注射用益氣復(fù)脈治療心力衰竭的系統(tǒng)評價再評價

方路敏，王銀翠，張 成，左志恒，湯立蓉，和春芳

（1. 云南中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，云南 昆明 650011；2. 云南省中醫(yī)醫(yī)院老年病中心，云南 昆明 650021）

心力衰竭是因心臟結(jié)構(gòu)或功能改變致使心輸出量減少或心內(nèi)壓增高，引起機體循環(huán)淤血、組織灌注不足的一組臨床綜合征。常表現(xiàn)為呼吸困難、乏力、水腫等癥狀[1]。是各種心血管疾病的臨床終末期階段。中醫(yī)藥被廣泛用于心力衰竭的治療[2]，其中，中成藥發(fā)揮著重要作用，除參松養(yǎng)心膠囊、心寶丸、芪藶強心膠囊、補益強心片、芪參益氣滴丸等口服制劑外，還有黃芪注射液、心脈隆注射液及注射用益氣復(fù)脈等多種靜脈注射制劑[3]。注射用益氣復(fù)脈化裁于生脈散，由紅參、五味子、麥冬提純制成，具有益氣復(fù)脈、養(yǎng)陰生津的作用，治療心力衰竭（氣陰兩虛證）具有良好療效[2，4]。目前有大量關(guān)于注射液益氣復(fù)脈治療HF 的臨床報道文獻(xiàn)，并有一定數(shù)量的SR/Meta 分析發(fā)表，但證據(jù)質(zhì)量不一，對SR/Meta 分析證據(jù)的可靠性產(chǎn)生影響，故現(xiàn)通過對納入研究的報告質(zhì)量、方法學(xué)質(zhì)量和證據(jù)質(zhì)量分級進(jìn)行評價，為臨床實踐提供一定參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型：注射用益氣復(fù)脈治療HF 隨機對照試驗的SR/Meta 分析；②研究對象：參照相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，西醫(yī)診斷為心力衰竭，中醫(yī)證型為氣陰兩虛證；③干預(yù)措施：對照組使用利尿劑、RAAS 抑制劑、β 受體阻滯劑等西醫(yī)常規(guī)治療，試驗組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合注射用益氣復(fù)脈；④結(jié)局指標(biāo)：臨床有效率、射血分?jǐn)?shù)（EF）、B 型鈉尿肽（BNP）、N 末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、心功能療效、6 min 步行（6WMT）、生活質(zhì)量評分（MLHFQ）、不良反應(yīng)等；⑤僅為中、英文文獻(xiàn)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①不符合納入標(biāo)準(zhǔn)；②文獻(xiàn)不能獲取原文、數(shù)據(jù)不全、重復(fù)發(fā)表；③會議論文、網(wǎng)狀Meta分析等。

1.3 文獻(xiàn)檢索策略 檢索時間自建庫至2022 年6月，從維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫（WanFang Date）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、PubMed、Cochrane、Embase、Medline 等8 個中英文數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索；中文數(shù)據(jù)庫采用心衰、心力衰竭、慢性心力衰竭、心功能不全、慢性心功能不全、注射用益氣復(fù)脈、益氣復(fù)脈注射液、益氣復(fù)脈、系統(tǒng)評價、系統(tǒng)綜述、薈萃分析和Meta 分析等為關(guān)鍵詞，外文數(shù)據(jù)庫采 用Chronic Heart Failure、Heart Failure、Yiqifumai、Yiqi Fumai、systematic review、Meta-analysis 等為主題詞，利用OR、AND 進(jìn)行檢索。以EMbase 為例。見表1。

表1 EMbase 檢索策略

1.4 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取 遵循重復(fù)、獨立的原則進(jìn)行，由2 名研究人員、第三方裁定進(jìn)行文獻(xiàn)的篩選，提取第一作者、發(fā)表年份、文獻(xiàn)量、樣本量、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)、基金支持、方法學(xué)質(zhì)量評估工具、主要結(jié)論等基本情況。

