藥食同源中藥基于腸道微環(huán)境干預(yù)糖尿病前期的研究進(jìn)展*

李 蕾，呂碧君，王 月，袁嘉麗,

（1. 云南中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，云南 昆明 650500；2. 云南省中醫(yī)藥學(xué)分子生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，云南 昆明 650500）

患者血糖超過正常水平但不滿足糖尿病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的一種亞健康狀態(tài)即糖尿病前期，也被稱為糖調(diào)節(jié)受損[1]。綜合諸多因素，處于糖尿病前期階段的人群無(wú)法及早發(fā)現(xiàn)并臨床介入，充分利用糖尿病前期這個(gè)窗口期，逆轉(zhuǎn)糖尿病的進(jìn)展和結(jié)局有充足必要性[2]。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)以調(diào)節(jié)人體整體狀態(tài)為目的，不受臨床理化指標(biāo)的限制，在糖尿病前期階段提前干預(yù)，是目前延緩2 型糖尿病發(fā)生發(fā)展的新策略。

1 現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)對(duì)糖尿病前期的研究

1.1 流行病學(xué)調(diào)查 2030 年全世界糖尿病前期患者人數(shù)將上升至4.7 億[3]，如不采取相應(yīng)的行動(dòng)來干預(yù)糖尿病前期，預(yù)計(jì)2045 年底糖尿病患者人數(shù)將超過7 億[4]，不止發(fā)達(dá)國(guó)家，我國(guó)2030 年預(yù)計(jì)將有43 萬(wàn)人因糖尿病死亡[5]。超過80%的糖尿病前期患者超重或肥胖，肥胖人群的患病率明顯更高[6]。糖尿病及相關(guān)代謝紊亂的普遍流行和防控不良，是我國(guó)亟待解決的重大公共衛(wèi)生問題[7]。

1.2 臨床干預(yù)辦法 當(dāng)前臨床用于調(diào)節(jié)血糖水平的藥物主要有雙胍類、噻唑烷二酮類、α-葡萄糖苷酶抑制劑、GLP-1 受體激動(dòng)劑等。除藥物治療外，采取手術(shù)治療如胃分流術(shù)或袖狀胃切除術(shù)療效顯著[2]。目前很多糖尿病前期患者并未出現(xiàn)嚴(yán)重的臨床癥狀，手術(shù)和藥物治療也因價(jià)格高昂和副作用大，患者往往就醫(yī)率低，依從性差。

1.3 腸道微環(huán)境與糖調(diào)節(jié)受損相關(guān) 腸道微環(huán)境的變化包括腸道結(jié)構(gòu)損傷，腸菌及其代謝物如短鏈脂肪酸等種類與數(shù)量的變化。研究表明，腸道菌群失調(diào)與很多代謝性疾病的產(chǎn)生機(jī)制相關(guān)[8]。其中雙桿菌屬、擬桿菌屬、糞桿菌屬、阿克曼氏菌屬和玫瑰桿菌屬豐度與血糖水平呈負(fù)相關(guān)；鋁球菌屬、梭桿菌屬和布勞提亞菌屬豐度與血糖水平呈正相關(guān)[9]。糖尿病前期患者梭狀芽胞桿菌屬和黏液素降解菌黏液桿菌豐度降低，這個(gè)發(fā)現(xiàn)與以低度炎癥為特征的慢性疾病的觀察結(jié)果一致[10]。通過宏基因組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)短鏈脂肪酸類型和數(shù)量更豐富時(shí)，患者的糖化血紅蛋白水平降低[11-13]。糖代謝異常人群的腸道通透性較正常群體增加，脂多糖入血引起代謝性內(nèi)毒素血癥[11]，體循環(huán)中脂多糖的增加與多種疾病的發(fā)生有因果關(guān)系[14]，通過降低腸道通透性可改善如肥胖和糖尿病等疾病的代謝紊亂[15]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)普通擬桿菌和杜雷擬桿菌通過上調(diào)結(jié)腸緊密連接基因的表達(dá)，導(dǎo)致腸道通透性降低，緩解慢性低度炎癥疾病的進(jìn)展[16]。嗜黏蛋白阿克曼菌可以激活促進(jìn)腸道緊密連接基因的表達(dá)降低腸道通透性[17]。腸道菌群選擇性的控制并增加內(nèi)源性GLP-2 的產(chǎn)生，從而改善腸道屏障功能，有助于改善肥胖和糖尿病患者的腸道屏障功能[18]。綜上所述，通過干預(yù)辦法可改善腸道微環(huán)境紊亂，延緩糖代謝紊亂的發(fā)生發(fā)展。

2 糖尿病前期的中醫(yī)認(rèn)識(shí)

“脾癉”之名最早見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，《素問·奇病論》曰：“有病口甘者……此五氣之溢也，名曰脾癉。夫五味入口，藏于胃，脾為之行其精氣，津液在脾，故令人口甘也。此肥美之所發(fā)也，此人必?cái)?shù)食甘美而多肥也。肥者令人內(nèi)熱，甘者令人中滿，故其氣上溢，轉(zhuǎn)為消渴。”由此可以看出，前人已清晰總結(jié)了從肥胖到脾癉，再發(fā)展至消渴過程[19]。《圣濟(jì)總錄·卷第四十五·脾臟門》中載：“脾癉，其證口甘，久而弗治，轉(zhuǎn)為消渴。”如今，醫(yī)者愈發(fā)重視糖尿病前期這個(gè)階段，通過大量古籍閱讀整理發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)代所定義的糖尿病前期屬于古代醫(yī)家所描述的“脾癉”范疇。

