中醫(yī)藥治療冠心病代謝組學的研究進展

摘要 綜述代謝組學在冠心病早期診斷中的應用、生物標志物的發(fā)現(xiàn)及中醫(yī)藥治療冠心病代謝組學的研究進展。

關鍵詞 冠心??；中醫(yī)藥；代謝組學；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2023.24.012

基金項目 河北省中醫(yī)藥管理局2022年度中醫(yī)藥類科研計劃課題項目（No.2022228）；河北省中醫(yī)藥管理局2020年度中醫(yī)藥類科研計劃課題項目（No.2020464）

作者單位 1.河北中醫(yī)藥大學（石家莊" 050091）；2.滄州中西醫(yī)結合醫(yī)院（河北滄州" 061001）

通訊作者 王立新，E-mail：WLX006@163.com

引用信息 王炳程，王立新，楊靜，等.中醫(yī)藥治療冠心病代謝組學的研究進展［J］.中西醫(yī)結合心腦血管病雜志，2023，21（24）：4542-4548.

冠心病即冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，是一種以胸悶、胸痛為主要臨床表現(xiàn)的疾病，現(xiàn)階段全球?qū)е滤劳龅闹饕驗樾难芗膊?，該病是由多種基因和環(huán)境等因素共同發(fā)揮作用所致，好發(fā)于40歲以上人群，近年來，該病在我國發(fā)病率呈逐年增長趨勢［1-2］。

根據(jù)冠心病的臨床病癥特點，即胸骨后壓榨性疼痛，可放射至肩背，休息后緩解，與《金匱要略》中提及的“胸痹緩急”、《內(nèi)經(jīng)》中的“心痛”極為相似，故在中醫(yī)學歸屬于“胸痹”“心痛”。本病病機為陽微陰弦，表現(xiàn)為本虛標實、虛實夾雜，多以氣虛、氣陰兩虛及陽氣虛衰為本，寒凝、血瘀、氣滯、痰濁為標。中醫(yī)藥治療冠心病在改善臨床癥狀的同時保護相關靶器官，改善病人預后。但中醫(yī)藥發(fā)展因其作用機制難以解釋而受到限制。

代謝組學是從系統(tǒng)生物學角度分析組織的全部內(nèi)源性代謝物質(zhì)，即機體內(nèi)部由代謝產(chǎn)生的小分子（分子量＜1 000）物質(zhì)，研究其與所受某種疾病影響的關系，對生物體內(nèi)小分子化合物數(shù)據(jù)進行處理，尋找小分子與疾病病理生理變化的相互關系，是一門關于生物體內(nèi)源性代謝物質(zhì)數(shù)量、種類及其變化規(guī)律的新興學科［3-4］。近年來，代謝組學發(fā)展迅速，核磁共振波譜法（nuclear magnetic resonance spectroscopy，NMR）、氣相色譜-質(zhì)譜法（gas chromatography/mass spectrometry，GC/MS）等技術不斷提高，通過該技術可測定出各種疾病的多種代謝產(chǎn)物［5］。

中醫(yī)理論以整體觀念、辨證論治為基本觀點；“有諸內(nèi)者，必形諸外”，中醫(yī)診斷以見微知著、以常衡變?yōu)榛驹?。代謝組學是從生物體代謝的角度反映生物體的功能水平，從整體方面考察生物體的變化，與中醫(yī)學的“整體觀”契合，疾病導致生物標志物的變化可判斷人體的生理病理狀況、疾病的發(fā)生及進展，可為中醫(yī)辨證分型提供理論參考，并為明確中醫(yī)藥干預疾病的機制和療效提供客觀依據(jù)，為疾病的各個病理生理過程提供中西醫(yī)結合治療方案。

冠心病代謝組學為研究熱點，通過檢索PubMed、中國知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫對近5年關于中醫(yī)藥治療冠心病的代謝組學相關文獻進行歸納匯總，綜述代謝組學在冠心病早期診斷中的應用、生物標志物的發(fā)現(xiàn)及中醫(yī)藥治療冠心病代謝組學的研究進展。

1 冠心病中醫(yī)證型的代謝組學研究

1.1 心血瘀阻證

李崢等［6］對國內(nèi)外研究文獻梳理，總結出氨酰-tRNA生物合成通路、新霉素、卡那霉素和慶大霉素的生物合成通路、精氨酸生物合成通路、D-谷氨酸和D-谷氨酰胺代謝為冠心病心血瘀阻證特征性代謝通路。通過臨床對照試驗，基于1H-NMR構建冠心病心血瘀阻證的指紋代謝圖譜，分析冠心病心血瘀阻證病人標志性代謝物，結果顯示：葡萄糖、3-羥基丁酸、極低密度脂蛋白水平升高；乳酸、苯丙氨酸、丙氨酸、甘氨酸、酪氨酸、丙酮酸、谷氨酸、谷氨酰胺、磷脂酰膽堿、甘油磷脂酰膽堿、檸檬酸、甲酸鹽水平均降低；主要涉及三羧酸循環(huán)、脂質(zhì)代謝等途徑［7］。Zhao等［8］應用NMR技術測得胸痹病心血瘀阻證病人血漿膽堿、β-葡萄糖、α-葡萄糖和酪氨酸等代謝物變化顯著，可能為潛在的生物標志物。上述研究表明，氨基酸類、脂肪酸、糖類等脂質(zhì)和能量多層次代謝途徑紊亂是冠心病心血瘀阻證發(fā)生的重要因素。