1.5 評價方法 所有評價均由2 名研究人員獨立完成。

1.5.1 報告質(zhì)量評價 采用PRISMA 聲明[5]進(jìn)行評價，圍繞標(biāo)題、摘要、前言、方法、結(jié)果、討論、資金支持等7 個部分，共27 個條目，每個條目的完整性分為完全滿足，記1 分；部分滿足，記0.5 分；不滿足，記0 分；總分27 分，評分結(jié)果＞21 分報告相對完整，15～21 分報告存在一定缺陷，＜15 分報告嚴(yán)重信息缺陷。

1.5.2 方法學(xué)質(zhì)量評價 采用AMSTAR 2 量表[6]進(jìn)行評價，共16 個條目，其中關(guān)鍵條目共有7 個，分別為條目2、4、7、9、11、13、15，各條目結(jié)果分為滿足、部分滿足和不滿足。按AMSTAR 2 量表[7]進(jìn)行研究的方法學(xué)質(zhì)量分級，包括高、中、低、極低4 級。見表2。

表2 AMSTAR 2 評分質(zhì)量等級定義

1.5.3 證據(jù)質(zhì)量評價 采用GRADE 工具[8]對結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量評價，降級因素包括局限性（偏倚風(fēng)險）、不一致性（異質(zhì)性）、間接性（不直接性）、不精確性（隨機誤差）、發(fā)表偏倚等5 個方面，結(jié)果分為高、中、低和極低4 級。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 文獻(xiàn)初篩共62 篇，經(jīng)篩選后，最終納入7 篇。見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2.2 納入研究的基本特征 納入研究時間年限為2016-2020 年，其中，中文6 項[8-13]，英文1 項[14]，研究類型均為Meta 分析，文獻(xiàn)量11～33 篇，研究對象樣本量879～3 070 例，除一項研究[12]無基金支持，試驗組干預(yù)措施均為西藥聯(lián)合注射用益氣復(fù)脈，所有研究結(jié)論均支持西藥聯(lián)合注射用益氣復(fù)脈治療心力衰竭可取得更好療效，2 項[9，11]支持其具有安全性。見表3。

表3 納入研究的基本特征

2.3 納入研究分析的質(zhì)量評價結(jié)果

2.3.1 報告質(zhì)量評價結(jié)果 納入報告質(zhì)量PRISMA評分在21～25.5 分。見表3。6 研究[8-11，13-14]相對完整，1 項研究[12]存在一定缺陷，其中，在條目5（研究方案和注冊）、條目24（證據(jù)總結(jié)）、條目23（其他分析）大部分或全部研究均不滿足，條目8（檢索）大部分研究為部分滿足，剩余題目大部分或全部研究均為全部滿足。見圖2。

圖2 納入研究的PRISMA 評分雷達(dá)圖

2.3.2 方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果 AMSTAR 2 量表評價結(jié)果顯示，納入研究的方法學(xué)評價4 項研究[8-10，14]為低，3 項[11-13]為極低。見表3。其中，關(guān)鍵條目2 所有研究均不滿足，關(guān)鍵條目7 共有3 項[11-13]研究不滿足，剩余關(guān)鍵條目4、9、11、13、15 所有研究均滿足。見圖3。

圖3 納入研究的AMSTAR 2 量表評價結(jié)果

2.3.3 證據(jù)質(zhì)量分級結(jié)果 對西藥聯(lián)合注射用益氣復(fù)脈治療HF 的臨床有效率、射血分?jǐn)?shù)、BNP、NTproBNP、心功能療效、6WMT、MLHFQ 及不良反應(yīng)等結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量分級。GRADE 評價結(jié)果顯示：共涉及32 個結(jié)局指標(biāo)，3 個中級，13 個低級，其余16為極低級。見表4。

表4 納入研究GRADE 評價結(jié)果

2.4 納入研究分析的結(jié)局指標(biāo)評價結(jié)果

2.4.1 臨床有效率 6 項研究[8-10，12-14]評價了西藥聯(lián)合注射用益氣復(fù)脈治療心力衰竭的臨床有效率，結(jié)果表明試驗組較對照臨床有效率明顯提高，且差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），其中1 項[14]證據(jù)質(zhì)量為中級，3 項[10，12-13]為低級，2 項[8-9]為極低。

