宮腔鏡檢查在體外受精-胚胎移植治療中應(yīng)用相關(guān)研究

林幼云 劉蕓

有研究報道中國育齡期女性不孕癥的發(fā)生率約為15.5%[1],體外受精-胚胎移植是治療不孕癥的有效方法。輔助生殖技術(shù)(assisted reproductive technology,ART)助孕治療中胚胎移植的臨床妊娠率約50%[2],仍有較大的提高空間。宮腔鏡手術(shù)是婦科最常見的手術(shù)方式之一,是診斷、治療子宮腔疾病的首選方法。宮腔鏡檢查越來越多地運用于輔助生殖技術(shù)助孕治療中,希望能提高助孕治療的妊娠率。黏膜下子宮肌瘤、宮腔粘連、子宮內(nèi)膜息肉及子宮縱隔等子宮腔疾病經(jīng)過宮腔鏡手術(shù)治療后,能提高患者的妊娠結(jié)局被大家廣泛認(rèn)可[3,4]。在試管嬰兒助孕過程中,宮腔鏡手術(shù)運用于首次體外受精-胚胎移植(in vitro fertilization- embryo transfer,IVF-ET)、反復(fù)種植失敗(rerepeated planting failure,RIF)患者能否提高其妊娠率仍有較大爭議。本文聚焦不同IVF-ET人群行宮腔鏡檢查后的妊娠結(jié)局,并分析其原因,以期為宮腔鏡在IVF-ET中的運用提供依據(jù),更有針對性地使用宮腔鏡檢查,減少不必要的操作。

一、宮腔鏡在首次IVF-ET中的應(yīng)用

子宮腔環(huán)境中的病灶會影響子宮內(nèi)膜容受性,降低妊娠率。既往研究結(jié)果提示,陰道超聲顯示宮腔正常的不孕癥患者中宮腔鏡發(fā)現(xiàn)異常病灶的發(fā)生概率為27.6%,其中子宮內(nèi)膜息肉的發(fā)生率最高約為13.1%,子宮內(nèi)膜炎的發(fā)生率約為4.3%[5]。輔助生殖技術(shù)的妊娠率受多種因素的影響,宮腔環(huán)境是影響胚胎移植妊娠率的重要因素之一。

2015年Elsetohy等[6]研究宮腔鏡對首次卵母細(xì)胞胞漿內(nèi)單精子注射(intracytoplasmic sperm injection,ICSI)治療且陰道超聲未發(fā)現(xiàn)異常的患者妊娠結(jié)局的影響。比較ICSI前宮腔鏡檢查和無宮腔鏡檢查兩組首次胚胎移植的妊娠率。97例宮腔鏡檢查患者中有43.3%發(fā)現(xiàn)宮腔異常,宮腔鏡檢查組的妊娠率顯著高于對照組(P<0.05)。2019年發(fā)表的一項meta分析[7]顯示宮腔鏡組臨床妊娠率顯著高于對照組(P<0.0001)。Elsetohy和王沖的研究認(rèn)為在首次IVF/ICSI-ET前進(jìn)行常規(guī)宮腔鏡檢查能提高妊娠率。推測其原因:一是陰道彩超未發(fā)現(xiàn)異常的患者中宮腔鏡檢查發(fā)現(xiàn)宮腔異常的發(fā)生率高,宮腔鏡檢查能診斷并治療未被發(fā)現(xiàn)的宮腔異常從而提高子宮腔內(nèi)膜容受性[8];二是認(rèn)為宮腔鏡檢查對子宮內(nèi)膜的輕微損傷誘導(dǎo)增殖期子宮內(nèi)膜蛻膜化,改變子宮內(nèi)膜細(xì)胞因子和生長因子等的分泌,進(jìn)而改善子宮內(nèi)膜容受性,提高胚胎移植妊娠率[9]。袁璠等[10]研究結(jié)果表明對于首次IVF-ET患者中,常規(guī)宮腔鏡檢查沒有提高<35歲不孕癥人群的妊娠結(jié)局,但能明顯改善≥35歲不孕癥患者的活產(chǎn)率。而其他學(xué)者的研究則有不同的結(jié)論,2016年一項前瞻性隨機(jī)對研究照[11]將既往未接受過宮腔鏡檢查、陰道超聲檢查正常且計劃行首次 IVF 治療的女性隨機(jī)分為宮腔鏡檢查組和對照組,宮腔鏡檢查組的活產(chǎn)率與對照組比較差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。2021年Ben等[12]研究將進(jìn)行首次IVF-ET前陰道超聲檢查正常的患者隨機(jī)分為宮腔鏡檢查組和對照組,宮腔鏡檢查組發(fā)現(xiàn)宮腔異常的概率為30%,其中宮腔粘連的發(fā)生率約13.1%,子宮內(nèi)膜炎及子宮內(nèi)膜息肉發(fā)生率分別約8.3%,兩組患者首次胚胎移植的臨床妊娠率、流產(chǎn)率和活產(chǎn)率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。曹蓓等[13]的回顧性隊列研究結(jié)果同樣表明陰道彩超檢查未發(fā)現(xiàn)宮腔異常的不孕癥患者在首次IVF-ET前行宮腔鏡檢查并未提高胚胎移植的妊娠率。這些研究結(jié)果認(rèn)為雖然宮腔鏡檢查能發(fā)現(xiàn)陰道超聲漏診的一些微小宮腔病變,但沒有提高首次IVF-ET的妊娠率。

