穩(wěn)定或持續(xù)減輕，即使有疾病進(jìn)展的初步證據(jù)，但基于總體臨床獲益判斷，可考慮繼續(xù)應(yīng)用本品治療，直至證實疾病進(jìn)展。

（4）納武利尤單抗在我國基于CheckMate 078研究，單藥使用獲批的劑量為3mg/kg 或240mg/次固定劑量，每2 周1 次，靜脈輸注30min。在歐美，基于群體藥動學(xué)（population pharmacokinetics，PPK）研究，納武利尤單抗已獲批固定劑量，480mg/次、每4 周1 次或240mg/次、每2 周1次，靜脈輸注30min。

（5）本品可采用10mg/ml 溶液直接輸注，或稀釋于0.9%氯化鈉溶液或5%葡萄糖溶液中，濃度可低至1mg/ml?？傒斪⒘恳欢ú荒艹^160ml。

（6）與伊匹木單抗聯(lián)合治療惡性胸膜間皮瘤推薦劑量為360mg/次，每3 周1 次，或3mg/kg，每2 周1 次，靜脈輸注30min，聯(lián)合伊匹木單抗1mg/kg，每6 周1 次，靜脈輸注30min。對于疾病未進(jìn)展的患者，治療持續(xù)最長至24 個月。與伊匹木單抗聯(lián)合使用時，應(yīng)先輸注本品，之后同一天輸注伊匹木單抗。每次輸注需使用單獨的輸液袋和過濾器，輸注結(jié)束時沖洗輸液管，請勿通過同一根輸液管同時給予其他藥物。

（7）根據(jù)個體患者的安全性和耐受性，可暫停給藥或永久停用。不建議增加或減少劑量。

（8）發(fā)生4 級或復(fù)發(fā)性3 級不良反應(yīng)時，在進(jìn)行治療調(diào)整但仍持續(xù)存在2 級或3 級不良反應(yīng)的情況下，應(yīng)永久停用納武利尤單抗。

（9）老年患者（≥65 歲）無需調(diào)整劑量。

（10）輕中度腎功能損傷患者無需調(diào)整劑量。重度腎功能損傷患者的數(shù)據(jù)有限。輕中度肝功能損傷患者無需調(diào)整劑量，沒有對重度肝功能損傷患者進(jìn)行本品的相關(guān)研究，重度（總膽紅素、GPT 或GOT＞3 倍正常值上限）肝功能損傷患者必須慎用本品。

（11）納武利尤單抗可引起免疫相關(guān)性不良反應(yīng)。因不良反應(yīng)可能在納武利尤單抗治療期間或納武利尤單抗治療停止后的任何時間發(fā)生，應(yīng)持續(xù)進(jìn)行患者監(jiān)測（至少至末次給藥后5 個月）。

（12）對于疑似免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，應(yīng)進(jìn)行充分評估以確認(rèn)病因或排除其他病因。根據(jù)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度，應(yīng)暫停納武利尤單抗治療并給予糖皮質(zhì)激素。若使用糖皮質(zhì)激素免疫抑制療法治療不良反應(yīng)，癥狀改善后，需至少1 個月的時間逐漸減量至停藥?？焖贉p量可能引起不良反應(yīng)惡化或復(fù)發(fā)。如果使用了糖皮質(zhì)激素仍惡化或無改善，則應(yīng)增加非糖皮質(zhì)激素性免疫抑制治療。

（13）在患者接受免疫抑制劑量的糖皮質(zhì)激素或其他免疫抑制治療期間，不可重新使用納武利尤單抗治療。

（14）如果出現(xiàn)任何重度、復(fù)發(fā)的免疫相關(guān)性不良反應(yīng)以及任何危及生命的免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，必須永久停用納武利尤單抗治療。

（15）納武利尤單抗注射劑每毫升含0.1mmol（或2.5mg）鈉，在對控制鈉攝入的患者進(jìn)行治療時應(yīng)考慮這一因素。

（16）納武利尤單抗是一種人單克隆抗體，因單克隆抗體不經(jīng)CYP450 或其他藥物代謝酶代謝，因此，聯(lián)合使用的藥物對這些酶的抑制或誘導(dǎo)作用預(yù)期不會影響納武利尤單抗的藥動學(xué)。