1.2 氣滯血瘀證

王茹等［9］研究顯示，冠心病心脈瘀阻證病人血漿代謝產(chǎn)物譜包括花生四烯酸、尿素、乳酸、檸檬酸、β羥基丁酸、丙氨酸、油酸、葡萄糖，氣滯血瘀證組內(nèi)葡萄糖、花生四烯酸、亞油酸顯著增高?；ㄉ南┧峥商岣呔€粒體膜的流動性，降低線粒體呼吸鏈復合酶的活性，從而導致經(jīng)電子傳遞鏈生成的O2－增多，使線粒體生成過量活性氧，促進氧化應激的發(fā)生［10］?；钚匝跫把趸瘧す餐瑓⑴c了冠狀動脈粥樣硬化的病理生理過程。氣滯血瘀證病人常因情緒激動出現(xiàn)心絞痛甚至急性冠脈綜合征等，且多伴隨冠狀動脈再狹窄，故該類代謝物在氣滯血瘀證中表達較高。徐利云［11］應用超高效液相色譜-四級桿-飛行時間串聯(lián)質(zhì)譜（UPLC-Q-TOF/MS）方法，對氣滯血瘀型胸痹大鼠的潛在生物標志物進行分析，測得該證型代謝紊亂的主要途徑包括半胱氨酸、蛋氨酸代謝、色氨酸代謝及天冬氨酸、谷氨酸和丙氨酸代謝?？傊?，冠心病氣滯血瘀型主要為氨基酸、脂肪酸途徑的代謝障礙。

1.3 痰濁閉阻證

鹿小燕等［12］利用核磁共振譜（GC/MS）和液相色譜/質(zhì)譜（LC/MS）聯(lián)用技術分析痰濁閉阻證的胸痹病人，主要特征性代謝產(chǎn)物包括長鏈不飽和脂肪酸吡啶二羧酸（DPA）、5-羥色胺/可替寧、溶血卵磷脂、7，10-十六碳二烯酸、蘋果酸、琥珀酸、棕櫚烯酸、甘氨酸和丙氨酸及果糖、葡萄糖；其中Omega-3系列不飽和脂肪酸7，10-十六碳二烯酸及DPA降低，均為特異性代謝物，說明痰濁痹阻證病人存在一定的脂代謝紊亂，且血液黏稠度、血脂水平更高。程鵬等［13］運用GC/MS技術與MCTree分析方法，與氣虛證對比，共定性了46種化合物，其中，貢獻值最高且具有顯著相關性的為絲氨酸，其次為纈氨酸、2羥基丙酸等。Yi等［7］在胸痹痰濁閉阻證病人血漿中鑒定出16種潛在生物標志物，包括纈氨酸、酪氨酸、丙氨酸、乳酸鹽、丙酮酸鹽、谷氨酰胺、N-乙酰β-氨基葡萄糖氨酸酶、肌酸、膽堿、葡萄糖等；其中葡萄糖和膽堿水平升高，其他12種代謝物水平下降。上述研究表明，胸痹痰濁閉阻證存在的代謝異常主要表現(xiàn)在脂質(zhì)代謝紊亂及氨基酸、葡萄糖代謝異常。

1.4 氣虛血瘀證

楊小芳［14］運用液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜（LC-MS/MS）與UPLC-Q-TOF-MS技術分別對冠心病心絞痛氣虛血瘀型病人尿液、血清進行非靶向代謝組學分析，測得鞘磷脂、絲氨酸、組氨酸、十五烷酸、三酰甘油、甘氨膽酸、?；悄懰?、L-2-氨基己二酸、肉堿、甜菜堿、苯乙酰谷氨酰胺等；結果顯示，氣虛血瘀證病人主要表現(xiàn)為膽汁酸代謝、神經(jīng)酰胺代謝、肉堿類代謝途徑的紊亂。陳浩等［15］通過LC-MS方法研究健康組和不同證型病人尿液、血清內(nèi)源性代謝物，結果顯示，甘氨膽酸、生物素、磷脂酰甘油、賴氨酰酪氨酸降低，半胱氨酸亞磺酸、天冬氨酰蛋氨酸升高，均為氣虛血瘀證的潛在生物標志物，且這兩種升高的物質(zhì)可能為該證型的特異性標志物，半胱氨酸亞磺酸是升高的由天冬氨酸氨基轉移酶與氧化還原酶的中間代謝產(chǎn)物，當天冬氨酸氨基轉移酶升高時，出現(xiàn)一定程度肝損傷；天冬氨酰蛋氨酸是蛋白質(zhì)分解代謝過程中的一種不完全代謝產(chǎn)物，該物質(zhì)升高說明氣虛血瘀證病人存在蛋白質(zhì)的高代謝狀態(tài)?；赨PLC-Q-TOF/MS技術對氣虛血瘀證大鼠血漿進行代謝組學研究，測出花生四烯酸代謝、脂肪酸代謝、脂肪酸β氧化代謝和維生素B6為該證代謝紊亂的主要途徑，指出氣虛血瘀型冠心病病人存在脂肪酸代謝紊亂、能量代謝障礙［16］。

