基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的莫匹羅星抗結(jié)直腸癌潛在靶點及作用機制研究

黃吉 李子烜 孫震曉

摘要：目的 基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探討莫匹羅星抗結(jié)直腸癌（CRC）的潛在靶點及作用機制。方法 通過SwissTargetPrediction數(shù)據(jù)庫預(yù)測莫匹羅星作用靶點，通過GeneCard數(shù)據(jù)庫獲取CRC相關(guān)靶點，利用Venny平臺篩選出二者交集靶點作為莫匹羅星抗CRC潛在靶點，并通過String數(shù)據(jù)庫構(gòu)建潛在靶點的蛋白—蛋白相互作用（Protein-protein interaction，PPI）網(wǎng)絡(luò)，利用Cytoscape軟件對PPI進(jìn)行拓?fù)浞治黾翱梢暬撛诎悬c導(dǎo)入Metascape及Bioinformatics平臺，進(jìn)行GO和KEGG富集分析，構(gòu)建熱圖，氣泡圖以及通路圖。結(jié)果 獲得了莫匹羅星抗CRC潛在作用靶點89個，其中關(guān)鍵靶點為JUN、PTGS2、SRC、STAT3、IL1B及CASP3。富集度較高的生物學(xué)過程、細(xì)胞組成及分子功能分別主要為細(xì)菌源性分子的反應(yīng)、內(nèi)溶酶體和蛋白激酶c活性等。莫匹羅星抗CRC的信號通路有TRP通道的炎癥介質(zhì)調(diào)節(jié)、HIF-1信號通路等。結(jié)論 莫匹羅星抗CRC可能機制包括抑制癌細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡、抗炎以及破壞癌細(xì)胞微環(huán)境等。

關(guān)鍵詞：網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)；莫匹羅星；結(jié)直腸癌；靶點；作用機制；信號通路

中圖分類號：R978.1? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A? ? ? ? ?文章編號：1001-8751（2023）01-0007-06

Possible Targets and Mechanisms of Mupirocin Against Colorectal Cancer Based on Network Pharmacology

Huang Ji，? ? Li Zi-xuan，? ? Sun Zhen-xiao

（School of Life Sciences， Beijing University of Chinese Medicine，? ? Beijing? ?102488）

Abstract： Objective To investigate the possible targets and mechanisms of mupirocin （MPC） against colorectal cancer （CRC） by network pharmacology. Methods The targets of mupirocin were predicted by the SwissTargetPrediction database， and the CRC-related targets were obtained from the GeneCard database. Using Venny platform to screen the intersection target of the two as the potential anti-CRC target of mupirocin，and the protein-protein interaction network （PPI） of the potential targets was constructed through the String database. Cytoscape was used to analyze and visualize the PPI topology. Potential targets of MPC against CRC were imported into Metascape and Bioinformatics platforms， GO and KEGG enrichment analysis was conducted， and heat maps， bubble maps and pathway maps were built. Results 89 potential targets of mupirocin anti-CRC were obtained， among which the key targets were JUN， PTGS2， SRC， STAT3， IL1B and CASP3. The biological process， cellular composition and molecular function with high enrichment were mainly the reaction of bacterial-derived molecules， endolysosome and protein kinase c activity， etc. The signaling pathways of mupirocin against CRC include the regulation of inflammatory mediators of TRP channels and the HIF-1 signaling pathway， etc. Conclusion The anti-colorectal mechanisms of MPC include inhibiting cancer cell proliferation and inducing cancer cell apoptosis， anti-inflammatory， and destroying cancer cell microenvironment， etc.

Key words： network pharmacology； mupirocin；colorectal cancer；targets； mechanisms；signaling pathways

近年來，我國結(jié)直腸癌（Colorectal cancer， CRC）的發(fā)病率和死亡率均呈上升趨勢。2018中國癌癥統(tǒng)計報告顯示，我國CRC發(fā)病率和死亡率在全部惡性腫瘤中分別位居第3位和第5位，新發(fā)病例37.6萬例，死亡病例19.1萬例，CRC發(fā)病率上升顯著，多數(shù)患者在確診時已屬于中晚期[1]。全球結(jié)直腸癌2020—2040年癌癥負(fù)擔(dān)分析指出，2020年，CRC占全球癌癥發(fā)病率的10%，占癌癥死亡人數(shù)的9.4%，根據(jù)對老齡化、人口增長和人類發(fā)展的預(yù)測，預(yù)計到2040年，全球CRC新發(fā)病例數(shù)將達(dá)到320萬例[2]。

