惡唑烷酮/酰胺醇類耐藥基因optrA研究進(jìn)展

葉超　張域琪　吳克　王娟

摘要：耐藥基因optrA能夠介導(dǎo)細(xì)菌對酰氨醇類抗生素如氯霉素、氟苯尼考和惡唑烷酮類抗生素如利奈唑胺、特地唑胺的耐藥性。酰氨醇類藥物是畜牧養(yǎng)殖業(yè)中用于預(yù)防和治療細(xì)菌感染的主要抗生素；惡唑烷酮類藥物則是人醫(yī)臨床上治療多重耐藥陽性菌株的最后一道防線。本研究綜述了自2015年惡唑烷酮/酰胺醇類耐藥基因optrA發(fā)現(xiàn)至今的相關(guān)文獻(xiàn)資料，以期對optrA的研究進(jìn)展作出總結(jié)。

關(guān)鍵詞：惡唑烷酮類抗生素；酰氨醇類抗生素；optrA；耐藥機(jī)制；流行特征

中圖分類號：R978.1? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A? ? ? ? ?文章編號：1001-8751（2023）03-0155-05

Research Progress of Oxazolidinones/Phenicols-resistant Gene optrA

Ye Chao1， Zhang Yu-qi2， Wu Ke2， Wang Juan2

（1 School of Animal Engineering， Yangling Vocational & Technical College， Yangling 712100;

2 College of Veterinary Medicine， Northwest A&F University， Yangling 712100）

Abstract： Antibiotic resistance gene （ARG） optrA mediates resistance against phenicols such as chloramphenicol and florfenicol， and oxazolidinones like linezolid and tedizolid. Phenicols is one of the main used antibiotics in domestic breeding for bacterial infection prevention. Moreover， oxazolidinones are the last-resort treatment for multidrug resistant gram-positive bacteria in clinical medicine. This study summarizes the relevant literature since the first discovery of oxazolidinones/ phenicols-resistant gene optrA in 2015， with a view to summarizing the research progress of optrA.

Key words： oxazolidinones;? ?phenicols;? ?optrA;? ?drug resistance mechanism;? ?epidemiological characteristic

1 酰胺醇類藥物和惡唑烷酮類藥物

酰氨醇類抗生素也稱氯霉素類抗生素，包含氯霉素、甲砜霉素和氟苯尼考在內(nèi)的多種常用藥物（圖1），自從上市以來被廣泛應(yīng)用于畜禽業(yè)規(guī)?；B(yǎng)殖[1]。氟苯尼考是一種人工合成的甲砜霉素單氟衍生物，分子式為C12H14Cl2FNO4S，是一種獸醫(yī)專用廣譜抗生素，也是最常用的酰氨醇類抗生素。該抗生素通過作用于細(xì)菌70S核糖體的50S亞基，抑制肽酰轉(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)肽、抑制肽鏈延伸，從而阻止蛋白質(zhì)的合成、達(dá)到抑菌效果[2-3]。氟苯尼考具有抗菌譜廣、動(dòng)物機(jī)體吸收迅速、不產(chǎn)生再生障礙性貧血等不良反應(yīng)，及對氯霉素耐藥菌株敏感的優(yōu)點(diǎn)[4]。因其良好的藥效學(xué)特征，氟苯尼考在畜牧養(yǎng)殖中被廣泛應(yīng)用于預(yù)防和治療細(xì)菌感染；包括由沙門菌、大腸埃希菌、巴氏桿菌等引起的禽下痢、霍亂，以及豬的傳染性胸膜肺炎和鏈球菌病等多種畜禽疾病。自1990年上市以來，為我國畜牧養(yǎng)殖業(yè)規(guī)模擴(kuò)大和可持續(xù)發(fā)展作出了重要貢獻(xiàn)[5-8]。

惡唑烷酮類抗生素是一種新型的全合成化合物，包括利奈唑胺和由利奈唑胺經(jīng)骨架修飾改造而得到的多種藥物[9]。目前獲批能夠應(yīng)用于臨床的惡唑烷酮類抗菌藥有利奈唑胺、特地唑胺和康泰唑胺（圖1）。其中利奈唑胺于2000年作為第一個(gè)全合成的惡唑烷酮類抗生素被美國食品和藥物管理局（FAD）批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床，并于2007年引入我國；而特地唑胺和康泰唑胺則于2014和2021年才被批準(zhǔn)上市使用[10-11]。目前惡唑烷酮類藥物中利奈唑胺的使用較廣，利奈唑胺是細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的抑制劑，對菌體DNA 和 RNA 的正常功能沒有影響；其主要通過競爭性地與50S核糖體亞基結(jié)合，阻止70S起始復(fù)合物的形成，進(jìn)而阻止菌體蛋白質(zhì)的合成來發(fā)揮抑制細(xì)菌生長作用[12]。惡唑烷酮類藥物用于人醫(yī)臨床中治療由多重耐藥性的革蘭陽性病原菌造成的感染，特別是甲氧西林耐藥的金黃色葡萄球菌（MRSA）、萬古霉素耐藥的腸球菌（VRE）、甲氧西林耐藥的凝固酶陰性葡萄球菌（MRCoNS）以及多重耐藥的鏈球菌和分枝桿菌[13-16]。作為臨床上防治多重耐藥陽性菌感染的最后一道防線，惡唑烷酮類藥物對公共衛(wèi)生安全和人類生命健康意義重大。