1.5 氣陰兩虛證

Zhou等［17］通過UPLC-Q-TOF-MS技術對1 072例氣陰兩虛證冠心病病人的尿液進行代謝組學分析，結果顯示，氣陰兩虛證病人存在多種生物標志物及異常代謝途徑；其中，肌酸酐、4-乙酰氨基丁酸、犬尿氨、4-羥基脯氨酸、色氨酸、酸琥珀酸、丙氨酸等特征性代謝產(chǎn)物下調(diào)明顯，4-羥基壬烯醛、11-氧代雄酮葡萄糖醛酸酯、馬尿酸、酪醇等非特異性產(chǎn)物也表現(xiàn)為下調(diào)；證實了氣陰兩虛證病人主要表現(xiàn)為三羧酸循環(huán)的代謝紊亂及氨基酸代謝、腸道菌群代謝異常。朱明丹等［18］將冠心病氣陰兩虛證病人與對照組進行比較，結果顯示，氣陰兩虛證病人高絲氨酸、苯丙氨酸、磷酸肌酸、甘氨酸、葡萄糖水平下調(diào)；氣陰兩虛證胸痹病人病理生理過程主要與氨基酸代謝、能量代謝通路相關。

2 中醫(yī)藥治療冠心病的代謝組學研究

2.1 中藥方劑

2.1.1 桃紅四物湯

桃紅四物湯起源于清代《醫(yī)宗金鑒》，由四物湯與桃仁、紅花共同組成，多應用于胸痹心血瘀阻、血虛血瘀證的治療，具有較強的活血化瘀、養(yǎng)血補血功效，是冠心病中促進血液循環(huán)、除瘀的常用處方。Tao等［19］對11例冠心病病人進行常規(guī)西醫(yī)治療及加服桃紅四物湯的對照試驗，利用非靶向代謝組學分析和鑒定代謝物，結果顯示，桃紅四物湯通過上調(diào)脂肪酸代謝和下調(diào)葡萄糖代謝，促進能量產(chǎn)生，并下調(diào)甘油磷脂代謝和花生四烯酸代謝，參與氨基酸代謝；其代謝途徑與心血瘀阻證影響的代謝途徑相關。脂肪酸代謝途徑主要表現(xiàn)為甘油磷酸膽堿和8，9-二羥基二十碳三烯酸（8，9-DiHETrE）水平下調(diào)。Hao等［20］通過檢測急性血瘀大鼠模型血漿得到的代謝組學結果，提示急性血瘀血漿中甘油磷酸膽堿水平增加；表明桃紅四物湯可下調(diào)甘油磷酸膽堿，該方通過下調(diào)甘油磷酸膽堿緩解冠狀動脈粥樣硬化和血瘀癥狀；桃紅四物湯通過干預花生四烯酸代謝通路和下調(diào)血清8，9-DiHETrE水平抑制冠心病發(fā)生過程中的炎癥反應?；ㄉ南┧岽x8，9-DiHETrE是一種細胞色素P450類二十烷酸，參與調(diào)節(jié)血管緊張、心臟收縮力、細胞增殖和炎癥。一項研究顯示，8，9-DiHETrE與心血管事件顯著相關； 8，9-DiHETrE濃度每增加1 nmol/L，急性冠脈綜合征概率增加454倍，表明8，9-DiHETrE是急性冠脈綜合征重要的預測因子［21］。甘油磷酸膽堿、8，9-DiHETrE、5′-甲基硫代腺苷、馬尿酸、硫酸吲哚啉和3-脲基丙酸等小分子代謝物可能是桃紅四物湯抗凝和降脂的潛在靶標，也是冠心病治療中促進血液循環(huán)的物質(zhì)基礎。

