痰濕壅盛型高血壓大鼠模型的建立

摘要 目的：建立快速穩(wěn)定的痰濕壅盛型高血壓大鼠模型。方法：采用不同高脂飲食誘導(dǎo)自發(fā)性高血壓大鼠（SHR）建立3種痰濕壅盛型高血壓大鼠模型。將SHR隨機分為4組：SHR對照組、模型Ⅰ組、模型Ⅱ組和模型Ⅲ組，以Wistar大鼠作為正常對照組。對照組飼喂普通飼料，造模組分別飼喂高脂飼料1、高脂飼料2和高脂飼料3，造模8周。造模過程中監(jiān)測動物行為學(xué)變化，全自動生化儀分析血清血脂變化，尾袖法測量血壓變化，超聲法進行動物心臟結(jié)構(gòu)分析。結(jié)果：采用高脂飲食1（蛋黃粉10%、蔗糖10%、豬油15%、膽固醇1.2%、膽酸鈉0.2%，適量的酪蛋白、磷酸氫鈣、石粉等）飼喂SHR而建立的模型Ⅰ組大鼠血壓穩(wěn)定，收縮壓維持在167.8 mmHg以上，體質(zhì)量和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）增高（P＜0.05），高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）降低（P＜0.05），造模成功率為100%。心臟超聲表明，相比Wistar大鼠，SHR對照組和模型Ⅰ組心臟左室收縮末期前壁厚度（LVAWs）、左室舒張末期后壁厚度（LVPWd）、左心室平均質(zhì)量（LV Mass AW）增加（P＜0.05），左室舒張末期內(nèi)徑（LVIDd）降低（P＜0.05）；模型Ⅰ組肝臟指數(shù)較SHR對照組升高（P＜0.05）。結(jié)論：多種脂肪來源的高脂飼料飲食誘導(dǎo)SHR可建立快速穩(wěn)定且符合臨床要求的痰濕壅盛型高血壓大鼠模型。

關(guān)鍵詞 高血壓；痰濕壅盛型；動物模型；飲食誘導(dǎo)；血脂；實驗研究

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2023.24.008

Establishment of Hypertensive Rat Models with Phlegm-damp Accumulation

ZHU Fuzhen， YIN Yanyan， LIANG Jinjie， GUO Songran， XU Zhonghui， WANG Lingzhi

Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100029， China

Corresponding Author WANG Lingzhi， E-mail： wanglz@bucm.edu.cn; XU Zhonghui， E-mail： xuzhonghui@pumch.cn

Abstract Objective：To establish rapid and stable hypertensive rat models with phlegm-damp accumulation.Methods：Three hypertensive rat models with phlegm-damp accumulation were established by different high-fat diet-induced spontaneously hypertensive rats（SHR）.SHR were randomly divided into 4 groups：SHR control group，model Ⅰ group，model Ⅱ group and model Ⅲ group，and Wistar rats were used as normal control group.Two control groups were fed with normal diet for 8 weeks，and three model groups were fed with high-fat diet 1，high-fat diet 2，and high-fat diet 3，respectively for 8 weeks.Behavioral changes of SHR were monitored during the modeling process，serum lipid were analyzed by fully automated biochemistry，and blood pressure changes were detected by the tail-cuff method.Ultrasound method was used to detected the SHR′s cardiac structure.Results：The blood pressure of the model Ⅰ group，which was established by feeding with the high-fat diet 1（egg yolk powder 10%，sucrose 10%，lard 15%，cholesterol 1.2%，sodium cholate 0.2%，appropriate amounts of casein，calcium hydrogen phosphate，and stone powder），systolic blood pressure was stably maintained above 167.8 mmHg.The body weight and low-density lipoprotein cholesterol（LDL-C） increased（P＜0.05），and high-density lipoprotein cholesterol（HDL-C） decreased（P＜0.05），and the success rate of modeling was 100%.Cardiac ultrasound showed that compared with Wistar rats，the left ventricular anterior wall at end-systole（LVAWs），left ventricular posterior wall at end-diastole（LVPWd），and left ventricular mass average weight（LV Mass AW） increased（P＜0.05），and the left ventricular internal diameter at end-diastole（LVIDd） of the SHR control group and the model Ⅰ group decreased（P＜0.05），while the liver index of the model Ⅰgroup" was significantly higher than that of the SHR control group（P＜0.05）.Conclusion：By a high-fat diet with multiple fat sources HSR could be used to establish rapid and stable hypertensive rat models with obstructed phlegm-damp accumulation that fulfilled clinical requirements.

