基于真實(shí)世界研究探討“三辨三期三調(diào)”針?biāo)幝?lián)合對(duì)COPD 患者EOS、CRP 的影響*

何 喆，余 順，董芹作，邢利威，楊彥斌，趙 榮，，錢 銳△

（1. 云南中醫(yī)藥大學(xué)，云南 昆明 650500；2. 云南省中醫(yī)醫(yī)院，云南 昆明 650021）

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）以不可逆的呼出持續(xù)性氣流阻塞為特征，以呼吸困難、咳嗽、咳痰為表現(xiàn)，多屬中醫(yī)“肺脹”范疇。全球每年約有300 萬(wàn)人死于COPD，居世界第4 位死因，疾病負(fù)擔(dān)巨大[1-4]。細(xì)菌感染是誘發(fā)COPD 急性加重最常見的原因，COPD 其主要特征為氣道炎性反應(yīng)增加，主要病理變化為血嗜酸性粒細(xì)胞（eosinophils，EOS）、C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）等在氣道、肺實(shí)質(zhì)、肺血管內(nèi)浸潤(rùn)，導(dǎo)致黏液分泌增加、氣道狹窄、肺功能下降，臨床上出現(xiàn)呼吸困難的癥狀。

云南省中醫(yī)醫(yī)院構(gòu)建的“三辨三期三調(diào)”體系是以辨癥、辨病、辨證“三辨”為核心的臨床思辨體系，提出以調(diào)身、調(diào)氣、調(diào)神“三調(diào)”為整體的臨床治療體系，包括中藥內(nèi)治法，針灸、穴位貼敷、中藥外敷等外治法以及內(nèi)外結(jié)合的綜合療法等。針對(duì)老年人正氣漸虛，多病共存，明確提出扶助正氣，整體調(diào)治。帶病期以中成藥為主，針灸外治為輔；發(fā)病期以湯藥為主，中西醫(yī)結(jié)合治療為輔；重病期以中西醫(yī)結(jié)合治療為主，湯藥為輔。通過(guò)三辨實(shí)現(xiàn)中醫(yī)思辨，三期實(shí)現(xiàn)分期治療，三調(diào)實(shí)現(xiàn)整體調(diào)治。

本研究采用真實(shí)世界研究方法，觀察“三辨三期三調(diào)”指導(dǎo)下針刺與中藥聯(lián)合方法治療對(duì)COPD 患者EOS、CRP 的改善情況并探究其臨床療效，以期為“三辨三期三調(diào)”指導(dǎo)下針?biāo)幗Y(jié)合在COPD 的臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1 研究資料

1.1 研究對(duì)象 以云南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院/云南省中醫(yī)醫(yī)院系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫(kù)（hospital information system，HIS）為依托，檢索研究對(duì)象3 357 例住院病歷均來(lái)自2019 年8 月-2022 年8 月期間在云南省中醫(yī)醫(yī)院住院并診斷為COPD 穩(wěn)定期或COPD 急性加重期的患者。本研究經(jīng)云南省中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 患者符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)COPD 學(xué)組制定的《慢性阻塞性肺疾病診治指南》中急性加重期和穩(wěn)定期的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。中醫(yī)診斷符合《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[6]及《慢性阻塞性肺疾病中醫(yī)診療指南（2011 版）》[7]中“肺脹”所屬診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①性別不限，年齡40～90 歲；②符合上述COPD 診斷者；③COPD 患者在入院期間行“肺部CT 檢查、血常規(guī)檢查”且結(jié)果完整；④病案資料完整。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①電子病例數(shù)據(jù)不完整，醫(yī)囑、檢查結(jié)果等重要數(shù)據(jù)缺失；②住院時(shí)間少于7 d；③短期內(nèi)重復(fù)入院患者（以第1 次住院病例數(shù)據(jù)為準(zhǔn)）。