2.1.2 血府逐瘀湯

血府逐瘀湯出自《醫(yī)林改錯》，是理血劑之名方，具有活血化瘀、行氣止痛之效，可用于胸痹心血瘀阻證的治療。Tao等［22］通過非靶向代謝組學分析冠心病病人血清的代謝譜，分別檢測應用血府逐瘀湯組和安慰劑組的冠心病病人差異代謝產(chǎn)物，采用非靶向高效液相色譜法和基于串聯(lián)質(zhì)譜的代謝組學對病人血清樣品進行測定，在血府逐瘀湯的作用下，脂肪酸代謝中的脂肪酸-H和四羧酸、三羧酸循環(huán)中的順式烏頭酸、參與葡萄糖代謝的2-脫氧-D-葡萄糖（2-deoxy-D-glucose，2-DG）均下調(diào)；與安慰劑組相比，參與氨基酸代謝的N-乙酰甘氨酸減少，參與氨基酸代謝的精胺增加；冠心病的缺血性心肌中，脂肪酸氧化受到限制，葡萄糖利用率增加；作為葡萄糖類似物，2-DG抑制糖酵解中的己糖激酶和磷酸葡萄糖異構酶，通過抑制糖酵解下調(diào)葡萄糖-6-磷酸和果糖-6-磷酸。在大鼠模型中，2-DG誘導的心臟毒性微觀下表現(xiàn)為心肌液泡變性和心內(nèi)膜內(nèi)皮細胞肥大［23］。相關研究發(fā)現(xiàn)，在低劑量作用下，2-DG主要干擾N-連鎖糖基化，導致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)發(fā)生應激反應、細胞凋亡與自噬；在中等劑量作用下，2-DG阻斷了糖酵解，導致三磷酸腺苷（ATP）減少，之后出現(xiàn)生長抑制；在高劑量作用下，2-DG影響戊糖磷酸的轉化，出現(xiàn)生長停滯和氧化應激現(xiàn)象；該研究發(fā)現(xiàn)冠心病病人血清2-DG在血府逐瘀湯煎劑治療后降低，證實了血府逐瘀湯可緩解對N-糖基化和糖酵解的抑制，緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激，抑制細胞凋亡和自噬，促進ATP的產(chǎn)生，并通過下調(diào)2-DG保護心肌細胞；與安慰劑組相比，血府逐瘀湯處理后順式烏頭酸降低，順式烏頭酸是參與三羧酸循環(huán)的重要中間體，其與烏頭酸酶結合，可將檸檬酸轉化為異檸檬酸，并保持三羧酸循環(huán)的進展；順式-烏頭酸的減少表明三羧酸循環(huán)代謝的局限性；該研究結果顯示，順式烏頭酸是三羧酸循環(huán)的中間體，與2-DG具有相同的變化［24］。有研究顯示，精胺是一種由精氨酸轉化而來的腐胺，進一步產(chǎn)生的多胺，具有抗氧化應激、促進血管舒張等作用；精胺增強了抗氧化狀態(tài)，精胺通過上調(diào)核因子紅素2相關因子2表達，促進抗氧化酶表達，如谷胱甘肽還原酶；應用血府逐瘀湯治療后，冠心病病人血清2-DG降低，精胺增加，通過探討這兩種差異代謝物對冠心病缺血性心肌的影響，證實了血府逐瘀湯煎劑在冠心病治療中的潛在機制：2-DG的減少緩解了細胞凋亡和自噬，促進了糖酵解，應用血府逐瘀湯治療后產(chǎn)生了更多的ATP，精胺的增加緩解了血府逐瘀湯組的凋亡和氧化應激，抑制了血小板聚集，該結果解釋了血府逐瘀湯在動物實驗中的類似功能，精胺的升高說明了精氨酸代謝增加，可能產(chǎn)生更多的一氧化氮以緩解冠狀動脈粥樣硬化［25］。血府逐瘀湯主要通過三羧酸循環(huán)、葡萄糖、氨基酸代謝干預冠心病的病理生理過程，且與胸痹心血瘀阻證影響的代謝途徑類似。

2.1.3 通陽化濁方

通陽化濁方是國醫(yī)大師路志正的臨床驗方，該方具有健脾祛濕、活血止痛之效，多用于治療胸痹痰濁痹阻證；方中廣藿香辛而微溫，為君藥，入脾胃，芳香化濁，和中祛濕，枳實、厚樸味辛、苦，亦歸脾胃，合為臣藥，兩藥相須為用，辛開苦降、燥濕化痰、寬胸散結、行氣消痞，助君祛痰化濁?？嘈尤蕦捫亟禋忪钐担艚鹦袣饣钛雇?，茵陳清利而導濕下行，共為佐藥。本劑化瘀行滯，寬胸散結而理其標；振奮脾胃，袪痰化濁而治其本［26］。梁麗喆等［27］通過LC-MS技術探討經(jīng)驗方通陽化濁方（廣藿香10 g，厚樸12 g，炒枳實15 g，杏仁9 g，茵陳15 g，郁金10 g）治療動脈粥樣硬化模型家兔的降壓機制，發(fā)現(xiàn)其通過影響色氨酸、酪氨酸和苯丙氨酸的生物合成，視黃醇代謝、苯丙氨酸代謝、花生四烯酸代謝、淀粉和蔗糖代謝的通路，從而對動脈粥樣硬化產(chǎn)生影響；其中，酪氨酸磷酸酶1B上調(diào)可增加肥胖及胰島素抵抗的可能，進而導致動脈粥樣硬化發(fā)生；黃醇結合蛋白4可抑制血管內(nèi)皮細胞的胰島素水平，抑制一氧化氮產(chǎn)生，影響舒張功能，造成血管內(nèi)皮功能紊亂，使動脈壁彈性下降，加速內(nèi)皮細胞的炎癥反應，促進動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展，進而導致冠心病發(fā)生［28］?；ㄉ南┧嵩谇傲邢偎?、環(huán)加氧酶前列腺素作用下進一步轉化為血栓烷，誘發(fā)炎癥反應，促進血小板凝集，從而導致血栓形成，嚴重時誘發(fā)或加重心絞痛，甚至心肌梗死［29］。

