血清MMP-9聯(lián)合游離三碘甲狀腺原氨酸對(duì)急性ST段抬高型心肌梗死病人預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值

摘要 目的：探討血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）聯(lián)合甲狀腺激素預(yù)測(cè)急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）病人預(yù)后的臨床價(jià)值。方法：選取2019年6月—2021年1月于蘇州市立醫(yī)院東區(qū)住院的200例急性STEMI病人，根據(jù)主要不良心血管事件（MACE）發(fā)生情況將病人分為MACE組和對(duì)照組。采用多因素Logistic回歸分析急性STEMI預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；分析MMP-9和游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）與MACE其他危險(xiǎn)因素的相關(guān)性；采用受試者工作特征（ROC）曲線評(píng)估MMP-9和FT3對(duì)急性STEMI病人MACE發(fā)生情況的預(yù)測(cè)價(jià)值，構(gòu)建病人發(fā)生MACE的列線圖預(yù)測(cè)模型并評(píng)價(jià)其效能。結(jié)果：心肌肌鈣蛋白I（cTnI）≥0.3 μg/L、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）≥10×109/L、N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）≥500.00 pg/mL、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）≥2.65 mmol/L、MMP-9≥550.00 μg/L、FT3＜2.70 pmol/L均為急性STEMI病人發(fā)生MACE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。MMP-9與cTnI、WBC、NT-proBNP和LDL-C呈正相關(guān)（P＜0.05），F(xiàn)T3與cTnI、WBC、NT-proBNP和LDL-C呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）。血清MMP-9和FT3預(yù)測(cè)急性STEMI病人發(fā)生MACE的ROC曲線下面積（AUC）分別為0.766和0.834，兩者聯(lián)合的AUC為0.882（P＜0.001）。結(jié)論：血清MMP-9和FT3水平為急性STEMI病人發(fā)生MACE的獨(dú)立影響因素，對(duì)急性STEMI病人預(yù)后具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。

關(guān)鍵詞 急性ST段抬高型心肌梗死；基質(zhì)金屬蛋白酶-9；游離三碘甲狀腺原氨酸；主要不良心血管事件；預(yù)測(cè)價(jià)值

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2023.24.020

作者單位 南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院，蘇州市立醫(yī)院（江蘇蘇州" 215026）

通訊作者 張俊，E-mail：zhjun1983@yeah.net

引用信息 錢喆，張俊，葉加寶.血清MMP-9聯(lián)合游離三碘甲狀腺原氨酸對(duì)急性ST段抬高型心肌梗死病人預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2023，21（24）：4585-4591.

急性心肌梗死是由于急性血栓形成，引起冠狀動(dòng)脈血流受阻，導(dǎo)致局部心肌缺血的壞死性疾病［1］。急性ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）是臨床常見(jiàn)的急性心肌梗死類型，病人心電圖有典型的ST段抬高特征［2］。近年來(lái)，我國(guó)急性STEMI發(fā)病率逐年升高，且伴有嚴(yán)重的心律失常和心力衰竭，威脅病人生命［3］。因此尋找靈敏的檢測(cè)指標(biāo)對(duì)急性STEMI的診斷、治療和預(yù)后均具有重要意義?；|(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）是MMPs家族的重要成員，有研究顯示，MMP-9參與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成，在不穩(wěn)定斑塊中表達(dá)增高，心肌梗死發(fā)生后幾分鐘內(nèi)升高，并在心肌梗死1周內(nèi)保持增高趨勢(shì)，也是冠心病發(fā)生的潛在危險(xiǎn)因素［4］。有研究顯示，甲狀腺功能及相關(guān)激素水平與心血管疾病存在著密切關(guān)系［5］。甲狀腺功能異常引起血脂代謝紊亂，血管內(nèi)皮功能下降，凝血功能異常等，進(jìn)一步導(dǎo)致病情的發(fā)展［6］。目前，關(guān)于MMP-9或甲狀腺激素對(duì)急性STEMI診斷及預(yù)后方面研究較少。本研究旨在探討二者對(duì)急性STEMI診斷和預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值，以期為指導(dǎo)急性STEMI的臨床治療提供新的參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年6月—2021年1月蘇州市立醫(yī)院東區(qū)住院的200例急性STEMI病人，以病人是否發(fā)生主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）分為MACE組（80例）和對(duì)照組（120例），經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈造影（coronary angiography，CAG）或冠狀動(dòng)脈CT進(jìn)行診斷。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有病人均自愿參與并簽署知情同意書。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 急性STEMI病人納入標(biāo)準(zhǔn)

