人凝血酶原復(fù)合物治療乙型血友病的有效性和安全性評(píng)價(jià)

【摘要】目的：探討人凝血酶原復(fù)合物治療乙型血友病臨床效果及用藥安全性。方法：抽取我院2019年3月—2022年3月收治的乙型血友病患者20例為研究對(duì)象，所有患者均接受人凝血酶原復(fù)合物治療，觀察患者凝血因子活性值及凝血功能變化情況，并評(píng)估兩組治療效果及安全性。結(jié)果：①20例患者治療30min后凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ活性值顯著高于治療前（P<0.05）；②20例患者治療1d后凝血功能指標(biāo)FIB、PT、TT、APTT水平均顯著優(yōu)于治療前（P<0.05）；③20例患者治療總有效率為100.00%。結(jié)論：針對(duì)乙型血友病患者，予以人凝血酶原復(fù)合物治療，可提高患者體內(nèi)凝血因子活性，緩解患者凝血功能障礙，提高治療效果，且該藥物不良反應(yīng)少、安全性高，值得推廣。

【關(guān)鍵詞】乙型血友??；人凝血酶原復(fù)合物；療效；安全性

Evaluation of the efficacy and safety of human prothrombin complex in the treatment of hemophilia B

LONG Haiying， ZHANG Jun

The Second Affiliated Hospital of Guizhou Medical University， Kaili， Guizhou 556000， China

【Abstract】Objective： To explore the clinical efficacy and medication safety of human prothrombin complex in the treatment of hemophilia B. Methods： Twenty patients with hemophilia B admitted to our hospital from March 2019 to March 2022 were selected as the study subjects. All patients received treatment with human prothrombin complex， and the activity values of coagulation factors and changes in coagulation function were observed. The treatment effects and safety of the two groups were evaluated. Results： ① After 30 minutes of treatment， the activity values of coagulation factors Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ， and Ⅹin 20 patients were significantly higher than before treatment（P<0.05）； ② The levels of coagulation function indicators FIB， PT， TT， and APTT in 20 patients after 1 day of treatment were significantly higher than before treatment（P<0.05）； ③Effective rate of treatment for 20 patients was 100.00%. Conclusion： For patients with hemophilia B， treatment with human prothrombin complex can improve the activity of coagulation factors in the patient’s body， alleviate coagulation dysfunction， and improve treatment effectiveness. Moreover， the drug has fewer adverse reactions and high safety， which is worth promoting.

【Key Words】Hemophilia B； Human prothrombin complex； Efficacy； Security

因缺乏凝血因子IX造成的凝血障礙性疾病，稱(chēng)為乙型血友病[1]。乙型血友病在血友病中占比較低，約為15%～20%[2]。反復(fù)發(fā)生異常出血是乙型血友病的主要表現(xiàn)，患者輕微外傷或手術(shù)后便會(huì)發(fā)生過(guò)度出血。其中，關(guān)節(jié)是最常見(jiàn)的出血部位，該部位長(zhǎng)期反復(fù)慢性出血易引起局部畸形[3]。目前，臨床尚無(wú)根治乙型血友病的有效方案，凝血因子Ⅸ替代療法是治療該病的根本措施，人凝血酶原復(fù)合物是治療血友病的常用藥，其含有凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，且凝血因子Ⅸ含量較高，能滿(mǎn)足乙型血友病患者治療需求[4]。本次我院將人凝血酶原復(fù)合物應(yīng)用于20例乙型血友病治療，并取得了較佳的效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院收治的20例乙型血友病患者為研究對(duì)象，所有患者均為男性，年齡7～62歲，平均年齡（30.14±18.93）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《血友病治療中國(guó)指南（2020年版）》[5]中乙型血友病診斷標(biāo)準(zhǔn)；②經(jīng)血常規(guī)、凝血功能及基因檢查等確診；③伴有出血表現(xiàn)，但未出現(xiàn)嚴(yán)重腦出血、腹腔出血等；④年齡在6～65歲范圍內(nèi)；⑤近1個(gè)月內(nèi)未接受過(guò)血液制品或含凝血因子Ⅸ制劑治療；⑥在生育年齡的患者從入選至完成研究后3個(gè)月內(nèi)均嚴(yán)格遵醫(yī)有效避孕；⑦患者或家屬對(duì)研究?jī)?nèi)容知情同意；⑧獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①甲型血友??；②合并心、肺、肝等重要臟器功能不全；③合并血栓形成疾?。虎芎喜盒阅[瘤；⑤合并嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)疾?。虎藓喜⒕裥约膊?；⑦過(guò)敏體質(zhì)，對(duì)研究所用藥物過(guò)敏；⑧近1周內(nèi)使用過(guò)激素藥、抗凝藥等影響本次治療效果的藥物。

