比伐蘆定減量應用于急性心肌梗死急診經皮冠狀動脈介入術中抗凝治療的臨床療效

摘要 目的：探討比伐蘆定減量用于急性心肌梗死經皮急診冠狀動脈介入（PCI）病人術中抗凝治療的療效與安全性。方法：回顧性分析2020年1月—2022年1月在涿州市醫(yī)院接受急診PCI治療的840例急性心肌梗死病人臨床資料，根據(jù)治療方案不同分為比伐蘆定組（420例）和肝素組（420例）。比伐盧定組與肝素組年齡、性別、CRUSADE評分等臨床資料比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），故應用傾向性評分匹配消除混雜因素影響，最終納入肝素組373例，比伐盧定組373例。采用肝素或比伐盧定抗凝劑浸泡、定時沖洗介入操作系統(tǒng)，使用肝素或減量比伐盧完成急診PCI。比較不同方法治療前后介入相關血管心肌梗死溶栓治療（TIMI）血流分級恢復程度、術后30 d支架內血栓事件發(fā)生率、出血事件發(fā)生率及術后30 d主要不良臨床事件（MACE）發(fā)生率。結果：匹配后，兩組治療后罪犯血管TIMI血流分級優(yōu)于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）。術后30 d，比伐蘆定組MACE總發(fā)生率為10.45%（39/373），低于肝素組的14.48%（54/373），差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；術后30 d，比伐蘆定組總出血事件發(fā)生率為4.83%（18/373），低于肝素組的13.94%（52/373），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；術后30 d，比伐蘆定組支架內血栓發(fā)生率為0.80%（3/373），低于肝素組的1.07%（4/373），差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。結論：急性心肌梗死急診PCI術中合理減量使用比伐蘆定抗凝療效不劣于肝素，且MACE發(fā)生率低于肝素組。

關鍵詞：急性心肌梗死；比伐蘆定；肝素；經皮冠狀動脈介入；出血風險；安全性

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2023.24.027

作者單位 1.涿州市醫(yī)院（河北保定" 072750），E-mail：zhangtao1987@126.com；2.保定市第一中心醫(yī)院；3.保定市第二中心醫(yī)院

引用信息 張濤，潘海燕，左改燕，等.比伐蘆定減量應用于急性心肌梗死急診經皮冠狀動脈介入術中抗凝治療的臨床療效［J］.中西醫(yī)結合心腦血管病雜志，2023，21（24）：4615-4619.