有些觀點認(rèn)為陰道超聲對宮腔微小病變的敏感性不如宮腔鏡,陰道超聲正?；颊咧袑m腔鏡發(fā)現(xiàn)異常的概率高。宮腔鏡手術(shù)能夠診斷同時治療陰道超聲漏診的宮腔病灶,改善子宮內(nèi)膜容受性,從而提高妊娠率。有文獻(xiàn)不推薦將宮腔鏡手術(shù)作為發(fā)現(xiàn)不孕癥患者宮腔病灶的一線手段[14]。上述的部分研究提示宮腔鏡并沒有提高首次胚胎移植患者的妊娠率。尚缺乏充分的證據(jù)將宮腔鏡作為首次胚胎移植前的常規(guī)檢查。應(yīng)個體化考慮,首次IVF患者,對于超聲發(fā)現(xiàn)宮腔內(nèi)明顯病變者,如粘膜下肌瘤、內(nèi)膜缺失等,可行宮腔鏡手術(shù)以期提高妊娠率;超聲未發(fā)現(xiàn)宮腔異常者,無需行宮腔鏡檢查。

二、宮腔鏡在RIF中的應(yīng)用

反復(fù)種植失敗是IVF-ET治療中常見的難題之一,發(fā)生率約為15%-20%[15]。反復(fù)種植失敗目前沒有一致的定義,Coughlan等[16]將 RIF定義為年齡小于40歲,移植次數(shù)≥3次或移植優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)≥4枚仍未獲得妊娠。 反復(fù)種植失敗的病因復(fù)雜,包括胚胎非整倍體因素、輸卵管積水、母體免疫因素及男方精子等,宮腔病變也是導(dǎo)致RIF的重要因素之一[17]。

Hosseini等[18]采用前瞻性對照研究評估了353 名經(jīng)陰道超聲檢查正常的RIF患者,分為干預(yù)組(行宮腔鏡檢查)和對照組(未行宮腔鏡檢查)。干預(yù)組發(fā)現(xiàn)宮腔異常的概率為27.5%,其中宮腔炎癥的發(fā)生率約為15.5%,子宮內(nèi)膜息肉發(fā)生率約為11.3%,干預(yù)組和對照組再次胚胎移植的臨床妊娠率分別為50.7%和30.3%(P<0.05),提示RIF患者行宮腔鏡檢查對提高再次胚胎移植的成功率有利。朱一萍等[19]的回顧性研究也有相同的結(jié)論,將RIF人群分為宮腔鏡檢查組和未行宮腔鏡檢查組,比較兩組再次凍融胚胎移植的臨床妊娠率,發(fā)現(xiàn)宮腔鏡檢查組的臨床妊娠率明顯高于對照組(P<0.05)。但有研究有不同的結(jié)果,2016年一項多中心隨機(jī)對照研究[20],收集陰道超聲檢查正常的反復(fù)種植失敗患者作為研究對象,將其隨機(jī)分配為宮腔鏡檢查組或?qū)φ战M,宮腔檢查組發(fā)現(xiàn)宮腔異常的概率為26%,宮腔鏡組與對照組臨床妊娠率分別為38%和39%(P>0.05),活產(chǎn)率分別為29%和29%(P>0.05),該研究提示宮腔鏡檢查沒有提高臨床妊娠率和活產(chǎn)率,對于宮腔超聲檢查正常的患者,宮腔鏡檢查不能改善RIF人群的妊娠結(jié)局。