1.2 方法

本次治療所用的藥物為人凝血酶原復(fù)合物（國(guó)藥準(zhǔn)字S20083058，規(guī)格：300IU，華蘭生物工程股份有限公司生產(chǎn)）。給藥方法：用藥前用溫水將人凝血酶原復(fù)合物、滅菌注射用水預(yù)熱至20℃～25℃，隨后按照標(biāo)簽標(biāo)示量向人凝血酶原復(fù)合物內(nèi)注入滅菌注射用水，輕輕轉(zhuǎn)動(dòng)藥物直至其完全溶解，需注意的是，醫(yī)護(hù)人員搖動(dòng)藥物時(shí)避免幅度過(guò)大，而產(chǎn)生泡沫。藥物完全溶解后，取輸血器（帶有濾網(wǎng)裝置）予以患者人凝血酶原復(fù)合物靜滴，初始滴注速度控制為15滴/min，15min后根據(jù)患者耐受情況對(duì)滴注速度進(jìn)行調(diào)整。

患者臨床出血癥狀輕重不一，醫(yī)師用藥時(shí)需根據(jù)患者出血部位、嚴(yán)重程度，以及患者體重、體內(nèi)凝血因子Ⅸ水平等，明確患者用藥劑量。若患者輕度出血，即關(guān)節(jié)腔出血、少量口腔出血等，則所需凝血因子Ⅸ為20%～40%正常值，1次/d，直至出血得到有效緩解。若患者為中度出血，即輕度顱腦損傷，拔牙術(shù)引起口腔出血等，則所需凝血因子Ⅸ為30%～60%正常值，1次/d，持續(xù)用藥3～4d，或局部出血癥狀緩解便停止用藥。若患者為重度出血，即胃腸出血、胸腹腔內(nèi)出血及大手術(shù)引起的出血等，所需凝血因子Ⅸ為60%～100%正常值，1次/d，直至出血癥狀明顯緩解，或局部出血停止，或手術(shù)出血得到有效控制。其中凝血因子Ⅸ所需單位=患者體質(zhì)量×期望的凝血因子Ⅸ增加值?；颊呷四冈瓘?fù)合物每日用藥總量需控制在200IU/kg內(nèi)。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）凝血因子活性值：治療前、治療后30min抽取患者肘靜脈血于抗凝管內(nèi)，離心取上清液，采用一期法測(cè)定凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ活性值。（2）凝血功能：治療前、治療后1d抽取患者肘靜脈血，采用透射比濁法檢測(cè)纖維蛋白原（FIB）、凝血酶原時(shí)間（PT）、凝血時(shí)間（TT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）。（3）療效：首次用藥24h后，患者出血或（和）疼痛均緩解，無(wú)須再用藥，表示顯效；首次用藥24h后，患者出血或（和）疼痛有所減輕，但至少需要再輸注一次方可完全緩解，表示有效；患者出血或（和）疼痛基本無(wú)變化，甚至加重，表示無(wú)效。治療總有效率=顯效率+有效率。（4）安全性：觀察患者用藥期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，對(duì)患者行血常規(guī)、尿常規(guī)等檢查，對(duì)患者行凝血因子抗體檢測(cè)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料采用（%）表示，進(jìn)行x2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用（x±s）表示，進(jìn)行t檢驗(yàn)，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 20例患者凝血因子活性值變化情況分析