急診經皮冠狀動脈介入（percutaneous coronary intervention，PCI）是急性心肌梗死首選的治療策略［1-3］。強化抗血小板聚集及充分抗凝治療是PCI圍術期預防支架內血栓和再發(fā)心肌梗死的基礎，同時抗栓治療過程的出血事件又是急性冠脈綜合征病人30 d內死亡的獨立預測因子，嚴重出血是影響獲益、威脅生命的關鍵因素［4-5］。比伐蘆定作為一種新型的人工合成抗凝血藥物，在多項大型研究中顯示出了降低急性支架內血栓風險、減少出血的效果［6-9］。國內外眾多指南推薦比伐蘆定可應用于高出血風險病人PCI的抗凝治療［10-11］。隨著比伐盧定臨床的廣泛使用，相關研究證實推薦劑量的比伐盧定不優(yōu)于普通肝素抗凝［12-13］。有研究提出給藥方案：靜脈推注比伐蘆定0.75 mg/kg后繼續(xù)給予比伐蘆定1.75 mg/（kg·h）持續(xù)靜脈泵入4 h［14］。本研究在急性心肌梗死急診介入的病人中，對介入操作系統(tǒng)浸泡、定時沖洗操作系統(tǒng)等技術支持及更多新型工藝的支架進入臨床的背景下，嘗試急性心肌梗死急診介入中比伐盧定使用劑量降至0.70 mg/kg、靜脈泵入劑量降至1.6mg/（kg·h），探討在醫(yī)療器械不斷改進、新型抗血小板聚集藥物及新型洗脫支架高比例應用的背景下，對急性心肌梗死病人PCI抗凝的療效及安全性?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1月—2022年1月在涿州市醫(yī)院進行急診PCI圍術期抗凝治療的心肌梗死病人。納入標準：年齡18～80歲；擬行急診PCI的急性心肌梗死病人，包括癥狀發(fā)作后12 h內、12～48 h內伴有持續(xù)性胸痛的ST段抬高（表現(xiàn)為2個以上相鄰導聯(lián)ST段抬高≥1 mm）、新的左束支傳導阻滯的心肌梗死病人及GRACE評分＞140分、肌鈣蛋白升高、心電圖ST-T改變或伴有持續(xù)性胸痛、心力衰竭、惡性心律失?；蜓鲃恿W不穩(wěn)定的需要急診PCI治療的非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）病人；無雙聯(lián)抗血小板聚集禁忌證，在PCI術前已口服或嚼服負荷劑量的雙聯(lián)抗血小板聚集藥物（阿司匹林和氯吡格雷/替格瑞洛）。排除標準：術者預判臨床條件不適合行急診PCI；術前72 h內使用維生素K抑制劑或達比加群等其他可能影響抗凝效果的新型抗凝藥物病人；已存在非抗凝相關增加死亡風險的嚴重機械并發(fā)癥（如心臟破裂、大量心包積液等）；對肝素、比伐蘆定、阿司匹林、氯吡格雷或替格瑞洛過敏或存在設備過敏等禁忌證；患有主動脈夾層、心包炎或心內膜炎；活動性或近期大出血或有出血傾向；1個月內大手術史；有血液系統(tǒng)疾??；對研究方案不依從（包括隨訪期），如精神異常、酗酒或吸毒等；懷孕或哺乳。

共收集到符合相關標準并隨訪成功的病人840例，根據(jù)治療方案不同分為比伐盧定組與肝素組。因比伐盧定組與肝素組年齡、性別、CRUSADE評分等臨床資料比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），故再次應用傾向性評分匹配消除混雜因素影響，最終肝素組納入373例，比伐盧定組納入373例，其中男472例，女274例；年齡35～79（59.85±10.39）歲。本研究經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批，病人或家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療方法

根據(jù)《2015中國急性心肌梗死診斷及治療指南》中推薦意見給予雙聯(lián)抗血小板聚集，術前負荷劑量、降脂、穩(wěn)定斑塊、營養(yǎng)心肌、改善心肌重構等治療，并根據(jù)病人病情進行相關治療，包括高血壓、糖尿病、高同型半胱氨酸血癥、抗心力衰竭等。兩組PCI術前均常規(guī)應用300 mg阿司匹林（拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產，國藥準字J20130078，規(guī)格：每片100 mg，生產批號：BJ51344、BJ57907）及硫酸氫氯吡格雷300 mg或600 mg負荷劑量［賽諾菲（杭州）有限公司生產，分包裝批準文號國藥準字J20180029，規(guī)格：每片75 mg，生產批號：AA304、CA517］或替格瑞洛180 mg頓服（阿斯利康制藥有限公司生產，分包裝批準文號國藥準字J20171077，規(guī)格：每片90 mg，生產批號：2005045、2008065）。

1.2.1 肝素組

冠狀動脈造影開始前，配制肝素鹽水，500 mL生理鹽水＋2 500 U肝素［成都市海通藥業(yè)有限公司生產，國藥準字H51021209，規(guī)格：2 mL（12 500 U），生產批號：201004、210313］。肝素鹽水沖洗或浸泡穿刺鞘管及指引導管、三聯(lián)三通等所有可能接觸病人血液的器械；PCI術前以100 U/kg的劑量靜脈推注肝素，若聯(lián)用ⅡB/ⅢA受體拮抗劑PCI前活化凝血時間＜250 s或未聯(lián)用ⅡB/ⅢA受體拮抗劑造影PCI前活化凝血時間＜300 s，再次給予2 000 U肝素靜脈推注，術中每超半小時使用微導管裝置持續(xù)用生理鹽水加壓沖洗1次。