符合《急性ST段抬高型心肌梗死診斷及治療指南（2019）》［7］標(biāo)準(zhǔn)診斷：1）缺血性胸痛持續(xù)發(fā)作≥30 min，含服硝酸甘油不能緩解；2）相鄰至少2個(gè)導(dǎo)聯(lián)心電圖ST段抬高或新出現(xiàn)完全性左束支阻滯、病理性Q波；3）心臟生物標(biāo)志物［心肌肌鈣蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）］數(shù)值超過(guò)正常上限至少1次；4）影像學(xué)資料顯示新的心肌活力喪失或區(qū)域性室壁運(yùn)動(dòng)異常。于發(fā)病12 h內(nèi)收治入院，并接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（percutaneous coronary intervention，PCI）治療。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

患有冠狀動(dòng)脈非阻塞性心肌梗死、心力衰竭或外周血管疾病病人；患有急慢性感染性疾病、慢性阻塞性肺疾病、慢性腎臟疾病及呼吸系統(tǒng)疾??；近3個(gè)月曾服用碘劑、糖皮質(zhì)激素、甲狀腺素等影響甲狀腺激素分泌的藥物；同時(shí)或既往患有甲狀腺疾病、嚴(yán)重內(nèi)分泌疾病、血液系統(tǒng)疾病、自身免疫疾病、惡性腫瘤等；病人、家屬因病情危重放棄治療；病歷資料不完整，不能配合研究者。

1.3 方法

1.3.1 基本資料收集

通過(guò)電子病歷系統(tǒng)收集所有病人基本資料（年齡、性別、吸煙、高血壓史、糖尿病史、高脂血癥史），病人入院時(shí)測(cè)量收縮壓、舒張壓、身高、體重，并計(jì)算體質(zhì)指數(shù)。吸煙定義為病人規(guī)律吸煙，累計(jì)超過(guò)6個(gè)月。糖尿病定義為有典型糖尿病癥狀（多飲、多食、多尿及消瘦），隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L或空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）≥7.0 mmol/L或糖耐量試驗(yàn)在口服75 g葡萄糖負(fù)荷后2 h血糖≥11.1 mmol/L。高血壓定義為未應(yīng)用高血壓相關(guān)藥物，靜息狀態(tài)下，在一日內(nèi)同時(shí)間連續(xù)2次測(cè)量血壓，收縮壓≥140 mmHg或/和舒張壓≥90 mmHg。高脂血癥定義為總膽固醇（total cholesterol，TC）＞5.18 mmol/L或低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）≥3.37 mmol/L或高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）＜1.04 mmol/L或既往明確診斷為高脂血癥。

1.3.2 血液生化指標(biāo)檢測(cè)

急性STEMI病人于發(fā)病12 h內(nèi)入院即刻抽取靜脈血液樣本，乙二胺四乙酸抗凝，并于室溫靜置10 min后，3 000 r/min離心20 min收集上清，置于－80 ℃冰箱待用。采用美思康MC6600型全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)病人血清白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、血紅蛋白、TC、三酰甘油（TG）、LDL-C、HDL-C、FPG；采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清MMP-9水平；采用美國(guó)雅培i2000化學(xué)發(fā)光免疫分析儀與配套試劑盒檢測(cè)血清cTnI、N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、總?cè)饧谞钕僭彼幔═T3）、總甲狀腺素（TT4）、促甲狀腺激素（TSH），檢測(cè)時(shí)嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行。