2 研究方法

采用回顧性研究。

2.1 病例數(shù)據(jù)采集 患者基本情況：性別、民族、籍貫、婚姻狀況、吸煙、飲酒、飲食、睡眠情況、病程、家族史、過(guò)敏史、基本生命體征等；是否合并其他疾?。焊哐獕海℉TN）、心衰（CF）、動(dòng)脈粥樣硬化（AS）；一般處理和特異性治療：針灸、中藥、糖皮質(zhì)激素（GC）、抗凝（AG）、止咳化痰（AE）、改善心功能（ICF）、營(yíng)養(yǎng)支持（NS）治療等；以及患者入院期間所有西醫(yī)診斷、中醫(yī)診斷。

2.2 數(shù)據(jù)整理與質(zhì)量控制 2 人將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的病歷錄入EpiDa-ta 3.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)整理。最后經(jīng)審核校對(duì)與原始病例是否一致，有出入者，查詢?cè)疾±龜?shù)據(jù)更正，確保數(shù)據(jù)庫(kù)中的數(shù)據(jù)真實(shí)可靠。

2.3 治療情況及分組方法 按照患者是否接受針?biāo)幝?lián)合治療分為針?biāo)幝?lián)合組和中藥治療組。其中，中藥治療包括中成藥和中草藥治療，針刺治療包括體針、電針、頭針等。具體藥物使用與針灸取穴根據(jù)患者個(gè)體化差異而調(diào)整。

2.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]中COPD 的療效標(biāo)準(zhǔn)制定。顯效：基本無(wú)呼吸功能受限癥狀，胸悶、咳嗽、咯痰與發(fā)紺等癥狀明顯好轉(zhuǎn)；有效：呼吸受限癥狀有所好轉(zhuǎn)，胸悶、咳嗽、咯痰與發(fā)紺等癥狀有所減輕；無(wú)效：臨床癥狀、體征皆未見好轉(zhuǎn)，甚至變得嚴(yán)重。

總有效率=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

2.5 統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS 25.0 和R 3.3.3 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用1 ∶1 傾向評(píng)分匹配（PSM）來(lái)調(diào)整兩組之間的協(xié)變量不平衡，卡鉗值取0.02，以確保結(jié)果的穩(wěn)健性。還對(duì)原始隊(duì)列和匹配隊(duì)列進(jìn)行了單變量和多變量logistic 回歸分析，通過(guò)計(jì)算調(diào)整比值比（OR）來(lái)研究針?biāo)幝?lián)合療法與有效率之間的關(guān)聯(lián)。用SPSS 25.0 軟件進(jìn)行血常規(guī)指標(biāo)療效統(tǒng)計(jì)分析，滿足正態(tài)分布和均勻性的連續(xù)變量表示為（±s），并采用t 檢驗(yàn)分析差異。不滿足正態(tài)分布或均勻性的連續(xù)變量表示為中位數(shù)（四分位距），并應(yīng)用Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)分析差異。分類變量以數(shù)字（%）形式報(bào)告，采用卡方檢驗(yàn)比較兩組的差異，并采用Pearson 相關(guān)系數(shù)（r）法描述COPD 患者EOS 與其他指標(biāo)的相關(guān)性。最后用R3.3.3 軟件以PS 的匹配法、回歸法、分層法和加權(quán)法來(lái)糾正控制混雜偏倚問(wèn)題。

3 結(jié)果

3.1 匹配前后各因素基線均衡性比較 以是否使用針?biāo)幝?lián)合治療為因變量，其他基線特征為自變量進(jìn)行PSM 分析。此次共調(diào)查3 357 例，包括針?biāo)幗M1 696例，中藥組1 661 例。最終通過(guò)PSM 匹配成功1 732例，匹配前各指標(biāo)有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05），匹配后大部分指標(biāo)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），均衡性得到改善，組間具有可比性，由此可認(rèn)為匹配后的結(jié)果更有可信度。見表1。

表1 PSM 前后2 組COPD 患者臨床資料各協(xié)變量基線均衡性比較[n（%）]

3.2 匹配后證型分布對(duì)比 匹配后2 組中醫(yī)證型的分布對(duì)比情況如下表（表2），經(jīng)卡方檢驗(yàn)2 組證型分布比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=14.9，P=0.001）。