（17）當(dāng)本品與伊匹木單抗聯(lián)合治療時，若暫停一種藥物，則應(yīng)同時暫停另一藥物。若在暫停后重新開始給藥，則應(yīng)根據(jù)個體患者的評估情況重新開始聯(lián)合治療或本品單藥治療。

*（18）美國FDA 批準(zhǔn)納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗用于一線治療腫瘤程序性死亡受體配體1（programmed death-ligand 1，PD-L1）表達(dá)陽性（定義為表達(dá)PD-L1 的腫瘤細(xì)胞≥1%）、EGFR基因突變陰性和ALK陰性、晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC。目前，本品在國內(nèi)尚未獲批此適應(yīng)癥，醫(yī)師可在與患者充分溝通的情況下使用。納武利尤單抗用法為3mg/kg，每2 周1 次；伊匹木單抗用法為1mg/kg，每6 周1 次。此外，美國FDA 和歐洲藥品監(jiān)督管理局（European Medicines Agency，EMA）還批準(zhǔn)納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗和2 周期含鉑雙藥化療用于一線治療EGFR基因突變陰性和ALK陰性、晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC，目前，本品在國內(nèi)尚未獲批此適應(yīng)癥，醫(yī)師可在與患者充分溝通的情況下使用。納武利尤單抗用法為360mg/次固定劑量，每3 周1 次；伊匹木單抗用法為1mg/kg，每6 周1次。美國FDA批準(zhǔn)納武利尤單抗聯(lián)合含鉑藥物化療，每3 周1 次，共3 個周期，用于新輔助階段治療腫瘤（≥4cm）或淋巴結(jié)陽性可手術(shù)的NSCLC 患者。目前，本品在國內(nèi)尚未獲批此適應(yīng)癥，醫(yī)師可在與患者充分溝通的情況下使用。

25 帕博利珠單抗（pembrolizumab）

劑型：注射劑；規(guī)格：100mg（4ml）/瓶；適應(yīng)癥：①帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑類化療藥適用于EGFR基因突變陰性和ALK陰性的轉(zhuǎn)移性非鱗狀細(xì)胞NSCLC 的一線治療。②帕博利珠單抗適用于由國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的檢測評估為PD-L1 腫瘤比例分?jǐn)?shù)≥1%的EGFR基因突變陰性和ALK陰性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC 一線單藥治療。③帕博利珠單抗聯(lián)合卡鉑和紫杉醇適用于轉(zhuǎn)移性鱗狀細(xì)胞NSCLC 患者的一線治療。

合理用藥要點：

（1）只要觀察到臨床獲益，應(yīng)繼續(xù)使用帕博利珠單抗治療至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性，有可能觀察到非典型反應(yīng)。如果患者臨床癥狀穩(wěn)定，即使有疾病進(jìn)展的初步證據(jù)，但基于總體臨床獲益判斷，可考慮繼續(xù)應(yīng)用本品治療，直至證實疾病進(jìn)展。

（2）帕博利珠單抗經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的首個一線肺癌適應(yīng)癥是基于全球Ⅲ期臨床研究KEYNOTE-189 研究（NCT02578680）結(jié)果，在我國獲批的肺癌適應(yīng)癥劑量為200mg/次，每3 周1 次，或400mg/次，每6 周1 次，靜脈輸注，每次持續(xù)至少30min。如果聯(lián)合化療給藥時，應(yīng)首先給予帕博利珠單抗。

（3）在使用本品之前應(yīng)避免使用全身性糖皮質(zhì)激素或其他免疫抑制劑，因為這些藥物可能會影響本品的藥效學(xué)活性及療效。但在本品開始給藥后，可使用全身性糖皮質(zhì)激素或其他免疫抑制劑治療免疫介導(dǎo)性不良反應(yīng)。當(dāng)帕博利珠單抗與化療聯(lián)合使用時，糖皮質(zhì)激素也可以作為治療前用藥來預(yù)防嘔吐和/或緩解化療相關(guān)不良反應(yīng)。

（4）根據(jù)患者個體的安全性和耐受性，可能需要暫停給藥或永久停用，不建議增加或減少劑量。

（5）發(fā)生4 級或復(fù)發(fā)性3 級免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，應(yīng)永久停用帕博利珠單抗。