朱一萍和Hosseini的研究考慮宮腔鏡檢查能診斷并治療其他檢查漏診的宮腔問題從而使妊娠結(jié)果獲益,提高了臨床妊娠率和活產(chǎn)率,因而有觀點認(rèn)為 RIF患者應(yīng)在進(jìn)入下一周期之前進(jìn)行宮腔鏡檢查排除宮腔問題[21]。但也有研究證據(jù)表明,經(jīng)陰道超聲檢查正常的RIF患者行宮腔鏡檢查檢出宮腔異常的概率高達(dá)25%-50%,宮腔鏡檢查是診斷宮腔異常的金標(biāo)準(zhǔn),能診斷出超聲未發(fā)現(xiàn)的宮腔微小病變并予治療,但宮腔鏡檢查組的活產(chǎn)率與對照組相比沒有提高[22,23]。由此可見,把宮腔鏡檢查作為RIF患者的常規(guī)篩查之一,雖能提高其宮腔病變檢出率,但不一定能使其妊娠結(jié)局獲益。RIF的病因是復(fù)雜多樣的,在臨床診療中,RIF人群建議優(yōu)先檢測母體免疫、內(nèi)分泌、感染、夫妻雙方染色體及胚胎遺傳物質(zhì)等因素,排除免疫、內(nèi)分泌及胚胎遺傳學(xué)異常等原因?qū)е碌姆磸?fù)種植失敗。對于已經(jīng)排除其他因素,高度懷疑由宮腔問題引起的反復(fù)種植失敗患者,可考慮再次胚胎移植前進(jìn)行宮腔鏡檢查[24]。

三、宮腔鏡的缺陷

宮腔鏡作為婦科常見的微創(chuàng)手術(shù)方式,在宮腔病變的診斷及治療上發(fā)揮著重要的作用,但仍存在一些局限性。一方面,宮腔鏡是一項侵入性操作,宮腔鏡在操作過程可能對子宮內(nèi)膜造成損傷,從而導(dǎo)致宮腔或?qū)m頸管粘連;對于存在子宮頸狹窄、宮腔過小或子宮過度屈曲等高危風(fēng)險的子宮,可能發(fā)生子宮穿孔、出血或感染等并發(fā)癥;少數(shù)甚至可能發(fā)生低鈉血癥或空氣栓塞等嚴(yán)重并發(fā)癥。另一方面,宮腔鏡手術(shù)增加患者的經(jīng)濟(jì)成本及時間成本,有研究表明[25],不同日間宮腔鏡手術(shù)病種平均住院費用為3000～5000元,而傳統(tǒng)住院模式宮腔鏡手術(shù)花費則要更多;不同類型宮腔鏡手術(shù)術(shù)后宮腔恢復(fù)時間有所不同,多數(shù)可在1-3個月內(nèi)恢復(fù)正常[8],這意味著不孕癥患者接受胚胎移植的時間需要隨之延長至少1-3個月,增加患者的時間成本。對于明確有益于助孕結(jié)局的宮腔鏡治療,取其優(yōu)點,可進(jìn)行宮腔鏡手術(shù);但對于超聲檢查正常的首次IVF-ET和RIF人群,宮腔鏡手術(shù)能否使其獲益尚未形成統(tǒng)一意見,不應(yīng)將其作為常規(guī)檢查手段,應(yīng)慎重選擇。

綜上所述,無論是首次IVF-ET或是RIF人群,本文所回顧的多數(shù)文獻(xiàn)均認(rèn)可宮腔鏡對宮腔異常的診斷及治療作用,并且多數(shù)的研究結(jié)果也認(rèn)為宮腔鏡檢查中發(fā)現(xiàn)治療后的宮腔病變與宮腔鏡檢查結(jié)果正常的人群比較,臨床妊娠率及活產(chǎn)率沒有明顯差異;但對于宮腔鏡檢查組與未進(jìn)行宮腔鏡檢查組相互比較,不同研究結(jié)果有不同的見解,未達(dá)成統(tǒng)一意見。對于超聲檢查正常的IVF-ET人群,目前沒有充分的證據(jù)表明宮腔鏡檢查能提高其成功率。而且宮腔鏡是侵入性操作,可能增加子宮穿孔、宮腔粘連等并發(fā)癥,同時增加患者的心理負(fù)擔(dān)、經(jīng)濟(jì)成本及時間成本。因而,對于超聲檢查正常的首次IVF-ET和RIF人群,不建議將宮腔鏡檢查作為常規(guī)的檢查方法。