Keywords hypertension; phlegm-damp accumulation; animal models; diet induction; blood lipids; experimental study

基金項目 國家自然科學(xué)基金項目（No.81872972）

作者單位 1.北京中醫(yī)藥大學(xué)（北京" 100029）；2.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院（北京" 100730）

通訊作者 王靈芝，E-mail：wanglz@bucm.edu.cn；徐鐘慧，E-mail：xuzhonghui@pumch.cn

引用信息 朱甫臻，尹艷燕，梁勁杰，等.痰濕壅盛型高血壓大鼠模型的建立［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2023，21（24）：4519-4523.

高血壓是一種以主動脈收縮壓升高為主要特征的常見慢性病［1］，嚴(yán)重危害著人類健康。2019年世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，全世界約14億例高血壓病人，控制率僅為14%［2］。在我國，大中型城市如北京、上海等地高血壓發(fā)病率約為35.9%和29.1%［3］，給我國帶來沉重的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。高血壓病在中醫(yī)學(xué)上歸屬于“眩暈”“頭痛”范疇，按照證候分為痰濕壅盛型、肝火亢盛型、陰虛陽亢型和陰陽兩虛型［4］。其中，痰濕壅盛型占比最高，約為17.96%［5］。痰濕壅盛型高血壓的主要臨床表現(xiàn)為頭重如裹、胸脘痞悶、納呆惡心、嘔吐痰涎、身重困倦、少食多寐、苔膩、脈滑等癥狀?！毒霸廊珪诽岬剑骸捌樯抵础保?］，其病機主要為脾運化不利，故生痰濁?！督饏T要略》記載：“心下有痰飲，胸脅支滿，目眩，苓桂尤甘湯主之”。張仲景提出對痰飲“當(dāng)以溫藥和之”，對飲停中焦之證，應(yīng)用苓桂術(shù)甘湯法健脾溫陽利水?！兜は姆āゎ^眩》中云：“頭眩，痰挾氣虛并火，治痰為主，挾補氣藥及降火藥，無痰則不作眩”，主張清化痰熱、補充正氣。

動物模型在研究人類疾病的發(fā)病機制、發(fā)展規(guī)律及藥物研發(fā)中發(fā)揮著重要作用。目前，常用高血壓動物模型主要有：1）自發(fā)性高血壓動物模型，即自發(fā)性高血壓大鼠（spontaneous hypertension rats，SHR），由日本京都醫(yī)學(xué)院利用有明顯高血壓癥狀的Wistar Kyoto雄性大鼠與帶有輕微高血壓癥狀雌性大鼠連續(xù)交配培育而成，成年后血壓高達(dá)200 mmHg以上，高血壓自發(fā)率為100%。2）藥物誘導(dǎo)法，常用藥物包括醋酸去氧皮質(zhì)酮（deoxycorticosterone acetate，DOCA）、亞硝基左旋精氨酸甲酯（nitro L arginine methyl ester，L-NAME）和血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）。20世紀(jì)70年代，DOCA-鹽模型首次用于高血壓研究，皮下注射DOCA同時配合高鹽飲食，飲用鹽水可促進動物高血壓的發(fā)展［7］。Leo等［8］采用L-NAME飼喂Wistar大鼠誘導(dǎo)高血壓模型；Cao等［9］采用AngⅡ灌注C57BL6小鼠誘導(dǎo)高血壓。3）手術(shù)誘導(dǎo)法，主要包括一腎一夾［10］、兩腎一夾［11］、兩腎兩夾法［12］等。