2.4.2 射血分?jǐn)?shù) 7 項研究[8-14]評價了西藥聯(lián)合注射用益氣復(fù)脈治療心力衰竭的射血分?jǐn)?shù)，結(jié)果表明試驗組較對照組EF 值明顯改善，且差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），其中，1 項[10]證據(jù)質(zhì)量為中級，2 項[8，14]為低級，4 項[9，11-13]為極低。

2.4.3 BNP 4 項研究[9-12]評價了西藥聯(lián)合注射用益氣復(fù)脈治療心力衰竭的BNP，結(jié)果表明試驗組較對照組BNP 明顯降低，且差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），其中1 項[10]證據(jù)質(zhì)量低級，3 項[9，11-12]為極低。

2.4.4 NT-proBNP 5 項研究[8，11-14]評價了西藥 聯(lián)合注射用益氣復(fù)脈治療心力衰竭的NT-proBNP，結(jié)果表明試驗組較對照組臨床NT-proBNP 明顯降低，且差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），其中，2 項[12，14]證據(jù)質(zhì)量為低級，3 項[8，11-12]為極低。

2.4.5 心功能療效 2 項研究[11，18]評價了西藥聯(lián)合注射用益氣復(fù)脈治療心力衰竭的心功能療效，結(jié)果表明試驗組較對照組心功能療效更高，且差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），證據(jù)質(zhì)量為低級。

2.4.6 6 min 步行試驗 5 項研究[10-14]評價了西藥聯(lián)合注射用益氣復(fù)脈治療心力衰竭6WMT，結(jié)果表明試驗組較對照組能提高患者6 min 步行距離，且差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），其中，1 項為中級，3 項[21]證據(jù)質(zhì)量為低級，1 項為極低。

2.4.7 生活質(zhì)量評分 僅1 項研究[14]評價了西藥聯(lián)合注射用益氣復(fù)脈治療心力衰竭的生活質(zhì)量評分，結(jié)果表明試驗組較對照組生活質(zhì)量評分更低，且差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），證據(jù)質(zhì)量為低級。

2.4.8 不良反應(yīng) 2 項研究[9，14]評價了西藥聯(lián)合注射用益氣復(fù)脈治療心力衰竭的不良反應(yīng)，結(jié)果不具有統(tǒng)計學(xué)意義，提示試驗組具有安全性，證據(jù)質(zhì)量為極低級。

3 討論

心力衰竭屬中醫(yī)“心水病”“心悸”“水腫”等范疇[15]，其中，氣陰兩虛兼或不兼血瘀證，以益氣養(yǎng)陰活血為法，方選生脈散加味，最新指南[3]指出補益強心片、注射用益氣復(fù)脈、生脈注射液、參麥注射液亦可使用，其中，注射用益氣復(fù)脈化裁于生脈散，由紅參、五味子、麥冬提純制成，具有益氣復(fù)脈、養(yǎng)陰生津的功效，可用于治療急慢性心衰?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，其具有改善線粒體功能、抑制心肌重塑、減輕心肌細(xì)胞炎性、改善心肌缺血再灌注損傷等作用[16-18]，其糾正心力衰竭可通過抑制蛋白激酶p38（p38 MAPK）和細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK1/2MAPKs）信號通路實現(xiàn)[19]。

系統(tǒng)評價作為循證醫(yī)學(xué)發(fā)展的基石，其為臨床決策提供了最可靠、最高級別的依據(jù)[20]。本次研究對注射液益氣復(fù)脈治療HF 的SR/Meta 分析再評價結(jié)果顯示，試驗組較對照組具有良好療效，且具有安全性，這為注射液益氣復(fù)脈治療HF 提供了循證依據(jù)，對臨床一定的指導(dǎo)作用。但納入研究在報告質(zhì)量、方法學(xué)質(zhì)量及證據(jù)質(zhì)量方面均存在不足。