1.2.2 比伐蘆定組

冠狀動脈造影開始前，配制比伐盧定鹽水，250 mL生理鹽水＋50 mg比伐蘆定（蘇州二葉制藥有限公司生產，國藥準字J20193019，規(guī)格：每瓶250 mg，批號：19080106、20080106）。所有術中可能接觸病人血液的器械均經比伐盧定鹽水浸泡、沖洗，PCI術前靜脈推注負荷劑量0.70 mg/kg，之后以1.6 mg/（kg·h）持續(xù)泵注；介入操作前測定活化凝血時間，若活化凝血時間為225～250 s，上調節(jié)比伐蘆定劑量至1.75 mg/（kg·h）靜脈推注，若活化凝血時間＜225 s［3］，追加比伐盧定0.3 mg/kg靜脈推注，同時上調比伐蘆定劑量至1.75 mg/（kg·h）靜脈推注；比伐蘆定最長應用時間為4 h［從1.75 mg/（kg·h）劑量開始計算時間］，術程每超半小時使用微導管裝置持續(xù)用生理鹽水加壓沖洗1次。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床資料

病人一般資料（性別、年齡、體質指數(shù)、是否存在既往心肌梗死病史、心肌梗死類型及CRUSADE評分）及手術相關指標（手術路徑、是否為多血管病變、術前是否溶栓、是否應用ⅡB/ⅢA）。

1.3.2 術后罪犯血管心肌梗死溶栓治療（TIMI）血流分級

0級，造影劑無法通過閉塞段血管，閉塞段血管遠端無法顯影；1級，造影劑可通過閉塞段血管，但遠端血管無法充盈；2級，造影劑可充盈整個血管，但與相鄰正常血管相比，造影劑充盈時間及排空時間較長；3級，罪犯血管與相鄰正常血管相比，造影劑充盈及排空時間相同，且在3個心動周期內完成。無復流或慢血流定義為冠狀動脈造影中血管前向血流TIMI分級0～2級。

1.3.3 主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular events，MACE）

MACE包括30 d心絞痛發(fā)作、急性心肌梗死、惡性心律失常、急性心力衰竭及心源性猝死發(fā)生情況。凈不良臨床事件（net adverse clinical events，NACE）包括主要心腦血管不良事件（全因死亡、缺血驅動的靶血管血運重建、腦卒中、非致死性心肌梗死）和所有類型出血。

1.3.4 支架內血栓事件

冠狀動脈造影檢查發(fā)現(xiàn)的急性期支架內血栓情況，觀察并記錄術后30 d支架內血栓事件發(fā)生情況。

1.3.5 出血事件

重度出血：大量出血或出血危及生命，如顱內出血、腹膜后出血，或出血后血紅蛋白下降＞30 g/L（或血細胞比容下降≥10%），或必須輸血、手術治療等?；顒有猿鲅好黠@出血（如肉眼血尿、嘔吐鮮紅色血液或嘔吐物為咖啡色，隱血試驗陽性、黑便、穿刺部位血腫及假性動脈瘤等）并引起血紅蛋白下降20～30 g/L（或血細胞比容下降幅度＜10%）。非活動性出血：淤血斑、血腫、鼻黏膜、痔瘡等出血，無需特殊處理。

1.4 隨訪

以電話或來院方式對病人進行隨訪，隨訪時間為PCI術后30 d，記錄介入后30 d內MACE、出血事件及支架內血栓事件例數(shù)，并計算出血事件發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 26.0軟件進行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，采用配對樣本t檢驗；定性資料以例數(shù)、百分比（%）表示，采用χ2檢驗或Fisher確切概率法；等級資料采用Z檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 兩組臨床資料比較（見表1）