近年來，痰濕壅盛型高血壓動物模型的建立逐漸引起人們關(guān)注，該模型的建立常采用陳騰蛟等［13］研究方法，即飼喂Wistar大鼠高脂飼料，該方法存在著造模周期時間長、成功率較低等不足，且造模評價指標(biāo)為血壓升高和行為學(xué)變化。該中醫(yī)證型的臨床特點是低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）降低［14］，應(yīng)進一步完善造模評價指標(biāo)，以提高造模效率。本研究采用不同方法建立快速、穩(wěn)定的痰濕壅盛型高血壓大鼠模型，為該病的作用機制和藥物研發(fā)提供合理的研究基礎(chǔ)。

1 材料與方法

1.1 實驗動物

Wistar大鼠5只，無特定病原體（SPF）級，雄性，體質(zhì)量120～150 g；購自北京維通利華實驗動物技術(shù)有限公司，動物合格證號：SCXK（京）2021-0006。SHR共20只，SPF級，雄性，體質(zhì)量75～105 g，由北京維通利華實驗動物技術(shù)有限公司提供，動物合格證號為SCXK（京）2021-0006。所有動物均飼養(yǎng)于北京中醫(yī)藥大學(xué)動物房。

1.2 實驗飼料

動物飼料：普通大鼠維持飼料、高脂飼料1（蛋黃粉10%，蔗糖10%，豬油15%，膽固醇1.2%，膽酸鈉0.2%，適量的酪蛋白、磷酸氫鈣、石粉等）；高脂飼料2（蛋白質(zhì)24%，碳水化合物41%，豬油24%，酪蛋白、糊精、蔗糖、纖維素、豆油、多礦、多維、膽堿）；高脂飼料3（蔗糖20%，豬油15%，膽固醇1.2%，膽酸鈉0.2%，適量的酪蛋白，磷酸氫鈣，石粉）。所有飼料均由北京華阜康生物科技股份有限公司提供。

1.3 實驗方法

1.3.1 動物分組及造模

SPF級SHR（20只）和Wistar大鼠（5只），適應(yīng)性喂養(yǎng)1周后，將SHR隨機分為SHR對照組、模型Ⅰ組、模型Ⅱ組和模型Ⅲ組，每組5只；將Wistar大鼠作為正常對照組。其間，SHR對照組及正常對照組喂食普通飼料，模型Ⅰ組、模型Ⅱ組和模型Ⅲ組分別飼喂高脂飼料1、高脂飼料2和高脂飼料3，連續(xù)飼喂8周。

1.3.2 觀察指標(biāo)

建模期間，每日觀察記錄大鼠毛色、活動程度、二便及飲食、進水等情況，每周測量體質(zhì)量。

血壓：采用尾袖法測定大鼠血壓［15］，無創(chuàng)血壓儀型號：BP2000（美國Visitech systems公司）；血壓測定臺37 ℃預(yù)熱5 min，將大鼠放入固定器內(nèi)適應(yīng)3～5 min，測量安靜狀態(tài)下尾動脈血壓，連續(xù)測量20次，取平均值，每2周測量1次。血脂：眼眶取血，置于無抗凝劑離心管內(nèi)，室溫放置1 h， 1 000×g（重力加速度）離心15 min，取上清備用。采用全自動生化儀（型號：AU480，美國Beckman Coulter公司）測定大鼠血清總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、HDL-C、LDL-C水平。

實驗結(jié)束后，冰上分離大鼠心、肝、脾、肺、腎，并稱重，按照如下公式計算：

臟器指數(shù)（%）＝臟器質(zhì)量大鼠體質(zhì)量×100%

1.3.3 造模評價標(biāo)準(zhǔn)