研究發(fā)現(xiàn)[3]，腸道微生物組在CRC的發(fā)展中起重要作用，而抗生素可以改變腸道微生物組，因此抗生素可能具有抗CRC活性。莫匹羅星是假單胞菌酸A，是臨床廣泛使用的抗生素，可通過與細(xì)菌異亮氨酰-tRNA合成酶特異性結(jié)合抑制蛋白質(zhì)合成，具有抗菌作用[4]。本課題組[5]前期在有關(guān)抗CRC小分子藥物篩選中，發(fā)現(xiàn)莫匹羅星可能有抗CRC作用，體外研究發(fā)現(xiàn)，不同濃度的莫匹羅星作用于人結(jié)直腸癌HCT116細(xì)胞24、48和72 h，可以劑量和時間依賴性的方式抑制HCT116細(xì)胞活力。

已知在CRC發(fā)生發(fā)展過程中涉及大量癌細(xì)胞細(xì)胞增殖、分化、凋亡及炎癥等微環(huán)境相關(guān)的蛋白質(zhì)及靶點，單一基因突變或信號通路改變無法解釋CRC的形成，同樣藥物抗結(jié)直腸癌也往往不是通過作用單一靶點或信號通路。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)是融合系統(tǒng)生物學(xué)、生物信息學(xué)、網(wǎng)絡(luò)科學(xué)等的學(xué)科，從系統(tǒng)層次和生物網(wǎng)絡(luò)的整體角度出發(fā)，解析藥物與治療對象之間的分子關(guān)聯(lián)，揭示藥物的系統(tǒng)性藥理機制，從而指導(dǎo)新藥研發(fā)和臨床診療，是人工智能和大數(shù)據(jù)時代藥物系統(tǒng)性研究的新興原創(chuàng)學(xué)科[6]。本文將采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)來分析莫匹羅星抗CRC可能的靶點和作用機制，為后續(xù)莫匹羅星抗CRC臨床前及臨床研究提供理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 莫匹羅星作用靶點預(yù)測

利用PubChem（https：//pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/）數(shù)據(jù)庫檢索莫匹羅星（Mupirocin），獲取化合物簡化分子線性輸入系統(tǒng)（Simplified Molecular Input Line Entry System，SMILES）結(jié)構(gòu)式。將檢索得到的莫匹羅星的SMILES導(dǎo)入 SwissTargetPrediction 數(shù)據(jù)庫（http：//www.swisstargetpre-diction.ch）進(jìn)行反向分子對接，獲得莫匹羅星作用靶點。

1.2 獲取CRC相關(guān)疾病靶點

以“Colorectal Cancer”為關(guān)鍵詞，通過GeneCards（http：//www. genecards. org/）數(shù)據(jù)庫檢索CRC相關(guān)的疾病靶點。

1.3 獲取莫匹羅星抗CRC的潛在靶點

將1.1，1.2獲取到的靶點通過Venny（https：//bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/）繪制韋恩圖，取交集作為莫匹羅星抗CRC的潛在靶點進(jìn)行機制探討。

1.4 蛋白互作網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建及關(guān)鍵靶點篩選

將莫匹羅星抗CRC潛在靶點導(dǎo)入String數(shù)據(jù)庫（https：//string-db. org），構(gòu)建蛋白—蛋白相互作用（Protein-protein interaction，PPI）網(wǎng)絡(luò)，物種設(shè)定為“Homo sapiens”，利用Cytoscape 3.8.0 軟件對PPI進(jìn)行可視化，并進(jìn)行拓?fù)浞治?，根?jù)介度中心性（Betweenness centrality），緊密中心性（Closeness centrality），節(jié)度中心性（Degree）篩選莫匹羅星抗CRC的關(guān)鍵靶點。