表2 匹配后兩組中醫(yī)證型分布對(duì)比

3.3 針?biāo)幗Y(jié)合對(duì)EOS 水平經(jīng)過(guò)不同統(tǒng)計(jì)方法分析結(jié)果

3.3.1 血常規(guī)指標(biāo)比較 針?biāo)幗M和中藥組患者淋巴細(xì)胞（L%）、CRP、EOS 比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、中性粒細(xì)胞（NE%）水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

表3 針?biāo)幗Y(jié)合組和中藥治療組患者臨床指標(biāo)比較[（±s），M（Q1，Q3）]

表3 針?biāo)幗Y(jié)合組和中藥治療組患者臨床指標(biāo)比較[（±s），M（Q1，Q3）]

項(xiàng)目 針?biāo)幗M（n=1 087）中藥組（n=1 098） t/z P WBC（×109/L） 11.42±1.59 15.35±4.07 -1.073 0.230 NE（%） 32.77±0.82 35.38±1.16 -1.847 0.215 L（%） 12.18±0.36 12.21±0.49 -0.420 0.007 CRP（mg/L） 21.63±1.03 22.23±1.47 -0.337 0.036 EOS（%） 1.53±0.04 1.44±1.35 1.315 0.018

3.3.2 COPD 患者EOS%與CRP、NE%、WBC、L%的關(guān)系 EOS%與WBC、CRP 水平呈負(fù)相關(guān)（rs=-0.011、rs=-0.11，P<0.001）；EOS%與NE、L 水平呈正相關(guān)（rs=0.245，rs=0.203，P<0.001）見圖1，圖2，圖3，圖4。

圖1 EOS%與NE%散點(diǎn)圖及趨勢(shì)圖

圖2 EOS%與CRP 散點(diǎn)圖及趨勢(shì)圖

圖3 EOS%與WBC 散點(diǎn)圖及趨勢(shì)圖

圖4 EOS%與L%散點(diǎn)圖及趨勢(shì)圖

3.3.3 EOS%經(jīng)過(guò)不同統(tǒng)計(jì)方法分析結(jié)果 各種方法中，檢驗(yàn)效能大小依次是Logistic 分析法、PS 分層（10 層）、PS 加權(quán)法（SMRW、IPTW）、PS 匹配法、PS 分層（5 層）、PS 協(xié)變量調(diào)整法，Logistic 直接分析法的估計(jì)處理效應(yīng)的敏感度最高，加權(quán)前后標(biāo)準(zhǔn)均值差對(duì)照的情況。經(jīng)PS 法處理后與經(jīng)PS 匹配法匹配后均顯示針?biāo)幗M降低EOS%的總有效率明顯優(yōu)于中藥組（P＜0.05）。見圖5，表4。

圖5 加權(quán)前后標(biāo)準(zhǔn)均值差對(duì)照

表4 2 組EOS%經(jīng)不同處理方法統(tǒng)計(jì)結(jié)果比較[n（%）]

為了進(jìn)一步評(píng)價(jià)針?biāo)幝?lián)合和非針?biāo)幝?lián)合患者之間的EOS%差異，進(jìn)一步進(jìn)行3 種Logistic 回歸分析。單變量的Logistic 回歸表明兩組治療結(jié)果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；使用PS 對(duì)各組進(jìn)行加權(quán)處理后，再次進(jìn)行單變量Logistic 回歸，仍然表明兩組治療結(jié)果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。為了獲得更穩(wěn)健的處理效應(yīng)估計(jì)，將對(duì)分組隨機(jī)分配影響程度不同的各協(xié)變量納入到模型當(dāng)中，進(jìn)行PS 加權(quán)后，再次進(jìn)行Logistic 回歸分析，仍然表明兩組治療結(jié)果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表5。