2.1.4 益氣通脈方

益氣通脈方為自擬方，具有補氣益氣、活血通脈的功效，臨床可用于改善胸痹氣虛血瘀證病人癥狀，方中當歸活血化瘀止痛；丹參活血祛瘀生新；黃芪、黨參補脾益肺益氣補氣；茯苓滲濕利水，健脾和胃；延胡索活血止痛；薤白溫中理氣；遠志安神益智，祛痰開竅；紅花、桃仁、川芎活血通經(jīng)、散瘀止痛。王姝瑞等［30］應用益氣通脈方（人參100 g，三七100 g，丹參300 g，土鱉蟲200 g，水蛭100 g，生大黃60 g）干預載脂蛋白E缺陷的動脈粥樣硬化小鼠，結合LC-MS/MS技術對模型小鼠血清進行代謝組學分析，結果表明，經(jīng)益氣通脈方干預后，L-纈氨酸、L-酪氨酸、花生四烯酸等生物標志物水平變化明顯，通過調(diào)節(jié)體內(nèi)纈氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、酪氨酸、亮氨酸和異亮氨酸合成及花生四烯酸、酪氨酸代謝，進而改善動脈粥樣硬化；其中，L-酪氨酸是由苯丙氨酸羥化而成，參與體內(nèi)激素生成及代謝過程，L-酪氨酸的堆積可影響三羧酸循環(huán)中關鍵酶的正常功能，引起機體能量代謝紊亂，發(fā)生氧化應激反應，并促進細胞凋亡［31］。纈氨酸的減少可促進機體能量及代謝的平衡［32］，通過調(diào)控磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）等多個信號通路［33］，介導巨噬細胞的炎癥表達。益氣通脈方通過改善小鼠的代謝紊亂，延緩動脈粥樣硬化的進程，其作用機制可能與調(diào)節(jié)氨基酸、脂肪酸代謝，進而參與抗氧化應激、炎癥反應及細胞凋亡相關，但實驗未進一步明確該藥具體的調(diào)控機制。

2.2 中成藥

2.2.1 冠心舒通膠囊

冠心舒通膠囊由5種草藥組成：果蠅（廣藏）、丹參、石松（丁香）、婆羅洲（冰莧）和梧桐（天珠黃）。Wang等［34］采用左前降支冠狀動脈（LAD）結扎術誘導冠心病大鼠模型，基于超高液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法（UHPLC-MS/MS）的非靶向代謝組學方法分析血漿中的代謝物，通過多變量統(tǒng)計分析，以篩選LAD誘導的大鼠冠心病模型與冠心舒通膠囊治療相關的潛在生物標志物，結果顯示，其可降低心肌梗死后大鼠血清白細胞介素-1β、白細胞介素-6和其他炎性因子水平，還可預防心肌細胞凋亡；該研究測得LAD誘導的大鼠冠心病產(chǎn)生的特殊代謝物質(zhì)并分析22種潛在生物標志物的代謝途徑，這些生物標志物分布在機體的各種代謝途徑中，包括纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸降解；甘油磷脂、鞘脂、苯丙氨酸、色氨酸、視黃醇代謝；苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸生物合成；不飽和脂肪酸、類固醇激素生物合成等［35］；這些途徑可能作為冠心舒通膠囊治療冠心病的靶向途徑，與對照組比較，模型組的植物鞘氨醇含量增加，溶血磷脂酰膽堿降低，治療組兩種代謝物均恢復了正常水平，表明冠心舒通膠囊對脂質(zhì)代謝紊亂具有調(diào)節(jié)作用；N-乙酰5-羥色胺、吲哚酸和褪黑激素與色氨酸代謝相關，與對照組相比，模型組中代謝產(chǎn)物N-乙酰5-羥色胺、吲哚酸和褪黑激素的水平升高，表明冠心病導致體內(nèi)色氨酸代謝異常。與相關實驗結果［36］一致。治療組3種代謝物均呈回調(diào)趨勢，表明冠心舒通膠囊可抑制異常色氨酸代謝，減少冠心病對機體的損害，同時結果顯示，冠心舒通膠囊治療后體內(nèi)硫酸雌酮水平升高，11-酮基噻唑啉酮（一種內(nèi)源性合成代謝雄激素類固醇）水平升高，較低水平的血清內(nèi)源性睪丸激素與動脈粥樣硬化、心肌梗死、慢性心力衰竭和肥胖等疾病的高風險有關［37］。冠心舒通膠囊可調(diào)節(jié)雄激素代謝。