（6）老年患者（≥65 歲）無需調(diào)整劑量。

（7）輕中度腎功能損傷患者無需調(diào)整劑量，尚未在重度腎功能損傷患者中進(jìn)行本品的相關(guān)研究。

（8）輕中度肝功能損傷患者無需調(diào)整劑量，尚未在重度肝功能損傷患者中進(jìn)行本品的相關(guān)研究。

（9）對于疑似免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，應(yīng)進(jìn)行充分評估以確認(rèn)病因或排除其他病因。根據(jù)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度，應(yīng)暫時停用帕博利珠單抗，并使用糖皮質(zhì)激素治療。當(dāng)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)改善至≤1級時，需至少1 個月的時間逐步減少糖皮質(zhì)激素的用量直至停藥?；谟邢薜呐R床研究數(shù)據(jù)，發(fā)生糖皮質(zhì)激素?zé)o法控制的免疫相關(guān)性不良反應(yīng)時可考慮使用其他全身性免疫抑制劑。如果不良反應(yīng)改善至≤1 級，且糖皮質(zhì)激素劑量已降至每天≤10mg 潑尼松或等效劑量，則可在帕博利珠單抗最后一次給藥后12 周內(nèi)重新開始帕博利珠單抗治療。

（10）帕博利珠單抗尚未進(jìn)行正式藥動學(xué)藥物相互作用研究。由于帕博利珠單抗通過分解代謝從血液循環(huán)中清除，預(yù)計不會發(fā)生代謝性藥物-藥物相互作用。

*（11）美國FDA、歐盟EMA 和日本PMDA批準(zhǔn)帕博利珠單抗的適應(yīng)癥還包括：在排除EGFR或ALK陽性基礎(chǔ)上，用于PD-L1 表達(dá)≥1%的晚期NSCLC 二線單藥治療。美國FDA 還批準(zhǔn)帕博利珠單抗單藥用于治療成人和兒童不可切除或轉(zhuǎn)移性高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定型或錯配修復(fù)基因缺陷型的實體瘤以及高腫瘤突變負(fù)荷（high tumor mutation burden，TMB-H）的無法切除或轉(zhuǎn)移性實體瘤（包括小細(xì)胞肺癌）。目前，本品在國內(nèi)尚未獲批這些適應(yīng)癥，醫(yī)師可在與患者充分溝通的情況下，按照美國FDA 批準(zhǔn)的用法正確使用。

26 度伐利尤單抗（durvalumab）

劑型：注射劑；規(guī)格：120mg（2.4ml）/瓶、500mg（10ml）/瓶；適應(yīng)癥：①度伐利尤單抗適用于在接受以鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療同步放療后未出現(xiàn)疾病進(jìn)展的不可切除、Ⅲ期NSCLC 患者的治療。②度伐利尤單抗聯(lián)合依托泊苷和卡鉑或順鉑，一線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌（extensive-stage small cell lung cancer，ES-SCLC）成人患者。

合理用藥要點：

（1）對于不可切除的Ⅲ期NSCLC 患者，度伐利尤單抗的使用方法為10mg/kg，每2 周1 次，靜脈輸注，每次輸注需超過60min，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。最長使用不超過12 個月。

（2）對于ES-SCLC 患者，使用1500mg 度伐利尤單抗聯(lián)合依托泊苷和卡鉑或順鉑，每3 周1 次，持續(xù)4 個周期，繼之以1500mg、每4 周1 次作為單藥治療，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。體重≤30kg 的患者必須接受基于體重給藥，即度伐利尤單抗20mg/kg 聯(lián)合化療，每3 周1 次，持續(xù)4 個周期，繼之以20mg/kg 每4 周1 次單藥治療，直至體重增加至＞30kg。

（3）對于疑似免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，應(yīng)進(jìn)行充分評估以確認(rèn)病因或排除其他病因。根據(jù)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)的類型和嚴(yán)重程度，暫停給藥或永久停用，不建議增加或減少劑量。