表5 3 種Logistic 回歸分析評(píng)價(jià)針?biāo)幗M對(duì)COPD 患者EOS%影響

3.4 針?biāo)幗Y(jié)合對(duì)CRP 經(jīng)過(guò)不同統(tǒng)計(jì)方法分析結(jié)果以是否采用針?biāo)幗Y(jié)合療法為因變量，對(duì)2 組治療后的CRP 水平情況進(jìn)行分析，分別采用Logistic 回歸法、PS 各種方法分析。結(jié)果：在數(shù)據(jù)調(diào)整前多個(gè)混雜因素影響下針?biāo)幗M療效優(yōu)于中藥治療組（OR=0.951，P＜0.05）。經(jīng)Logistic 分析與各種PS 法處理后均顯示針?biāo)幗M總有效率明顯優(yōu)于中藥治療組（OR=0.979，P＜0.05）。見表6。

表6 2 組CRP 經(jīng)不同處理方法統(tǒng)計(jì)結(jié)果比較[n（%）]

以出院前CRP 水平為因變量，對(duì)匹配前后的患者基本情況、疾病癥狀進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析。在匹配前后針?biāo)幗M和中藥組的CRP 降低的發(fā)生率分別為1.263%和0.857%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.948，P=0.002；χ2=2.354，P=0.028）。見表7、表8。

表7 匹配前CRP 相關(guān)性的多因素Logistic 回歸分析

表8 匹配后CRP 相關(guān)性的多因素Logistic 回歸分析

4 討論

COPD 目前屬于全球性的公共衛(wèi)生問(wèn)題，其表現(xiàn)為持續(xù)的、經(jīng)常進(jìn)行性的氣流阻塞，氣流阻塞受小氣道疾?。ㄈ缏宰枞灾夤苎祝┖头螌?shí)質(zhì)破壞（肺氣腫）的雙重影響，而慢性炎癥是引起小氣道狹窄、小氣道管腔滲出物和肺實(shí)質(zhì)的破壞的重要原因，且與CRP 和EOS[9]密切相關(guān)。在中國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中，COPD 屬于中醫(yī)“肺脹”范疇。《靈樞·經(jīng)脈》所載：“肺手太陰之脈……是動(dòng)則病肺脹滿，膨膨而喘咳?！睔怅?yáng)虧虛、痰飲伏肺貫穿COPD 發(fā)病全過(guò)程，外邪侵襲、肺失宣降，引起咳、喘癥狀，日久肺氣不足，脾失健運(yùn)，肺脾兩虛；脾為生痰之源，而肺為貯痰之器，痰濁阻肺或氣虛行血無(wú)力，久之則痰瘀膠結(jié)，伏于肺絡(luò)，損傷正氣。痰邪是慢阻肺的關(guān)鍵致病因素，其形成與脾肺腎三臟失調(diào)關(guān)系密切。故而《壽世保元》記載：“肺脹喘滿，膈高氣急，兩脅煽動(dòng)，陷下作坑，兩鼻竅張，悶亂嗽渴，聲嘎不鳴，痰涎壅塞?！?/p>