2.2.2 丹蔞片

丹蔞片是以我國傳統(tǒng)中醫(yī)理論為基礎研制而成的國家級三類新藥，具有抗動脈粥樣硬化、抗心肌缺血、抗氧化、保護血管內(nèi)皮功能、抗炎、改善血脂代謝等作用［38］。丹蔞片組成包括瓜蔞皮、薤白、葛根、丹參、赤芍、黃芪、郁金、川芎、澤瀉、骨碎補。Li等［39］應用丹蔞片干預冠心病大鼠模型，使用非靶向代謝組學分析大鼠血清代謝譜，鑒定出冠心病大鼠的17種生物標志物；這些生物標志物中，亞油酸、γ-亞麻酸和溶血脂酰膽堿在能量代謝和甘油磷脂代謝中發(fā)揮重要的作用；丹蔞片治療冠心病的機制涉及調(diào)節(jié)甘油磷脂代謝（溶血脂酰膽堿）和能量代謝（亞油酸和γ-亞麻酸）抑制表皮生長因子受體（EGFR）的表達和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路的激活。因此，炎癥相關和氧化應激相關指標受到影響，導致氧化應激狀態(tài)，并調(diào)節(jié)抗炎作用。

2.2.3 通脈養(yǎng)心丸

通脈養(yǎng)心丸是由地黃、雞血藤、五味子、黨參、麥冬、制何首烏、阿膠、龜甲、桂枝、大棗、甘草組成，具有益氣養(yǎng)陰、通脈止痛的功效，主要用于冠心病氣陰兩虛證病人胸痛、胸悶、心悸、氣短及心律失常等癥狀的治療。Cai等［40］采用UPLC/Q-TOF-MS分析了來自國內(nèi)不同臨床單位的病人血清樣本，經(jīng)通脈養(yǎng)心丸治療后，測得10個特殊生物標志物被逆轉到正常水平，這些生物標志物主要參與能量代謝、氨基酸代謝、氧化應激和炎癥反應，包括十二烷基肉堿、5-羥色胺、膽紅素、脯氨酸、亮氨酸-苯丙氨酸、硫酸脫氫表雄甾酮、4-羥基苯甲酸、乳酸、溶血磷脂酰膽堿、十八烷三烯酸；十二烷基肉堿增加是通脈養(yǎng)心丸治療后缺血引起心肌能量代謝障礙的保護機制，因肉堿物質(zhì)攜帶和運輸活化的脂肪酸，穿過線粒體膜，之后進入線粒體進行β氧化，從而為心肌提供能量。幾乎所有關于心絞痛的代謝組學研究均提到了肉堿，肉堿認為是心肌能量危機的間接指標［41］。經(jīng)通脈養(yǎng)心丸處理后，亮氨基-苯丙氨酸顯著逆轉，酪氨酸是苯丙氨酸的代謝物，結果顯示，3種氨基酸（酪氨酸、苯丙氨酸和異亮氨酸）的相關得分可預測患2型糖尿病的風險，2型糖尿病是冠心病發(fā)病重要的危險因素［42］。因此，亮氨基-苯丙氨酸可能作為判斷心絞痛治療效果的新型生物標志物。脯氨酸是由谷氨酸合成，是膠原蛋白的重要成分之一，而膠原蛋白是動脈粥樣硬化斑塊的主要成分，穩(wěn)定型心絞痛病人脯氨酸升高提示其潛在風險，經(jīng)該藥治療后，脯氨酸顯著下降，5-羥色胺的前體是色氨酸，5-羥色胺的最終產(chǎn)物是褪黑素，色氨酸的降解反映了早期動脈粥樣硬化的抗炎途徑［43］。上述實驗結果表明，通脈養(yǎng)心丸通過改善氨基酸功能障礙治療穩(wěn)定型心絞痛，治療后逆轉硫酸脫氫表雄酮（DHEAS），其前體脫氫表雄酮（DHEA）是人體內(nèi)豐富的循環(huán)類固醇，膽固醇首先轉化為17-羥基孕烯醇酮，之后進一步轉化為DHEA，DHEA被腎上腺硫酸酯酶氧化最終轉化為DHEAS［44］。有研究顯示，DHEAS通過過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）α介導的機制，減弱動脈粥樣硬化發(fā)展過程中的炎癥過程，積極參與調(diào)控核因子（NF）-κB［45］。有研究顯示，與對照組相比，穩(wěn)定型心絞痛組DHEAS水平下降，治療后DHEAS水平逆轉，不飽和脂肪酸可被細胞色素P450（CYP）代謝，生成環(huán)氧二十碳三烯酸（EET）的4種亞型，EET對心血管疾病有多種保護作用，結果提示該物質(zhì)具有較強的抗炎特性，通過抑制NF-κB和激活PPARs防止白細胞黏附于血管壁；基于此，推測八氧化碳三烯酸為一種不飽和脂肪酸的代謝物，通過強大的抗炎特性對抗動脈粥樣硬化，經(jīng)通脈養(yǎng)心丸干預后，十八烷三烯酸含量明顯逆轉［46］。上述研究結果表明，通脈養(yǎng)心丸通過改善心肌能量供應紊亂、氨基酸功能障礙、干預氧化鏈、發(fā)揮治療作用。胸痹氣陰兩虛證與氨基代謝、能量代謝異常相關，證實了通脈養(yǎng)心丸治療氣陰兩虛證胸痹有效。