1.3.3 超聲心動(dòng)圖檢查

由專業(yè)超聲醫(yī)生于病人入院時(shí)進(jìn)行檢查。病人平臥位或45°左側(cè)臥位，采用飛利浦APIQ5型彩色超聲儀，探頭頻率為2.5～3.5 MHz，通過(guò)左室長(zhǎng)軸切面、左室短軸切面和心尖四腔心切面測(cè)量左室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD），LVEDD正常參考值為男性40～55 mm，女性35～50 mm。采用改良Simpson法測(cè)量左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF），取3個(gè)心動(dòng)周期的平均值。LVEF＞55%為正常參考值。

1.4 隨訪

通過(guò)電話詢問(wèn)、門診等對(duì)病人進(jìn)行為期6個(gè)月隨訪，以病人發(fā)生MACE為觀察終點(diǎn)，MACE為病人在院及隨訪期間發(fā)生心因性死亡或充血性心力衰竭、心肌梗死復(fù)發(fā)、心絞痛、再次血管血運(yùn)重建等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，多組間比較采用方差分析，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；定性資料以例數(shù)、百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。采用多因素Logistic回歸模型分析急性STEMI病人發(fā)生MACE的危險(xiǎn)因素，受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線分析相關(guān)指標(biāo)對(duì)MACE的預(yù)測(cè)價(jià)值，應(yīng)用Hosmer-Lemeshow分析評(píng)價(jià)列線圖的校準(zhǔn)度，應(yīng)用決策曲線評(píng)估不同閾值概率下的凈獲益以確定該列線圖模型的臨床實(shí)用性。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床資料比較（見(jiàn)表1）

2.2 兩組血液生化指標(biāo)及超聲心動(dòng)圖指標(biāo)比較

經(jīng)年齡校準(zhǔn)后，MACE組cTnI、WBC、FPG、LVEDD、TC、LDL-C、NT-proBNP、MMP-9均高于對(duì)照組（P＜0.05），F(xiàn)T3及FT4、HDL-C、LVEF均低于對(duì)照組（P＜0.05）。詳見(jiàn)表2。

2.3 急性STEMI病人發(fā)生MACE的多因素Logistic回歸分析

以急性STEMI病人是否發(fā)生MACE為因變量，將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)作為自變量（自變量賦值：cTnI＜0.3 μg/L＝0，≥0.3 μg/L＝1；WBC＜10×109/L＝0，≥10×109/L＝1；NT-proBNP＜500.00 pg/mL＝0，≥500.00 pg/mL＝1；LDL-C＜2.65 mmol/L＝0，≥2.65 mmol/L＝1；MMP-9＜550.00 μg/L＝0，≥550.00 μg/L＝1；FT3＜2.70 pmol/L＝0，≥2.70 pmol/L＝1），進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，cTnI≥0.3 μg/L、WBC≥10×109/L、NT-proBNP≥500.00 pg/mL、LDL-C≥2.65 mmol/L、MMP-9≥550.00 μg/L、FT3＜2.70 pmol/L均為急性STEMI病人發(fā)生MACE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。詳見(jiàn)表3。

2.4 急性STEMI病人血清MMP-9、FT3水平與影響因素的相關(guān)性分析

急性STEMI病人血清MMP-9與cTnI、WBC、NT-proBNP和LDL-C均呈正相關(guān)（P＜0.05），F(xiàn)T3與cTnI、WBC、NT-proBNP和LDL-C均呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）。詳見(jiàn)表4、圖1。

2.5 血清MMP-9、FT3預(yù)測(cè)急性STEMI病人發(fā)生MACE的價(jià)值

通過(guò)ROC曲線分析MMP-9和FT3對(duì)急性STEMI病人發(fā)生MACE的預(yù)測(cè)價(jià)值，結(jié)果顯示，血清MMP-9和FT3預(yù)測(cè)STEMI病人發(fā)生MACE的ROC曲線下面積（AUC）分別為0.834和0.766（P＜0.001），最佳截?cái)嘀捣謩e為580.65 μg/L和2.86 pmol/L；二者聯(lián)合預(yù)測(cè)時(shí)AUC為0.882（P＜0.001），診斷價(jià)值更高。詳見(jiàn)表5、圖2。