（4）尚未確定度伐利尤單抗在18 歲以下兒童和青少年患者的安全性和有效性。老年患者（≥65歲）、輕度肝功能損傷患者和輕中度腎功能損傷患者均無需調(diào)整劑量。尚未明確在中重度肝功能損傷患者、重度腎功能損傷患者中使用的安全性及有效性，如經(jīng)醫(yī)師評估使用本品預(yù)期獲益大于風(fēng)險，需在醫(yī)師指導(dǎo)下謹(jǐn)慎使用。

27 阿替利珠單抗（atezolizumab）

劑型：注射劑；規(guī)格：1200mg（20ml）/瓶；適應(yīng)癥：①阿替利珠單抗與卡鉑和依托泊苷聯(lián)合使用，用于ES-SCLC 患者的一線治療。②阿替利珠單抗用于經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的檢測方法評估為≥50%腫瘤細(xì)胞（tumor cell，TC）PD-L1 染色陽性（TC≥50%）或腫瘤浸潤PD-L1 陽性免疫細(xì)胞（immune cell，IC）覆蓋≥10% 的腫瘤面積EGFR基因突變陰性和ALK陰性的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的一線單藥治療。③阿替利珠單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑類化療用于EGFR基因突變陰性和ALK陰性的轉(zhuǎn)移性非鱗狀細(xì)胞NSCLC 患者的一線治療。④阿替利珠單抗單藥用于檢測評估為≥1%TC PD-L1 染色陽性、經(jīng)手術(shù)切除、以鉑類為基礎(chǔ)化療之后的Ⅱ～ⅢA 期NSCLC 患者的輔助治療（國際抗癌聯(lián)盟/美國癌癥聯(lián)合會分期系統(tǒng)IASLC/AJCC 第7 版分期）。

合理用藥要點：

（1）阿替利珠單抗的用法為固定劑量1200mg/次，每3 周1 次，靜脈輸注，不得采用靜脈推注或快速靜脈輸注的方式給藥。不得與其他藥物使用同一輸液管給藥。首次給藥至少持續(xù)60min，若首次輸注患者耐受性良好，后續(xù)給藥至少30min。與其他藥品聯(lián)合使用時，也應(yīng)同時參考聯(lián)合使用藥品的完整處方信息。如在同一天給藥，本品應(yīng)在其聯(lián)合使用藥品前先行給藥。

（2）用于ES-SCLC 時，誘導(dǎo)期聯(lián)合卡鉑和依托泊苷方案每3 周1 次，治療4 個周期后進(jìn)入無化療維持期。用于NSCLC 一線單藥治療，每3 周1 次。用于NSCLC 一線聯(lián)合化療時，誘導(dǎo)期聯(lián)合培美曲塞和鉑類方案每3 周1 次，治療4 個或6 個周期后進(jìn)入聯(lián)合使用阿替利珠單抗和培美曲塞維持期。

（3）患者可接受阿替利珠單抗治療直至無臨床獲益或出現(xiàn)不可耐受的毒性。如果患者臨床癥狀穩(wěn)定，即使有疾病進(jìn)展的初步證據(jù)，但基于總體臨床獲益判斷，可考慮繼續(xù)應(yīng)用本品治療。應(yīng)對疾病進(jìn)展后繼續(xù)使用阿替利珠單抗治療的患者開展密切監(jiān)測，4～8 周內(nèi)重復(fù)腫瘤療效評估。對于早期NSCLC術(shù)后輔助阿替利珠單抗治療，患者可接受本品治療1 年，除非疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。

（4）對于疑似免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，應(yīng)進(jìn)行充分評估以確認(rèn)病因或排除其他病因。根據(jù)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)的類型和嚴(yán)重程度，可能需要暫停給藥或永久停用，不建議增加或減少劑量。

（5）在使用本品之前應(yīng)盡量避免使用全身性糖皮質(zhì)激素或其他免疫抑制劑，因為這些藥物可能會影響本品的藥效學(xué)活性及療效。但在本品開始給藥后，可使用全身性糖皮質(zhì)激素或其他免疫抑制劑治療免疫相關(guān)性不良反應(yīng)。在患者接受達(dá)到免疫抑制劑量的糖皮質(zhì)激素或其他免疫抑制劑治療期間，不建議重新使用阿替利珠單抗治療。