2.3 中藥單藥、藥對

2.3.1 毛冬青

毛冬青為冬青科常綠灌木植物毛冬青的干燥根，具有清熱解毒、活血通脈、消腫止痛的功效，可用于冠心病的治療［47］。有研究表明，三萜皂苷類是毛冬青中的主要活性成分，即毛冬青三萜皂苷［48］（ilex pubescens triterpe-noid saponins，IPTS）。白榮鈺等［49］應用磁共振波譜（NMR）技術對冠狀動脈粥樣硬化大鼠的糞便及尿液進行代謝組學研究，結果表明，經(jīng)IPTS干預后，氨基酸類差異性代謝產(chǎn)物包括酮亮氨酸、亮氨酸、胍基乙酸酯上調(diào)，色氨酸、犬尿氨酸等下調(diào)；腸道菌群相關代謝物包括氧化三甲胺、膽堿、甜菜堿上調(diào)，三羧酸循環(huán)產(chǎn)物中，琥珀酸鹽、富馬酸鹽和戊二酸下調(diào)；核苷酸類中，腺嘌呤、黃嘌呤等下調(diào)。表明IPTS對冠心病大鼠代謝產(chǎn)物具有調(diào)節(jié)和改善作用。

2.3.2 苦碟子

苦碟子是由抱莖苦荬菜經(jīng)水煎提取制成的中藥制劑，具有擴張心腦血管、促進血液循環(huán)、保護心腦細胞等作用［50］?？嗟幼⑸湟涸谂R床中主要用于治療冠狀動脈粥樣硬化、心絞痛等心肌缺血類疾?。?1］。有研究使用異丙腎上腺素制造心肌缺血大鼠模型，應用苦碟子注射液進行干預，結合UPLC-Q-TOF/MS技術對大鼠血清及心肌組織進行非靶向代謝組學研究，結果顯示，苦碟子可顯著回調(diào)心臟組織中谷胱甘肽、磷脂酰膽堿水平，調(diào)節(jié)血清硬脂酰肉堿、L-棕櫚酰肉堿、溶血性磷脂酰膽堿、肉豆蔻酸、植物鞘氨醇水平，谷胱甘肽可有效清除氧自由基和活性氧，促進碳水化合物、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)代謝等，在人體中發(fā)揮抗氧化和還原緩沖的作用［52］?？嗟幼⑸湟嚎缮吖入赘孰?，說明該藥可抑制心臟組織的氧化應激反應。

2.3.3 丹參-紅花

牛芊等［53］應用丹紅注射液對61例中醫(yī)辨證為血瘀證的不穩(wěn)定型心絞痛病人進行隨機對照試驗，應用UPLC-Q/TOF-MS技術對病人血清進行代謝組學分析，結果顯示，丹紅治療組L-辛酰基肉堿、次黃嘌呤、十二烷基肉堿、9-癸烯基尼丁、L-色氨酸、DL-2-氨基辛酸、L-苯丙氨酸等代謝成分較健康組均顯著降低，提示丹紅注射液在不穩(wěn)定型心絞痛的治療過程中可調(diào)節(jié)甘油磷脂代謝、嘌呤代謝、氨基酸代謝、鞘脂代謝等多個通路，發(fā)揮對血瘀證不穩(wěn)定型心絞痛病人經(jīng)皮冠狀動脈介入（PCI）圍術期的心肌保護作用，且丹紅治療組較對照組各項代謝物水平的降低趨勢接近健康組；提示在常規(guī)治療基礎上聯(lián)合丹紅注射液干預，可較好地調(diào)控血瘀證不穩(wěn)定型心絞痛病人的代謝紊亂。