2.6 急性STEMI病人發(fā)生MACE預(yù)測(cè)模型的建立

基于急性STEMI病人發(fā)生MACE的影響因素構(gòu)建列線圖模型，cTnI≥0.3μg/L對(duì)應(yīng)積分為68.21分，WBC≥10×109/L對(duì)應(yīng)積分為49.32分，NT-proBNP≥500.00 pg/mL對(duì)應(yīng)積分為62.15分，LDL-C≥2.65 mmol/L對(duì)應(yīng)積分為52.39分，MMP-9≥550.00 μg/L對(duì)應(yīng)積分為54.26分，F(xiàn)T3＜2.70 pmol/L對(duì)應(yīng)積分為58.86分，所得總分為345.19分，對(duì)應(yīng)值即為急性STEMI病人發(fā)生MACE的概率（42.35%）。詳見(jiàn)圖3。

2.7 模型驗(yàn)證

對(duì)列線圖預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)急性STEMI病人發(fā)生MACE的區(qū)分度和校準(zhǔn)度進(jìn)行評(píng)價(jià)，AUC為0.825［95%CI（0.712，0.896），P＜0.001］，敏感度為79.83%，特異度為90.72%，預(yù)測(cè)的區(qū)分度較好；Hosmer-Lemeshow分析顯示P＞0.05，校準(zhǔn)度較好，詳見(jiàn)圖4。采用臨床決策曲線評(píng)價(jià)列線圖模型有效性，列線圖預(yù)測(cè)模型的閾值概率為0.11～0.70時(shí)，凈獲益率＞0，列線圖模型預(yù)測(cè)的有效性較好。詳見(jiàn)圖5。

3 討 論

冠狀動(dòng)脈血管粥樣硬化斑塊是冠心病的主要“元兇”，這些斑塊多由炎性細(xì)胞、脂質(zhì)和鈣組成，造成冠狀動(dòng)脈狹窄，當(dāng)心肌需血與冠狀動(dòng)脈供血不平衡時(shí)，常引起發(fā)作性或持續(xù)性心絞痛，而急性斑塊破裂促使血栓形成，阻止血流進(jìn)而導(dǎo)致心肌梗死和死亡。急性STEMI是冠心病中的一種，病情較慢性冠狀動(dòng)脈疾病兇險(xiǎn)，極易引發(fā)心力衰竭和猝死［8］。本研究結(jié)果顯示，MACE組WBC、TC、LCL-C水平升高，與以往炎癥反應(yīng)、高脂血癥、高血糖可增加MACE風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)論［9］一致。cTnI對(duì)心肌損傷的敏感度和特異度高，可反映梗死面積和梗死程度，是診斷心肌梗死的首選指標(biāo)［10］，心肌缺血可增加NT-proBNP釋放，且NT-proBNP增加程度與心肌梗死面積呈正相關(guān)［11］，故MACE組cTnI和NT-proBNP高于對(duì)照組。心肌惡性事件早期室壁張力升高，導(dǎo)致心肌舒張功能下降，但對(duì)收縮功能影響較小［12］。

心室重構(gòu)是急性STEMI發(fā)展為心力衰竭的基本機(jī)制，主要由心肌細(xì)胞外基質(zhì)變化引起。心肌中的MMPs可特異性高效降解細(xì)胞外基質(zhì)，影響心室重塑［13］。MMP-9是MMPs家族的重要成員，在血管炎癥反應(yīng)早期，巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞釋放的腫瘤壞死因子α（TNF-α）、IL-6等炎性因子促進(jìn)MMP-9表達(dá)，MMP-9表達(dá)升高可降解細(xì)胞外基質(zhì)，導(dǎo)致心肌細(xì)胞排列紊亂，間質(zhì)膠原沉積增加，纖維增粗，纖維化明顯，增加心肌硬度，進(jìn)而使心室順應(yīng)性下降，心室重構(gòu)。另一方面MMP-9可破壞粥樣斑塊穩(wěn)定性，促使斑塊破裂、血栓形成。MMP-9被認(rèn)為是影響心血管意外的指標(biāo)［14］。