2.1 糖尿病前期的中醫(yī)治則治法 仝小林院士指出“脾癉”的病機(jī)主要是“中滿內(nèi)熱”[19]，其主癥為口甘欲渴，口吐濁唾涎沫，或者小便甜而濁，患者常為體胖，多有舌苔厚膩，尚可見口中黏膩不爽、胸悶脘痞、不思飲食等癥狀。主要證型包括：濕熱蘊(yùn)脾證、脾虛濕盛證、肝郁氣滯證、氣陰兩虛證[20]。仝院士所著《脾癉新論》[21]提到“諸多疾病，或起于中焦，及于上下，或四旁久病，歸于中焦。中央健則四旁通，中央病則殃及四旁”。脾胃為后天之本，故凡治病，調(diào)脾胃為第一大法。

平素嗜食肥甘厚膩，中焦脾胃受損，氣機(jī)運(yùn)化失調(diào)是消渴病的主要病因，脾癉屬于消渴病發(fā)展的前期階段，故脾癉的發(fā)病機(jī)制與中焦脾虛相關(guān)。中醫(yī)藏象學(xué)說中的“脾臟”不僅僅是解剖學(xué)中的脾臟，更具有人體消化系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)的部分功能，中焦脾虛即人體腸道微環(huán)境的失衡，李慶生教授指出[22-23]中醫(yī)學(xué)“正氣”與腸道微生態(tài)平衡、正常免疫功能具有一定相關(guān)性。故從調(diào)脾胃論治，增強(qiáng)人體正氣，扶正祛邪，從整體觀出發(fā)，改善代謝紊亂狀態(tài)。

2.2 藥食同源中藥防治脾癉 患者腸道微環(huán)境穩(wěn)態(tài)失衡導(dǎo)致慢性炎癥的發(fā)生，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)肥胖加劇了能量代謝紊亂和相關(guān)代謝疾病進(jìn)展[24]，糖尿病前期即脾癉的發(fā)展往往與患者的糖脂代謝紊亂互為因果。脾癉患者因過食肥甘厚膩或先后天脾虛運(yùn)化無(wú)力，中焦痰濕內(nèi)生，日久痰濁瘀毒耗氣傷陰，繼而產(chǎn)生陰虛燥火。病人主要表現(xiàn)為疲勞乏力，口干口渴，以夜間為甚，五心煩熱，氣短懶言，心悸煩躁失眠等癥狀。陰虛內(nèi)耗，生濕生熱生痰生瘀。臨床常用于脾癉的藥食同源中藥有人參、葛根、紅曲、山楂、決明子、萊菔子、石斛、桑葉、荷葉、山藥、薏苡仁、茯苓等，取其補(bǔ)氣健脾之功，佐以消食導(dǎo)滯，滋陰降火之法，助運(yùn)氣化，氣化有力則痰濕瘀熱自解，同時(shí)藥食同源藥物可以長(zhǎng)期服用，未病先防，既病防變，也可避免毒副作用對(duì)人體的損傷。

本文對(duì)臨床治療脾癉常用中藥的現(xiàn)代藥理學(xué)研究進(jìn)展作總結(jié)歸納，不論臨床療效還是藥理基礎(chǔ)研究，都證實(shí)這些中藥可以通過干預(yù)腸道微環(huán)境以緩解從肥胖至脾癉到消渴的進(jìn)展。見表1。

表1 治療脾癉常用藥食同源中藥總結(jié)

3 討論與展望

糖尿病前期一般沒有特殊的不適表現(xiàn)，往往通過體檢發(fā)現(xiàn)相關(guān)生化指標(biāo)的異常，良好的生活習(xí)慣一日無(wú)法養(yǎng)成，飲食干預(yù)效果也與糖尿病前期患者的自身健康管理能力密切相關(guān)，大多數(shù)患者無(wú)法長(zhǎng)期堅(jiān)持“管住嘴、邁開腿”這一簡(jiǎn)單有效的方法。在中醫(yī)學(xué)“治未病”的思想理論指引下，“未病先防、既病防變”，基于腸道微環(huán)境探討中醫(yī)藥延緩糖尿病前期進(jìn)展，利用我國(guó)寶貴的中醫(yī)學(xué)思想理論財(cái)富和豐富的“藥食同源”資源，通過合理使用安全高效的中藥湯劑、散劑、顆粒劑、水丸或用單味藥物泡茶飲來改善糖調(diào)節(jié)功能受損人群的腸道微環(huán)境，進(jìn)而使患者血糖長(zhǎng)期達(dá)標(biāo)，并進(jìn)一步探究糖尿病前期患者無(wú)需過度偏食的人性化干預(yù)方式。將因肥胖導(dǎo)致血糖調(diào)節(jié)受損這一狀態(tài)在糖尿病前期階段剎住車，不再向糖尿病進(jìn)展，從而極大幫助患者免于受糖尿病終身治療的身體、心理和經(jīng)濟(jì)壓力。