2.3.4 瓜蔞-薤白

瓜蔞-薤白藥對具有振奮胸陽、行氣散結之功，在胸痹痰濁閉阻證、寒凝心脈證中的應用較常見。李加會等［54］應用UPLC-Q-TOF-MS技術分析經(jīng)瓜蔞-薤白藥對治療動脈粥樣硬化小鼠的作用機制，結合網(wǎng)絡藥理學與動脈粥樣硬化相關的靶點建立聯(lián)系，得到瓜蔞-薤白與動脈粥樣硬化代謝通路干預靶點相關的生物學途徑及16種差異性代謝產(chǎn)物，主要包括亞油酸代謝、甘油磷脂代謝、花生四烯酸代謝、嘧啶代謝和鞘脂代謝幾種代謝途徑；其中瓜蔞可回調(diào)溶血磷脂酰乙醇胺、溶血磷脂酰膽堿、磷脂酰膽堿和二十碳五烯酸，調(diào)控甘油磷脂代謝；薤白可回調(diào)與動脈粥樣硬化相關代謝物磷酸膽堿，調(diào)控花生四烯酸代謝；瓜蔞-薤白可回調(diào)脫氧尿苷酸、溶血磷脂酰乙醇胺、二十碳五烯酸、磷酸化膽堿、花生四烯酸、亞油酸，調(diào)控亞油酸代謝、花生四烯酸代謝、甘油磷脂代謝和嘧啶代謝。瓜蔞-薤白配伍可干預動脈硬化小鼠體內(nèi)代謝途徑及代謝產(chǎn)物水平，并相互協(xié)同改善脂質(zhì)紊亂及炎癥反應，較好地發(fā)揮治療作用。

2.4 針刺

胡蔚婧［55］通過對心肌缺血大鼠進行“針刺預處理”干預方式，選取“內(nèi)關”“足三里”“內(nèi)關”三穴配伍的“標本配穴”進行針刺治療，結合1H-NMR核磁共振技術對針刺組與對照組大鼠血清進行代謝組學分析，根據(jù)VIP得分＞1分的代謝物譜得到潛在的特異性生物學標志物，包括丙氨酸、乳酸、葡萄糖、乙酸、尿素，說明標本配穴可能是通過調(diào)控糖代謝、脂代謝、能量代謝發(fā)揮對心肌缺血大鼠心臟細胞的保護作用。陳茜等［56］通過以上三穴對心肌缺血大鼠進行針刺治療，測得葡萄糖、肌酸、乙酸、乳酸、3-羥基丁酸是潛在的代謝差異性生物學標志物。唐雅妮等［57］對心肌缺血再灌注損傷模型大鼠應用電針針刺“內(nèi)關”穴治療，基于1H-NMR技術對大鼠血清與心肌組織進行代謝組學分析，結果顯示，電針干預后，肌酸、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸、甘油磷酸膽堿濃度上升，葡萄糖及心肌組織中腺苷一磷酸、蘇氨酸濃度下降。該研究證實電針“內(nèi)關”穴可調(diào)節(jié)心肌缺血再灌注大鼠糖代謝、氨基酸代謝、脂肪酸代謝，從而發(fā)揮心肌保護作用。

3 小結與展望

代謝組學是研究生物體受外界干擾或刺激后，所有低分子代謝產(chǎn)物發(fā)生的一系列變化，從而探討生物體在某種疾病的病理生理過程中相關代謝途徑的一種研究方法［58］。該研究方法在疾病診治中的應用已受到廣泛認可，將其應用到中醫(yī)理論體系“證”的動態(tài)演變及中醫(yī)藥治療的研究中，是一種值得探索的方法體系。代謝組學作為量化證型及明確中醫(yī)藥治療機制的有效方法，為中醫(yī)藥干預冠心病提供了合理依據(jù)。

通過分析文獻，總結了不同證型的胸痹心痛各有潛在的特殊代謝產(chǎn)物。心血瘀阻證的特殊標志物可能為酪氨酸、乳酸、膽堿、葡萄糖等代謝途徑；氣滯血瘀證主要表現(xiàn)在花生四烯酸、亞油酸、葡萄糖等代謝物變化；痰濁閉阻證突出表現(xiàn)在各種不飽和脂肪酸與氨基酸相關標志物；氣虛血瘀證涉及脂肪酸代謝、膽汁酸代謝、神經(jīng)酰胺代謝、肉堿類等相關代謝途徑；氣陰兩虛證突出表現(xiàn)在4-羥基脯氨酸、色氨酸、肌酸酐、苯丙氨酸、甘氨酸、高絲氨酸等代謝異常，主要涉及氨基酸代謝、腸道菌群代謝、能量代謝途徑等方面。

中醫(yī)藥治療冠心病包括中草藥、中成藥、針刺等多種手段，多通路、多靶點干預冠心病，體現(xiàn)了中醫(yī)治療的整體理念、個體化治療的優(yōu)點。大量研究表明，中醫(yī)藥治療通過調(diào)節(jié)各種代謝產(chǎn)物水平，恢復代謝紊亂，改善病人癥狀及指標，其作用機制涉及促進血液循環(huán)、調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能、抑制血小板聚集、抑制炎癥和氧化應激反應等。

以代謝組學為基礎研究的中醫(yī)藥治療冠心病具有一定的臨床意義，可為中醫(yī)藥的作用機制進一步闡釋，為中醫(yī)理論提供有力的支撐。因以上研究采用的方式方法及技術不同，故難以用統(tǒng)一的標準評定分析測量的代謝物及通路的準確性。各項研究各種限制導致樣本量有限，可適當擴大樣本量，建立中醫(yī)精準辨證論治數(shù)據(jù)庫，有利于增加研究結果的準確性，探索中醫(yī)的療效機制。

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（收稿日期：2023-01-16）

（本文編輯薛妮）