20例患者治療30min后凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ活性值均上升，與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。

2.2 20例患者凝血功能指標(biāo)變化情況分析

20例患者治療1d后凝血功能指標(biāo)FIB水平明顯上升，PT、TT、APTT水平均明顯下降，對(duì)治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表2。

2.3 20例患者治療效果分析

20例患者經(jīng)治療后，顯效者有12例（60.00%），有效者有8例（40.00%），無(wú)效者有0例（0.00%），治療總有效率為100.00%。

2.4 20例患者用藥安全性分析

20例患者用藥期間，有4例出現(xiàn)頭痛、寒戰(zhàn)、面部潮紅、惡心嘔吐等癥狀，減緩滴注速度后，癥狀消失，不良反應(yīng)總發(fā)生率為20.00%?；颊哐虺Ｒ?guī)檢查未見(jiàn)明顯異常，凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ抗體檢測(cè)均呈陰性。

3 討論

乙型血友病為臨床罕見(jiàn)病，既往臨床醫(yī)學(xué)采用輸注新鮮血漿方法，雖然具有一定的效果，但易引起輸血相關(guān)并發(fā)癥，而且血漿中含有的凝血因子Ⅸ十分有限，為保證治療的有效性，需要較大的輸注量，這會(huì)在一定程度加重心臟負(fù)荷[6-7]。

人凝血酶原復(fù)合物是以人血漿為原料而制備的一種蛋白粉劑，其含有的總凝血因子濃度較人血漿中含有的總凝血因子濃度高出24倍，能迅速改善患者凝血功能，緩解出血癥狀[8]。有學(xué)者指出，人凝血酶原復(fù)合物治療效果高，病毒傳播風(fēng)險(xiǎn)低，能避免輸血引起的不良反應(yīng)，且該藥物價(jià)格較低，是目前治療乙型血友病的較佳選擇[9]。本次研究中，20例患者治療后凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ活性值明顯上升，凝血功能指標(biāo)FIB、PT、TT、APTT水平明顯改善。其中，凝血因子活性值不僅能判斷血友病患者病情嚴(yán)重程度，且用藥后該因子水平能在一定程度反映人凝血酶原復(fù)合物輸注效率，對(duì)判斷該方案治療的有效性有重要意義；FIB、PT、TT、APTT等指標(biāo)能直接反映患者血液凝固狀況，這些指標(biāo)的改善對(duì)出血癥狀的緩解有著至關(guān)重要的作用。本次研究中，20例患者治療總有效率達(dá)到100.00%，證實(shí)人凝血酶原復(fù)合物治療效果確切。目前，臨床關(guān)于人凝血酶原復(fù)合物的安全性仍存在一定質(zhì)疑，相關(guān)文獻(xiàn)表明，長(zhǎng)期、大劑量使用人凝血酶原復(fù)合物可能會(huì)誘發(fā)彌散性血管內(nèi)凝血形成或動(dòng)靜脈血栓形成[10]。本次研究中，我院根據(jù)患者病情、體質(zhì)量、體內(nèi)凝血因子Ⅸ檢測(cè)結(jié)果等，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化用藥，盡可能降低用藥風(fēng)險(xiǎn)，研究結(jié)果顯示，有20.00%患者因用藥速度過(guò)快而出現(xiàn)不適反應(yīng)，及時(shí)調(diào)整滴速后癥狀均消失，患者治療期間未出現(xiàn)血尿常規(guī)異常，且未見(jiàn)凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ抑制物，證實(shí)該藥具有良好的安全性。

綜上，人凝血酶原復(fù)合物在乙型血友病治療中效果佳、安全性高，值得臨床應(yīng)用。

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