云南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院/云南省中醫(yī)醫(yī)院構(gòu)建的“三辨三期三調(diào)”的中醫(yī)治療體系，認(rèn)為COPD其病位于肺，參照據(jù)《國(guó)際中醫(yī)臨床實(shí)踐指南慢性阻塞性肺疾病》[10]，帶病期可對(duì)應(yīng)為穩(wěn)定期，分為“肺氣虛”“脾肺氣虛”“肺腎氣虛”“氣陰兩虛”4 個(gè)常見證型，臨床施治時(shí)則可針對(duì)不同證型中藥治法分別施以補(bǔ)肺益氣固衛(wèi)[11]（人參胡桃湯合人參養(yǎng)肺丸加減），補(bǔ)肺健脾、降氣化痰飲（六君子湯合黃芪補(bǔ)中湯加減），補(bǔ)腎益肺、納氣定喘（補(bǔ)肺益腎湯加減），補(bǔ)腎潤(rùn)肺、益氣養(yǎng)陰（保元湯合人參補(bǔ)肺湯加減）；配合針刺肺俞、風(fēng)池、風(fēng)門、腎俞、膻中、足三里、太淵、氣海、關(guān)元、豐隆、照海、太溪等穴位[12]。發(fā)病期對(duì)應(yīng)為急性加重期，分為“風(fēng)寒襲肺”“外寒內(nèi)飲”“痰熱壅肺”“痰濁阻肺”4個(gè)常見證型，臨床施治時(shí)則可針對(duì)不同證型中藥治法分別施以宣肺散寒、止咳平喘（三拗湯合止嗽散加減），疏風(fēng)散寒、溫肺化飲（小青龍湯加減），清肺化痰、降逆平喘（清氣化痰丸合瓜蔞貝母散加減），燥濕化痰、宣降肺氣（半夏厚樸湯合三子養(yǎng)親湯加減）；配合針刺合谷、風(fēng)池、外關(guān)、曲池、足三里、太淵、膻中、豐隆等穴位。重病期對(duì)應(yīng)急性加重危險(xiǎn)窗期，病機(jī)常見虛實(shí)并重，根據(jù)其以氣陽(yáng)虛、氣陰虛兼見體征明顯下降，常兼痰瘀實(shí)邪伴呼吸衰竭、心力衰竭等狀況，故治療當(dāng)祛邪（化痰、活血）扶正（補(bǔ)益肺氣、補(bǔ)肺健脾強(qiáng)心陽(yáng)、補(bǔ)益肺腎、強(qiáng)心陽(yáng)等）并重，采用中西醫(yī)結(jié)合序貫治療方案，取穴除對(duì)應(yīng)主穴外兼人中、大椎、百會(huì)、會(huì)陰等急救穴位。本研究結(jié)果表明，針?biāo)幗Y(jié)合可加速患者臨床癥狀改善和體征恢復(fù)。

CRP 為一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，正常生理狀態(tài)下，血清中CRP 水平處于正常值范圍，但當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)損傷或炎癥時(shí)，CRP 水平異常升高，并且不受激素、免疫抑制劑等因素的影響，相比于血沉、白細(xì)胞，其敏感性更高。當(dāng)血清CRP 水平升高時(shí)，促進(jìn)氣道黏液分泌，阻塞氣道，從而降低患者肺功能，加重COPD。EOS 廣泛存在于機(jī)體分泌液、組織液以及血液中，血液和骨髓中的EOS 可在細(xì)胞因子作用下募集到炎癥部位，從而產(chǎn)生大量的免疫調(diào)節(jié)因子與促炎因子。痰中EOS%濃度與COPD 患者氣道炎癥密切相關(guān)，在預(yù)測(cè)患者病情中具有重要意義[13]。本研究結(jié)果顯示：EOS 與中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞水平呈正相關(guān)，推測(cè)COPD 患者中，EOS 與氣道細(xì)菌感染呈正相關(guān)。EOS 作為參與呼吸道免疫防御的重要細(xì)胞，可能在一定程度上增強(qiáng)了機(jī)體正常需求的防御機(jī)制，從而降低氣道細(xì)菌感染的發(fā)生概率。

為了減少對(duì)比組間的差異及混雜偏倚因素，增加結(jié)果的嚴(yán)謹(jǐn)性，本文首先通過(guò)PS 法算出每個(gè)研究對(duì)象的傾向性評(píng)分，最后用匹配、調(diào)整、分層、加權(quán)等不同方法進(jìn)行分析，從而減少對(duì)比組間的差異及混雜偏倚因素影響，其中PS 匹配法較為成熟，使用最為廣泛[14]。本研究結(jié)果可知，數(shù)據(jù)經(jīng)PS 法匹配后多數(shù)混雜因素均衡性得到改善。在數(shù)據(jù)調(diào)整后大部分基線資料不均衡性被消除，可得出經(jīng)傾向分析法調(diào)整后的結(jié)論更有可靠性；因此本研究結(jié)果認(rèn)為基于“三辨三期三調(diào)”的針?biāo)幝?lián)合治療COPD 較單純中藥療法改善患者CRP、EOS 的效果更佳。