1.5 莫匹羅星抗CRC潛在靶點生物功能分析及通路分析

將潛在靶點導(dǎo)入Metascape及Bioinformatics平臺，對莫匹羅星抗CRC的潛在靶點進(jìn)行GO（Gene ontology）功能富集分析和 KEGG（Kyoto encyclopedia of genes and genomes）信號通路富集分析，GO功能富集內(nèi)容包括生物學(xué)過程（Biological process，BP）、細(xì)胞組成（Cellular component，CC）和分子功能（Molecular function，MF）；KEGG整合了基因組、化學(xué)分子和生化系統(tǒng)等方面的數(shù)據(jù)，富集內(nèi)容主要涉及代謝通路（Pathway）。篩選出莫匹羅星抗CRC可能參與的生物學(xué)過程與涉及的信號通路，并對結(jié)果進(jìn)行可視化。

2 結(jié)果

2.1 莫匹羅星抗CRC疾病靶點篩選

共獲得莫匹羅星作用靶點100個，CRC相關(guān)疾病靶點10 989個，二者共同作用靶點89個為潛在的莫匹羅星抗CRC靶點，繪制venn圖（圖1）。

2.2 莫匹羅星抗CRC關(guān)鍵靶點篩選

將莫匹羅星抗CRC潛在靶點導(dǎo)入String數(shù)據(jù)庫，構(gòu)建PPI網(wǎng)絡(luò)圖（圖2），再利用Cytoscape軟件對潛在靶點進(jìn)行拓?fù)浞治?，以其介度中心性（Betweenness centrality），緊密中心性（Closeness centrality），節(jié)度中心性（Degree）作為指標(biāo)進(jìn)行篩選，各組數(shù)值中大于本組中位數(shù)的靶點予以保留，按上述規(guī)則重復(fù)篩選3次，獲得莫匹羅星抗CRC關(guān)鍵靶點，即JUN，PTGS2，SRC，STAT3，IL1B及CASP3，并利用Cytoscape軟件將其可視化（圖3）。

2.3 莫匹羅星抗CRC潛在靶點GO功能分析

利用Metascape及Bioinformatics平臺對莫匹羅星抗CRC潛在靶點進(jìn)行GO生物過程富集分析。選取P值最小的前10個項目進(jìn)行可視化（圖4），生物學(xué)過程主要涉及細(xì)菌源性分子的反應(yīng)、脂多糖的反應(yīng)、藥物的反應(yīng)、循環(huán)系統(tǒng)血管功能、肽分泌的調(diào)節(jié)、氧氣水平的反應(yīng)、蛋白質(zhì)分泌的調(diào)節(jié)、缺氧的反應(yīng)、炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)以及血循環(huán)調(diào)節(jié)的反應(yīng)。細(xì)胞組成主要包括內(nèi)溶酶體、花萼突觸、內(nèi)腔、膜筏、膜微區(qū)、膜區(qū)、細(xì)胞頂端、頂端質(zhì)膜、空泡腔以及突觸后致密蛋白等。同時莫匹羅星抗CRC可能與蛋白激酶c活性、鈣依賴性蛋白激酶c活性、鈣依賴性蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶活性、鈣依賴性蛋白激酶活性、天冬氨酸型內(nèi)肽酶活性、天冬氨酸型肽酶活性、核受體活性、配體、活化轉(zhuǎn)錄因子活性、內(nèi)肽酶活性、腎上腺素受體結(jié)合等分子功能密切相關(guān)。

2.4 莫匹羅星抗CRC潛在靶點KEGG通路富集分析

利用Metascape及Bioinformatics平臺對莫匹羅星抗CRC潛在靶點進(jìn)行KEGG通路富集分析（圖5），莫匹羅星抗CRC可能涉及的主要信號通路包括TRP通道的炎癥介質(zhì)調(diào)節(jié)（Inflammatory mediator regulation of TRP channels），HIF-1信號通路（HIF-1 signaling pathway），人巨細(xì)胞病毒感染? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?（Human cytomegalovirus infection），糖尿病并發(fā)癥中的AGE-RAGE信號通路（AGE-RAGE signaling pathway in diabetic complications），化學(xué)致癌-受體激活（Chemical carcinogenesis-receptor activation），cAMP信號通路（cAMP signaling pathway），鈣信號通路（Calcium signaling pathway），甲狀旁腺激素的合成、分泌和作用（Parathyroid hormone synthesis， secretion and action），EGFR酪氨酸激酶抑制劑耐藥性（EGFR tyrosine kinase inhibitor resistance）以及非洲錐蟲病代謝（African trypanosomiasis）等。