3.1 報告質(zhì)量 PRISMA 聲明評價結(jié)果提示納入研究報告評分均≥21 分，其中，6 項研究報告均相對完整，1 項研究存在一定缺陷。所有納入研究存在以下缺陷：①在研究方案和注冊方面，所有研究均未報道預(yù)前計劃或在Cochrane 等相關(guān)網(wǎng)站進(jìn)行注冊；②在證據(jù)總結(jié)方面，所有研究均未對某一主要結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量評級；③在文獻(xiàn)檢索方面，僅1 項研究對灰色文獻(xiàn)進(jìn)行檢索；④在其他分析方面，僅3 項研究對有異質(zhì)性的結(jié)果進(jìn)行亞組分析、敏感分析。故為進(jìn)一步規(guī)范撰寫系統(tǒng)評價，今后作者應(yīng)注意遵循PRISMA 聲明內(nèi)容。

3.2 方法學(xué)質(zhì)量評價 AMSTAR 2 量表評價結(jié)果顯示，4 項研究為低，3 項為極低。其中，關(guān)鍵條目2、7 及非關(guān)鍵條目3、10、12、14 存在較顯著問題，影響了方法學(xué)質(zhì)量。主要問題如下：①所有研究均未報道預(yù)前方案及注冊；②3 項研究未說明排除文獻(xiàn)的理由；所有研究未解釋納入的研究設(shè)計類型；所有研究均未報道納入研究的資金來源；③3 項研究未說明偏倚風(fēng)險的影響；④4 項研究未對具有異質(zhì)性的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行亞組分析、敏感分析或者進(jìn)行描述性的分析。以上這些存在的問題都對系統(tǒng)評價產(chǎn)生了一定偏倚風(fēng)險。

3.3 證據(jù)質(zhì)量分級結(jié)果 GRADE 評價結(jié)果顯示，32個結(jié)局指標(biāo)中3 個為中級，13 個為低級，其余16 個為極低級。所有結(jié)局指標(biāo)均因存在局限性（即偏倚風(fēng)險）而降級，其中周麗等[9]研究因偏倚分析較大，而在結(jié)局性上降2 級，剩余原因多與納入研究的時間、注射用益氣復(fù)脈的劑量、療程等因素有關(guān)；所有結(jié)局指標(biāo)均為直接反應(yīng)，故不存在間接性；部分結(jié)局指標(biāo)存在不精確性，主要因為樣本量較小而置信區(qū)間較寬；大部分結(jié)局指標(biāo)使用了漏斗圖等工具進(jìn)行發(fā)表偏倚評估，其結(jié)果提示大部分存在一定的發(fā)表偏倚。

3.4 本研究存在的不足 研究具有明顯的主觀性，雖然有多人對數(shù)據(jù)進(jìn)行核查及評價結(jié)果討論，但由于研究者間存在一定循證知識差異等，導(dǎo)致了實際情況仍存在一些偏差；由于注射用益氣復(fù)脈為我國自主開發(fā)藥物，報道文獻(xiàn)也多為中、英文文獻(xiàn)，本次研究僅納入中、英文文獻(xiàn)，存在文獻(xiàn)檢索不全可能；未對心衰的全部結(jié)局（如心輸出量等）指標(biāo)進(jìn)行再評價。

4 小結(jié)

綜上所述，本次評價結(jié)果提示西藥聯(lián)合注射用益氣復(fù)脈治療心力衰竭較單用西藥治療在改善臨床有效率、EF、BNP、NT-proBNP、心功能療效、6WMT、MLHF 等方面具有一定的優(yōu)勢，不良反應(yīng)方面無明顯差異，說明聯(lián)用注射用益氣復(fù)脈治療心力衰竭具有一定的療效，且安全。但由于納入研究均未報道預(yù)前方案及注冊等導(dǎo)致的方法學(xué)質(zhì)量偏低，證據(jù)質(zhì)量總體也偏低，以及本次研究存在的局限性，故上述結(jié)論僅提供一定的參考，需未來進(jìn)一步研究，以期為注射用益氣復(fù)脈治療心力衰竭提供更佳的循證證據(jù)。