（6）尚未確定阿替利珠單抗在18 歲以下兒童和青少年患者的安全性和有效性。老年患者（≥65歲）、輕度肝功能損傷患者和輕中度腎功能損傷患者無需調(diào)整劑量。尚未建立在中重度肝功能損傷患者、重度腎功能損傷患者中使用的安全性及有效性，如經(jīng)醫(yī)師評估使用本品預(yù)期獲益大于風(fēng)險，需在醫(yī)師指導(dǎo)下謹(jǐn)慎使用。

*（7）美國FDA 批準(zhǔn)阿替利珠單抗的適應(yīng)癥還包括：阿替利珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇和卡鉑用于EGFR/ALK陰性的晚期非鱗狀細(xì)胞NSCLC 一線治療；聯(lián)合貝伐珠單抗和紫杉醇和卡鉑用于EGFR/ALK陰性的晚期非鱗狀細(xì)胞NSCLC 一線治療；阿替利珠單抗單藥用于晚期NSCLC 含鉑化療進(jìn)展后的二線治療；聯(lián)合貝伐珠單抗治療既往接受過全身系統(tǒng)性治療的不可切除肝細(xì)胞癌；作為不適合含鉑化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的一線治療；與卡比替尼和維莫非尼聯(lián)合使用于治療BRAFV600 突變陽性的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。除肝細(xì)胞癌外，這些適應(yīng)癥目前尚未在國內(nèi)獲批，可在與患者充分溝通的情況下，按照美國FDA 批準(zhǔn)的用法正確使用。

28 卡瑞利珠單抗（camrelizumab）

劑型：注射劑；規(guī)格：200mg/瓶；適應(yīng)癥：①卡瑞利珠單抗聯(lián)合培美曲塞和卡鉑適用于EGFR基因突變陰性和ALK陰性的、不可手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀細(xì)胞NSCLC 患者的一線治療。②卡瑞利珠單抗聯(lián)合紫杉醇和卡鉑用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性鱗狀細(xì)胞NSCLC 患者的一線治療。

合理用藥要點：

（1）對于非鱗狀細(xì)胞NSCLC 患者，用藥前必須明確診斷為EGFR突變陰性和ALK陰性。

（2）應(yīng)按照相關(guān)疾病指南，治療前做基線評估，治療期間定期監(jiān)測治療反應(yīng)及毒性。

（3）本品推薦劑量為200mg/次，每3 周1 次，靜脈輸注，每次持續(xù)30～60min，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。當(dāng)卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療給藥時，應(yīng)首先給予卡瑞利珠單抗靜脈輸注，間隔至少30min 后再給予化療。

（4）有可能觀察到非典型反應(yīng)。如果患者臨床癥狀穩(wěn)定或持續(xù)減輕，即使影像學(xué)有疾病進(jìn)展的初步證據(jù)，但基于總體臨床獲益判斷，可考慮繼續(xù)應(yīng)用本品治療，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。

（5）如出現(xiàn)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，根據(jù)患者個體的安全性和耐受性，可能需要暫停給藥或永久停用。不建議增加或減少劑量。

（6）目前，本品尚無針對中重度肝功能損傷患者的研究數(shù)據(jù)，中重度肝功能損傷患者不推薦使用。輕度肝功能損傷患者應(yīng)在醫(yī)師指導(dǎo)下慎用本品，如需使用，無需調(diào)整劑量。

（7）目前，本品尚無針對中重度腎功能損傷患者的研究數(shù)據(jù)，中重度腎功能損傷患者不推薦使用。輕度腎功能損傷患者應(yīng)在醫(yī)師指導(dǎo)下慎用本品，如需使用，無需調(diào)整劑量。

（8）尚未確定本品在18 歲以下兒童和青少年患者的安全性和有效性。

（9）本品在老年患者（≥65 歲）中應(yīng)用數(shù)據(jù)有限，建議在醫(yī)師的指導(dǎo)下慎用，如需使用，無需調(diào)整劑量。

（10）不建議在妊娠期使用本品治療。

（11）因可能干擾本品生物活性，應(yīng)避免在開始本品治療前使用全身性糖皮質(zhì)激素及其他免疫抑制劑。但如果是為了治療免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，可在開始本品治療后使用全身性糖皮質(zhì)激素及其他免疫抑制劑。