急性STEMI病人出現(xiàn)甲狀腺功能減退，且輕度甲狀腺功能不全可增加冠心病全因死亡率。臨床通常以TSH、TT4、TT3、FT3和FT4評(píng)價(jià)甲狀腺功能。甲狀腺功能減退主要表現(xiàn)為TSH、TT4、TT3水平相對(duì)正常，F(xiàn)T3、FT4表達(dá)降低［15］。由于TT4、TT3分泌到血液循環(huán)后，主要與血漿中甲狀腺素結(jié)合球蛋白結(jié)合，僅0.05%呈游離狀態(tài)，不受甲狀腺結(jié)合蛋白的影響，發(fā)揮生物活性，由于FT4在外周組織經(jīng)脫碘形成FT3，因而FT3生物學(xué)活性較FT4高5倍，變化顯著且能準(zhǔn)確反映甲狀腺功能［15］。心肌梗死發(fā)生時(shí)，白細(xì)胞介素（IL）-6、IL-10等細(xì)胞因子釋放增加，影響5′脫碘酶活性，引起外周組織FT4向FT3轉(zhuǎn)化障礙。FT3對(duì)膽固醇代謝有關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用，其表達(dá)降低引起TC和LDL-C水平升高，促進(jìn)粥樣斑塊形成，加速動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程，加劇體內(nèi)炎癥反應(yīng)，增加粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定性，斑塊破裂、出血，血小板聚集、血栓形成等，從而導(dǎo)致急性心肌梗死等冠狀動(dòng)脈事件的發(fā)生［5］。

本研究結(jié)果顯示，MACE組MMP-9表達(dá)升高，F(xiàn)T3、FT4表達(dá)降低?？赡芘c發(fā)生MACE的病人機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)，炎癥反應(yīng)增強(qiáng)，導(dǎo)致MMP-9表達(dá)升高，甲狀腺功能下降有關(guān)。對(duì)照組病人是在冠狀動(dòng)脈狹窄基礎(chǔ)上，心肌負(fù)荷增加引起短暫缺血缺氧，呈陣發(fā)性發(fā)作，管腔完全堵塞的時(shí)間更短或血栓已自溶，因此血清MMP-9水平較低，甲狀腺功能正常。本研究多因素Logistic分析結(jié)果顯示，cTnI、WBC、NT-proBNP、LDL-C、MMP-9和FT3均是急性STEMI病人發(fā)生MACE的獨(dú)立影響因素，將MMP-9和FT3與MACE的其他影響因素進(jìn)行相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)MMP-9與cTnI、WBC、NT-proBNP及LDL-C均呈正相關(guān)，而FT3與cTnI、WBC、NT-proBNP及LDL-C均呈負(fù)相關(guān)，推測(cè)MMP-9的表達(dá)增加與FT3的表達(dá)下降均不同程度地參與了MACE進(jìn)展中斑塊形成與破裂，可一定程度反映冠狀動(dòng)脈斑塊不穩(wěn)定性和狹窄程度。

Guo等［16］研究顯示，MMP-9可診斷早期急性STEMI，若MMP-9表達(dá)水平降低，可降低病人冠狀動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生率。Zhu等［17］研究表明，較高的MMP-9水平是接受急診PCI心肌梗死病人院內(nèi)死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。Chen等［18］研究顯示，F(xiàn)T3低水平病人較正常甲狀腺功能病人MACE發(fā)生率更高。因此MMP-9和FT3可能與MACE的發(fā)生和預(yù)后有關(guān)。本研究通過(guò)ROC曲線分析進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)血清MMP-9聯(lián)合FT3水平對(duì)急性STEMI病人發(fā)生MACE具有更高的預(yù)測(cè)價(jià)值。

綜上所述，血清MMP-9和FT3水平可作為急性STEMI病人發(fā)生MACE的獨(dú)立影響因素，并對(duì)急性STEMI病人MACE發(fā)生情況具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，研發(fā)調(diào)節(jié)二者作用的藥物將為急性STEMI的治療開(kāi)拓領(lǐng)域。

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（收稿日期：2022-06-29）

（本文編輯薛妮）