3 討論

本研究通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)對莫匹羅星可能抗CRC的靶點和機制進(jìn)行了解析。篩選到莫匹羅星抗CRC可能的關(guān)鍵靶點為JUN、PTGS2、SRC、STAT3、IL1B及CASP3；主要生物學(xué)過程、細(xì)胞組成及分子功能分別主要為細(xì)菌源性分子的反應(yīng)、內(nèi)溶酶體和蛋白激酶c活性等。莫匹羅星抗CRC的主要信號通路為TRP通道的炎癥介質(zhì)調(diào)節(jié)等。

莫匹羅星抗CRC的6個關(guān)鍵靶點涉及細(xì)胞增殖、細(xì)胞凋亡、炎癥調(diào)控及腫瘤血管生成等。如非受體酪氨酸激酶（SRC），首先在CRC患者中被發(fā)現(xiàn)，其在超過80%的CRC患者中異常過度表達(dá)和激活[7]，與健康人群正常黏膜相比，CRC患者SRC平均表達(dá)水平高2.4倍，CRC肝轉(zhuǎn)移瘤中增加2.2倍，肝外結(jié)直腸轉(zhuǎn)移瘤上調(diào)12.7倍[8]。SRC是有絲分裂關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，可活化調(diào)節(jié)黏附蛋白在細(xì)胞基質(zhì)附著位點上的積累和局部密度，促進(jìn)CRC細(xì)胞進(jìn)入M期，促進(jìn)細(xì)胞增殖[9]。白細(xì)胞介素-1β（IL-1β），參與多種細(xì)胞活動，如細(xì)胞增殖、分化和凋亡，另外研究發(fā)現(xiàn)，由IL-1β介導(dǎo)的髓系細(xì)胞產(chǎn)生的CTLA4信號直接促進(jìn)腫瘤發(fā)生，并間接抑制免疫作用，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移，阻斷IL-1β可顯著抑制抗PD1治療小鼠模型中的腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移[10]，研究還發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的IL-1β誘導(dǎo)CRC細(xì)胞，可促進(jìn)細(xì)胞遷移和侵襲的血清淀粉樣蛋白A1（SAA1）表達(dá)[11]。胱天蛋白酶3（CASP3）是細(xì)胞凋亡通路中最為關(guān)鍵的酶之一，與癌癥的發(fā)生等有重要聯(lián)系。miR-524-5p（CASP3為其靶基因）在GC（胃癌）組織樣品和細(xì)胞系中的表達(dá)顯著降低，GC細(xì)胞中miR-524-5p的增加顯著降低了細(xì)胞增殖能力，促進(jìn)了細(xì)胞凋亡并誘導(dǎo)了G0/G1期的細(xì)胞周期停滯，miR-524-5p水平降低則促進(jìn)了腫瘤的發(fā)生發(fā)展 [12]。JUN蛋白包含了v-Jun、c-Jun、Jun-B和Jun-D，是激活子蛋白-1（Activator Protein-1，AP-1）轉(zhuǎn)錄因子的家族成員之一，其中c-Jun作為AP-1家族的關(guān)鍵組分，在腫瘤的形成、轉(zhuǎn)移和侵襲中發(fā)揮重要作用[13]。c-Jun可以抑制miR-22的轉(zhuǎn)錄，miR-22直接與HuR的3'-UTR結(jié)合，導(dǎo)致HuR蛋白的抑制，從而抑制CRC在體外增殖和遷移，并減緩CRC異種移植腫瘤在體內(nèi)的生長[14]。環(huán)氧合酶2（PTGS2），是前列腺素（PG）生物合成中的關(guān)鍵酶，PG參與細(xì)胞增殖分化凋亡等，影響炎癥、癌癥等病理過程。分析表明，基質(zhì)PTGS2的表達(dá)促進(jìn)癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞在腸腔附近發(fā)揮屏障功能[15]。但在放射治療時，PTGS2可激活NF-κB信號通路，防止DNA損傷，促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞增殖并提高其耐受性[16]。信號傳感器和轉(zhuǎn)錄激活器3（STAT3）與腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移和細(xì)胞因子促炎等有關(guān)。在原發(fā)性CRC中，集落刺激因子1受體（CSF1R）增加，STAT3通過介導(dǎo)miR-34a下調(diào)誘導(dǎo)CSF1R活化使CRC細(xì)胞遷移，侵襲和轉(zhuǎn)移[17]。血管生成對腫瘤發(fā)展至關(guān)重要，STAT3可激活具有促血管生成活性的YAP（Yes 相關(guān)蛋白）和TAZ（具有 PDZ 結(jié)合基序的轉(zhuǎn)錄共激活因子）。在小鼠CRC模型中，使用YAP/TAZ抑制劑Verteporfin治療，降低了血管密度和腫瘤進(jìn)展[18]。