（12）卡瑞利珠單抗是一種人源化單克隆抗體，尚未進(jìn)行與其他藥物的藥動學(xué)相互作用研究。因單克隆抗體不經(jīng)CYP450 酶或其他藥物代謝酶代謝，因此聯(lián)合使用的藥物對這些酶的抑制或誘導(dǎo)作用預(yù)期不會影響卡瑞利珠單抗的體內(nèi)代謝。

（13）反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥的處理。在接受本品治療的患者中，共1529 例（76.0%）發(fā)生反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥，其中1 級為1240 例（61.7%），2 級為267 例（13.3%），3 級為22 例（1.1%）。所有反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥均發(fā)生在體表，其中4.6%（93/2011）伴發(fā)于口腔、1.4%（29/2011）伴發(fā)于鼻黏膜、1.5%（31/2011）伴發(fā)于眼部；22.5%（453/2011）發(fā)生合并出血，1.8%（37/2011）發(fā)生合并感染。至反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥發(fā)生的中位時間為1.1 個月（范圍：0 ～17.6 個月），持續(xù)中位時間為6.5 個月（范圍：0.1 ～45.5 個月）。發(fā)生于皮膚的反應(yīng)性毛細(xì)血管增生，初始多表現(xiàn)為體表鮮紅色點狀物，直徑≤2mm，隨著用藥次數(shù)增加，病變范圍可逐漸增大，多為結(jié)節(jié)狀，也有斑片狀，顏色鮮紅或暗紅，需觀察臨床癥狀和體征。

當(dāng)患者出現(xiàn)該不良反應(yīng)時，應(yīng)避免抓撓或摩擦，易摩擦部位可用紗布保護(hù)以避免出血，同時應(yīng)聯(lián)系主管醫(yī)師，獲得恰當(dāng)?shù)奶幚斫ㄗh。破潰出血者可采用局部壓迫止血，反復(fù)出現(xiàn)者可在止血后于皮膚科就診，或采取如激光或手術(shù)切除等局部治療；并發(fā)感染者應(yīng)給予抗感染治療。反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥可能在皮膚以外的其他組織發(fā)生（包括瞼結(jié)膜、內(nèi)外眥、口腔黏膜、咽喉等消化道黏膜或其他臟器），必要時進(jìn)行相應(yīng)的醫(yī)學(xué)檢查，如大便潛血、內(nèi)窺鏡及影像學(xué)檢查。

29 替雷利珠單抗（tislelizumab）

劑型：注射劑；規(guī)格：100mg（10ml）/瓶；適應(yīng)癥：①替雷利珠單抗聯(lián)合紫杉醇和卡鉑或白蛋白紫杉醇和卡鉑用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性鱗狀細(xì)胞NSCLC 的一線治療。②替雷利珠單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑類化療用于EGFR基因突變陰性和ALK陰性、不可手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀細(xì)胞NSCLC 的一線治療。③替雷利珠單抗單藥適用于治療EGFR基因突變陰性和ALK陰性、既往接受過含鉑藥物化療方案后疾病進(jìn)展或不可耐受的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀細(xì)胞NSCLC 的成人患者，以及EGFR和ALK陰性或未知的、既往接受過含鉑藥物化療方案后疾病進(jìn)展或不可耐受的局部晚期或轉(zhuǎn)移性鱗狀細(xì)胞NSCLC 的成人患者。

合理用藥要點：

（1）推薦劑量為200mg/次，每3 周1 次，靜脈輸注，用藥直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。

（2）與化療聯(lián)合使用時，若為同日給藥則先輸注替雷利珠單抗。

（3）有可能觀察到非典型反應(yīng)。如果患者癥狀穩(wěn)定或持續(xù)減輕，即使有初步的疾病進(jìn)展表現(xiàn)，但基于總體臨床獲益判斷，可考慮繼續(xù)應(yīng)用替雷利珠單抗治療，直至證實疾病進(jìn)展。