2.2 匹配后兩組治療前后罪犯血管TIMI血流分級比較

匹配后兩組治療后罪犯血管TIMI血流分級優(yōu)于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）。詳見表2。

2.3 兩組30 d內MACE、出血發(fā)生率及支架內血栓形成率比較

術后30 d，比伐蘆定組MACE總發(fā)生率為10.45%（39/373），低于肝素組的14.48%（54/373），差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；術后30 d，比伐蘆定組總出血事件發(fā)生率為4.83%（18/373），低于肝素組的13.94%（52/373），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；術后30 d，比伐蘆定組支架內血栓發(fā)生率為0.80%（3/373），低于肝素組的1.07%（4/373），差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。詳見表3。

3 討 論

急性心肌梗死急診PCI術中，病變部位介入操作可引發(fā)的內膜撕裂-斑塊內容物暴露，支架植入進一步可促進已激活的凝血瀑布鏈［15］，導致罪犯部位及器械表面血栓風險高發(fā)，引起導管內和冠狀動脈內急性血栓形成。圍術期的強化抗血小板聚集及充分抗凝治療是預防支架內血栓和再發(fā)心肌梗死的基礎［16-17］。急診介入手術抗凝相關的PCI出血風險高于擇期心絞痛風險，圍術期強化抗血小板聚集及抗凝過程中的嚴重出血為影響預后、威脅生命的關鍵因素［18］。有缺血及出血雙重高風險行急診PCI的急性心肌梗死病人，在嚼服血栓素及二磷酸腺苷（ADP）受體抑制劑負荷量抗血小板聚集基礎上，如何進一步選擇圍術期抗凝以判斷缺血與出血風險是心血管介入領域的研究熱點［19-20］。不同于術中充分肝素化可能引發(fā)高出血及少數(shù)肝素相關血小板減少的風險，多數(shù)研究是關于比伐盧定在介入術中抗凝出血風險較低［21-24］。相關研究顯示，ST風險增高的原因可能與比伐蘆定半衰期較短及PCI抗栓空窗期有關，提出了靜脈推注比伐盧定、繼以足量延長注射伐蘆定使用方案，可降低30 d內出血發(fā)生率及急性支架內血栓發(fā)病率［25］。介入指南對急診介入強效抗凝、快速起效的替格瑞洛等藥物推薦首選，在器械技術成熟、出血風險較低的橈動脈入路高比例選擇背景下，結果顯示，心肌梗死急診PCI病人比伐蘆定組復合終點事件發(fā)生率不低于肝素組［26-27］。相關研究顯示，我國急性心肌梗死急診介入術中降低比伐盧定使用劑量具有可行性，提供了靜脈推注繼以持續(xù)靜脈泵入比伐盧定聯(lián)合術中器械浸泡、沖洗在降低30 d內心血管不良事件、支架內血栓事件及出血發(fā)生率真實臨床數(shù)據(jù)［28-29］。

本研究結果顯示，PCI使用小劑量比伐蘆定治療急性心肌梗死病人，可顯著降低出血風險，且未增加MACE、支架內血栓等不良反應的發(fā)生風險。本研究局限性：1）受限于單中心非隨機雙盲研究，本研究結果與既往大樣本、多中心、雙盲研究結果對比可能存在偏倚；2）本研究未分析高齡、女性病人使用抗凝劑的效果；3）本研究下調比伐盧定劑量至靜脈推注0.70 mg/kg聯(lián)合靜脈泵入1.6 mg/（kg·h）的治療方案是根據(jù)院內介入臨床經驗制定，缺乏量化對照性，期待更多設計嚴謹?shù)姆桨甘垢嗉痹\介入病人獲益。

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（收稿日期：2022-09-28）

（本文編輯薛妮）