造模評價標(biāo)準(zhǔn)參照相關(guān)文獻［13］，痰濕型高血壓病人?；加懈咧Y［14］，故將血脂納入評價標(biāo)準(zhǔn)：1）身型肥胖、嗜睡懶動、胃納呆滯、不思飲水、大便不成形、肛門不潔；2）收縮壓≥140 mmHg和（或）舒張壓≥90 mmHg；3）血脂水平變化符合4種高脂血癥中的1種，高膽固醇血癥，血清TC水平上升；高三酰甘油血癥，血清TG水平升高；混合型高脂血癥，血清TC、TG水平均增高；低高密度脂蛋白血癥，血清HDL-C水平降低。

1.3.4 心臟結(jié)構(gòu)變化

大鼠麻醉后，使用超高分辨小動物超聲影像系統(tǒng)VevoTM2100（加拿大Visual Sonics公司）測量左室收縮末期內(nèi)徑（left ventricular internal diameter at end-systole，LVIDs）、左室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular internal diameter at end-diastole，LVIDd）、左室收縮末期后壁厚度（left ventricular posterior wall at end-systole，LVPWs）、左室舒張末期后壁厚度（left ventricular posterior wall at end-diastole，LVPWd）、左室收縮末期前壁厚度（left ventricular anterior wall at end-systole，LVAWs）、左室舒張末期前壁厚度（left ventricular anterior wall at end-diastole，LVAWd）、左心室平均質(zhì)量（LV Mass AW）、左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左室短軸縮短率（left ventricular fraction shortening，LVFS）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 19.0分析軟件進行數(shù)據(jù)處理，符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析ANOVA法。采用GraphPad Prism 8進行繪圖。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 不同模型大鼠形態(tài)學(xué)指標(biāo)

造模期間，正常對照組和SHR對照組大鼠毛發(fā)潔白、柔順有光澤，精神狀態(tài)良好，活動度正常，大便黏軟有形，肛周潔凈。各模型組大鼠在造模期間均呈痰濕證表現(xiàn)，包括體質(zhì)量增加、嗜睡萎靡、活動度下降、飲食飲水減少、便溏、肛周不潔等。從第4周開始，各模型組動物體質(zhì)量均高于SHR對照組（P＜0.05）。詳見圖1。

2.2 不同模型大鼠收縮壓變化

造模期間，正常對照組收縮壓基本維持在131.8～150.2 mmHg，SHR各組收縮壓維持在167.8 mmHg以上，且呈現(xiàn)緩慢上升趨勢。詳見圖2。

2.3 不同模型大鼠血脂含量變化

模型Ⅰ組LDL-C從第4周開始較SHR對照組升高（P＜0.05），HDL-C第8周較SHR對照組降低（P＜0.05）；模型Ⅱ組第8周TC和TG均顯著增高（P＜0.05），模型Ⅲ組第8周HDL-C水平較SHR對照組顯著降低（P＜0.05），第4周LDL-C水平較SHR對照組顯著升高（P＜0.05）。詳見圖3。根據(jù)臨床報道，模型Ⅰ組更符合臨床癥狀［14］。

2.4 不同模型大鼠心臟結(jié)構(gòu)變化

為確立痰濕壅盛型高血壓大鼠模型，進一步對模型Ⅰ組進行心臟結(jié)構(gòu)分析。相較于正常對照組大鼠，SHR對照組大鼠和模型Ⅰ組LVAWs、LV Mass AW、LVPWd增加（P＜0.05），LVIDd降低（P＜0.05），模型Ⅰ組LVIDs較SHR對照組降低。詳見圖4、表1。表明痰濕壅盛型高血壓大鼠已出現(xiàn)心臟向心性肥大，提示心臟結(jié)構(gòu)變化可作為痰濕壅盛型高血壓模型的評價指標(biāo)。