（4）根據(jù)患者個體的安全性和耐受性，可能需要暫停給藥或永久停用，不建議增加或減少劑量。

（5）輕度肝功能損傷患者無需調(diào)整劑量，中重度肝功能損傷患者不推薦使用。

（6）輕中度腎功能損傷患者應(yīng)在醫(yī)師指導(dǎo)下慎用，無需調(diào)整劑量，重度腎功能損傷患者不推薦使用。

30 信迪利單抗（sintilimab）

劑型：注射劑；規(guī)格：100mg（10ml）/瓶；適應(yīng)癥：①信迪利單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑類藥物化療，用于EGFR基因突變陰性和ALK陰性、不可手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀細(xì)胞NSCLC 的一線治療。②信迪利單抗聯(lián)合吉西他濱和鉑類藥物化療，用于不可手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性鱗狀細(xì)胞NSCLC 的一線治療。

合理用藥要點：

（1）推薦劑量為200mg/次，每3 周1 次，靜脈輸注，靜脈輸注時間應(yīng)在30～60min 內(nèi)，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。不得采用靜脈推注或單次快速靜脈注射給藥。

（2）有可能觀察到非典型反應(yīng)。如果患者臨床癥狀穩(wěn)定或持續(xù)減輕，即使有疾病進(jìn)展的影像學(xué)初步證據(jù)，但基于總體臨床獲益判斷，可考慮繼續(xù)應(yīng)用本品治療，直至證實疾病進(jìn)展。

（3）根據(jù)患者個體的安全性和耐受性，可能需要暫停給藥或永久停用。不建議增加或減少劑量。

（4）輕中度肝功能損傷患者、輕中度腎功能損傷患者無需調(diào)整劑量。目前，尚無針對重度肝功能損傷或重度腎功能損傷患者的獨立研究數(shù)據(jù)。重度肝功能損傷或重度腎功能損傷患者應(yīng)在醫(yī)師指導(dǎo)下慎用本品，如需使用，無需調(diào)整劑量。

（5）尚未確定本品在18 歲以下兒童和青少年患者的安全性和有效性。在老年患者（≥65 歲）與＜65 歲患者中的安全性未顯示出顯著差異。建議在醫(yī)師的指導(dǎo)下慎用，如需使用，無需調(diào)整劑量。

（6）不建議在妊娠期間使用本品治療。建議哺乳期婦女在接受本品治療期間及末次給藥后至少5個月內(nèi)停止哺乳。

（7）應(yīng)避免在開始本品治療前使用全身性糖皮質(zhì)激素及其他免疫抑制劑，但如果是為了治療免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，可在開始本品治療后使用全身性糖皮質(zhì)激素及其他免疫抑制劑。

*（8）基于發(fā)表于《柳葉刀-腫瘤學(xué)》（LancetOncology）的Ⅲ期多中心臨床研究結(jié)果和2022 版中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）非小細(xì)胞肺癌診療指南，對于EGFR敏感突變陽性的晚期非鱗狀細(xì)胞NSCLC、EGFR-TKIs 耐藥后、未接受過系統(tǒng)化療的患者，可采用信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗、培美曲塞、順鉑方案治療。

31 伊匹木單抗（ipilimumab）

劑型：注射劑；規(guī)格：50mg（10ml）/瓶；適應(yīng)癥：本品聯(lián)合納武利尤單抗用于不可手術(shù)切除的、初治的非上皮樣惡性胸膜間皮瘤成人患者。

合理用藥要點：

（1）本品推薦劑量為1mg/kg，每6 周1 次，靜脈輸注30min，聯(lián)合360mg/次納武利尤單抗，每3 周1 次，或聯(lián)合3mg/kg 納武利尤單抗，每2周1 次，靜脈輸注30min，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性，或至24 個月的患者未出現(xiàn)疾病進(jìn)展。

（2）已觀察到非典型反應(yīng)。對于臨床穩(wěn)定且有疾病進(jìn)展初步證據(jù)的患者，建議繼續(xù)使用本品聯(lián)合納武利尤單抗治療，直至證實疾病進(jìn)展。

（3）應(yīng)在基線時和每劑本品給藥之前評估肝功能和甲狀腺功能。此外，在使用本品治療期間，必須評估免疫相關(guān)性不良反應(yīng)的任何體征或癥狀（包括腹瀉和結(jié)腸炎）。

（4）本品可不經(jīng)稀釋用于靜脈輸注，或稀釋于0.9%氯化鈉溶液或5%葡萄糖溶液中，濃度至1～4mg/ml 后輸注使用。本品不得采用靜脈推注或單次快速靜脈注射給藥。