對莫匹羅星抗CRC潛在靶點進(jìn)行KEGG通路富集分析，排名第一的為TRP通道的炎癥介質(zhì)調(diào)節(jié)通路（圖6），影響背景框代表在該通路中莫匹羅星抗CRC的潛在靶點。由圖可見，莫匹羅星可以通過作用于MAPK信號通路（MAPK signaling pathway）、花生四烯酸代謝（Arachidonic acid metabolism）、鈣信號通路（Calcium signaling pathway）等途徑上的蛋白靶點調(diào)控CRC發(fā)生發(fā)展。

c-Jun N-末端激酶（JNK）是有絲分裂原活化蛋白激酶（MAPK）三個主要亞家族成員之一[19]。MAPK的3個主要亞家族均參與細(xì)胞代謝調(diào)控，通過上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)，使癌細(xì)胞逃避凋亡[19-20]。莫匹羅星亦可作用IL-1B，在CRC細(xì)胞中， IL-1B可通過激活p38/JNK途徑誘導(dǎo)miR-31的轉(zhuǎn)錄，而miR-31與癌細(xì)胞的惡性程度、浸潤水平和轉(zhuǎn)移能力呈正相關(guān)[21-22]。炎癥是公認(rèn)的癌癥標(biāo)志，腫瘤微環(huán)境（TME）中炎癥細(xì)胞和介質(zhì)的釋放可以增加癌細(xì)胞的存活率，促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展，侵襲和轉(zhuǎn)移[23]。多不飽和脂肪酸（PUFAs）的氧化代謝對結(jié)腸腫瘤發(fā)生有強烈影響，花生四烯酸的水平可有助于炎癥微環(huán)境的發(fā)展[24]，莫匹羅星可促進(jìn)花生四烯酸的代謝，從而抑制炎癥的進(jìn)展。TME往往由癌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、血細(xì)胞和腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）組成，CAFs是生長因子的主要來源。鈣信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞間信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的關(guān)鍵第二信使，在腫瘤進(jìn)展中重要的細(xì)胞機制通常是受鈣離子變化的驅(qū)動或影響[25]。CAFs參與腫瘤細(xì)胞的復(fù)雜雙向通信，有研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇激活CAFs中的TRPA1鈣通道，并導(dǎo)致大量的Ca2+流入和分泌VEGF和HGF[26]。這些發(fā)現(xiàn)表明CAFs產(chǎn)生并分泌基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1（SDF-1）可促進(jìn)癌細(xì)胞的遷移和侵襲。而莫匹羅星可通過作用鈣信號通路，從而影響CAFs的合成。

目前針對莫匹羅星抗腫瘤的實驗研究較少，除了前述我們課題組研究發(fā)現(xiàn)莫匹羅星體外有抗CRC活性[5]，也有其他課題組報道了莫匹羅星對黑色素瘤細(xì)胞和乳腺癌細(xì)胞有細(xì)胞毒作用，還發(fā)現(xiàn)莫匹羅星可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和抑制（PI3K）-Akt信號通路[27]。由于莫匹羅星血清半衰期僅有30 min，通常作為外用抗菌藥物，但已有文獻(xiàn)報道，可將莫匹羅星配制成納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體，其釋放藥物的時長可長達(dá)24? h[28]，也有研究證明莫匹羅星脂質(zhì)體可以血管內(nèi)給藥[29]，因此通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)對莫匹羅星抗CRC的可能靶點和機制的解析，可以為將來莫匹羅星藥物重定位用于抗CRC研究提供支持。

參 考 文 獻(xiàn)

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