2.5 不同模型大鼠臟器指數(shù)比較

與正常對照組比較，SHR對照組和模型Ⅰ組心臟指數(shù)均升高；模型Ⅰ組肝臟指數(shù)較SHR對照組升高（P＜0.05）。提示該飼喂方式對肝臟結(jié)構(gòu)具有一定影響。詳見表2。

3 討 論

高血壓發(fā)病機制復(fù)雜多樣，包括系統(tǒng)性代謝紊亂、腎臟代謝［16］、肥胖癥［17］、糖尿病［18］、內(nèi)皮功能失調(diào)［19］、氧化應(yīng)激及炎癥［20］等。基于中醫(yī)體質(zhì)學(xué)，高血壓的影響因素包括平和質(zhì)、氣虛質(zhì)、陽虛質(zhì)、陰虛質(zhì)、痰濕質(zhì)、濕熱質(zhì)、血瘀質(zhì)、氣郁質(zhì)、特稟質(zhì)，其中痰濕質(zhì)、陰虛質(zhì)和氣虛質(zhì)為主要影響因素。痰濕質(zhì)是由氣血津液運化失司，淤積形成痰，以濁重黏滯為主要特征的一種體質(zhì)［21］。痰濕既是高血壓的病理產(chǎn)物，又是其致病因素，在高血壓發(fā)生過程中發(fā)揮重要作用，是高血壓的常見證型之一［22］。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為血脂異常是“痰濁”重要的生理生化指標(biāo)和物質(zhì)基礎(chǔ)。高脂血癥是一種由脂質(zhì)代謝異常引起的代謝性疾病，通常以TG、TC、LDL-C增加和/或HDL-C降低進行判斷。有研究表明，腎臟中脂質(zhì)堆積阻礙腎素分泌，導(dǎo)致血壓異常［23］。肥胖是高血壓發(fā)生的重要因素，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為“肥人多痰濕”，肥胖、超重等因素可增加高血壓發(fā)生的風(fēng)險［24］，長期高脂飲食導(dǎo)致SD大鼠內(nèi)臟脂肪增加、平均動脈壓升高，發(fā)生內(nèi)皮功能障礙［25］。

本研究結(jié)果表明，高脂飲食使SHR體質(zhì)量顯著增加，且SHR血壓增加快且穩(wěn)定，收縮壓維持在167.8 mmHg以上，達(dá)到造模中血壓標(biāo)準(zhǔn)；Wistar大鼠與SHR脂肪代謝方面存在著一定差異，SHR的HDL-C水平低于Wistar大鼠（P＜0.05），符合痰濕壅盛型高血壓的模型要求，表明以SHR建立痰濕壅盛型高血壓大鼠模型省時高效。

目前常用高脂飲食誘導(dǎo)法建立痰濕壅盛型高血壓大鼠模型，其中高脂配方中的脂肪主要來源為豬油［26-27］，來源單一，存在一定的局限性；應(yīng)用高脂高糖配方可誘導(dǎo)痰濕型高血壓模型［28-29］。本研究采用3種不同的高脂飼料，其中高脂飼料2為經(jīng)典肥胖高脂飼料配方，高脂飼料3為常用高脂高糖飼料配方，高脂飼料1中添加了10%蛋黃粉，導(dǎo)致SHR的HDL-C、LDL-C水平升高，符合臨床痰濕壅盛型的特點。說明豐富的脂肪種類誘導(dǎo)的動物模型更符合臨床痰濕型，今后可進一步將HDL-C及LDL-C水平納入建模評判標(biāo)準(zhǔn)。

綜上所述，本研究采用高脂飼料1（蛋黃粉10%、蔗糖10%、豬油15%、膽固醇1.2%、膽酸鈉0.2%，適量的酪蛋白、磷酸氫鈣、石粉等）飼喂SHR建立了快速穩(wěn)定的痰濕壅盛型高血壓大鼠模型，可為今后相關(guān)疾病的作用機制解析和藥物研發(fā)提供可靠的實驗基礎(chǔ)。

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（收稿日期：2023-01-19）

（本文編輯薛妮）