（5）當(dāng)與納武利尤單抗聯(lián)合使用時，應(yīng)先輸注納武利尤單抗，之后同一天輸注本品。每次輸注需使用單獨的輸液袋和過濾器。

（6）伊匹木單抗聯(lián)合納武利尤單抗最常見的不良反應(yīng)為皮疹、疲乏、腹瀉、瘙癢、甲狀腺功能減退和惡心。大多數(shù)不良反應(yīng)為輕中度。

（7）出現(xiàn)4 級或復(fù)發(fā)性3 級不良反應(yīng)，或雖然進(jìn)行治療調(diào)整但仍持續(xù)存在的2 級或3 級不良反應(yīng)時，應(yīng)永久停止本品與納武利尤單抗聯(lián)合治療。

（8）當(dāng)本品與納武利尤單抗聯(lián)合使用時，若暫停一種藥物，則應(yīng)同時暫停另一藥物。若在暫停后重新開始給藥，則應(yīng)根據(jù)患者個體的評估情況重新開始聯(lián)合治療或納武利尤單抗單藥治療。

*（9）美國FDA 和歐盟EMA 批準(zhǔn)伊匹木單抗聯(lián)合納武利尤單抗治療晚期和轉(zhuǎn)移性NSCLC，詳見納武利尤單抗合理用藥要點第18 條。

32 舒格利單抗（sugemalimab）

劑型：注射劑；規(guī)格：600mg（20ml）/瓶；適應(yīng)癥：①舒格利單抗聯(lián)合培美曲塞和卡鉑用于EGFR基因突變陰性和ALK陰性的轉(zhuǎn)移性非鱗狀細(xì)胞NSCLC 患者的一線治療。舒格利單抗聯(lián)合紫杉醇和卡鉑用于轉(zhuǎn)移性鱗狀細(xì)胞NSCLC 患者的一線治療。②舒格利單抗用于在接受鉑類藥物為基礎(chǔ)的同步或序貫放化療后未出現(xiàn)疾病進(jìn)展、不可切除、Ⅲ期NSCLC 患者的治療。

合理用藥要點：

（1）推薦劑量為1200mg/次，每3 周1 次，靜脈輸注，每次輸注時間為60min 或以上，禁止靜脈推注或快速注射，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。如用于鞏固治療，本品治療不超過24 個月。

（2）老年患者（≥65 歲）與＜65 歲患者在安全性或有效性上未出現(xiàn)總體差異，無需在這一人群中調(diào)整劑量。

（3）本品尚無針對中重度肝功能損傷患者的研究數(shù)據(jù)，中重度肝功能損傷患者不推薦使用。輕度肝功能損傷患者無需調(diào)整劑量。

（4）本品尚無針對重度腎功能損傷患者的研究數(shù)據(jù)，重度腎功能損傷患者不推薦使用。輕中度腎功能損傷患者應(yīng)在醫(yī)師指導(dǎo)下慎用本品，基于PPK結(jié)果，如需使用，無需調(diào)整劑量。

（5）不建議在妊娠期使用本品治療。

（6）根據(jù)患者個體的安全性和耐受性，可能需要暫停給藥或永久停用，不建議增加或減少劑量。對于疑似免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，應(yīng)進(jìn)行充分評估以確定病因或排除其他病因。大多數(shù)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)是可逆的，并且可通過中斷本品治療、給予糖皮質(zhì)激素治療和/或支持治療來處理。

（7）本品是一種全人源單克隆抗體，由于單克隆抗體不通過CYP450 或其他藥物代謝酶代謝，也不主要以轉(zhuǎn)運體介導(dǎo)的方式攝取和外排，所以聯(lián)合使用對常見代謝酶或轉(zhuǎn)運體的抑制或誘導(dǎo)作用預(yù)期不會影響本品的藥動學(xué)特征。

（8）因可能影響本品的藥效學(xué)活性，應(yīng)避免在開始本品治療前使用全身性糖皮質(zhì)激素及其他免疫抑制劑。如果為治療免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，可在開始本品治療后使用全身性糖皮質(zhì)激素及其他免疫抑制劑。