2 optrA的發(fā)現(xiàn)及介導(dǎo)耐藥機(jī)制

2015年我國研究者發(fā)現(xiàn)耐藥基因optrA之前，酰氨醇類藥物的已知耐藥機(jī)制有外排泵的主動(dòng)外排作用、靶位改變和酶的水解作用。涉及的相關(guān)耐藥基因主要有fexA、fexB、pexA和cfr，細(xì)菌對惡唑烷酮類藥物耐藥則主要通過cfr及其變體編碼的rRNA甲基轉(zhuǎn)移酶修飾23S rRNA中的腺嘌呤殘基來實(shí)現(xiàn)[17-21]。2015年，中國農(nóng)業(yè)大學(xué)科研工作者對利奈唑胺耐藥糞腸球菌進(jìn)行研究過程中，發(fā)現(xiàn)其不存在已知的惡唑烷酮耐藥基因cfr及23S rRNA基因突變。為在不含cfr基因的糞腸球菌菌株中尋找介導(dǎo)惡唑烷酮類抗菌藥物耐藥的相關(guān)因子，研究人員通過接合試驗(yàn)驗(yàn)證其攜帶的惡唑烷酮藥物耐藥相子位于質(zhì)粒上、并對耐藥菌株E349的質(zhì)粒pE349進(jìn)行了全基因組測序（圖2）。通過對質(zhì)粒結(jié)構(gòu)和序列分析，最終發(fā)現(xiàn)一種編碼ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的基因；證明其存在介導(dǎo)了酰氨醇類和惡唑烷酮類藥物的耐藥，并將其命名為optrA[22]。因optrA編碼的ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白OptrA沒有跨膜結(jié)構(gòu)，故被定義為 ABC-F 類蛋白；又因其介導(dǎo)抗生素耐藥，也被稱為抗生素耐藥（ARE）蛋白[23-24]。前期研究顯示，ARE蛋白家族中的某些成員如Vga（A）、Msr（A）能夠通過與細(xì)菌膜蛋白或核糖體的相互作用介導(dǎo)細(xì)菌菌體對抗菌藥物的耐藥性[25-26]。為探究OptrA引起酰氨醇/惡唑烷酮類藥物耐藥的機(jī)制；2017年吉林大學(xué)一項(xiàng)研究通過構(gòu)建optrA表達(dá)載體在金黃色葡萄球菌RN4200中表達(dá)OptrA蛋白、發(fā)現(xiàn)OptrA蛋白不能作用于金黃色葡萄球菌的膜蛋白，與OptrA無跨膜結(jié)構(gòu)的特征相符。后該研究通過加入氟苯尼考抑制菌體的核糖體翻譯，并設(shè)置對照組同時(shí)加入OptrA蛋白。最終發(fā)現(xiàn)OptrA蛋白對氟苯尼考抑制菌體核糖體翻譯具有一定的緩解作用[27]。但因該研究中影響變量較多及試驗(yàn)用菌種較少，OptrA蛋白介導(dǎo)細(xì)菌對酰氨醇/惡唑烷酮藥物耐藥的機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

3 optrA的遺傳多樣性和流行特征

自從我國科研工作者在糞腸球菌中發(fā)現(xiàn)optrA以來，陸續(xù)在美洲、歐洲、非洲、澳洲等世界其他地域的人類、動(dòng)物、食品和環(huán)境中的糞腸球菌及屎腸球菌中發(fā)現(xiàn)并報(bào)道[28-32]。雖然初次發(fā)現(xiàn)時(shí)optrA位于菌株E349的可轉(zhuǎn)移質(zhì)粒上，但后續(xù)關(guān)于該基因序列方面的分析顯示其通常定位于轉(zhuǎn)座子上，可在不同細(xì)菌的染色體和質(zhì)粒DNA之間進(jìn)行轉(zhuǎn)移。并且隨著時(shí)間推移，optrA在細(xì)菌間的傳播范圍逐漸擴(kuò)大；截至目前optrA已在糞腸球菌[33-34]、金黃色葡萄球菌[35]、豬鏈球菌[36]和產(chǎn)氣莢膜梭菌[37]等環(huán)境常見菌及具有較強(qiáng)致病性的革蘭陽性菌中陸續(xù)發(fā)現(xiàn)。相比之下，optrA在革蘭陰性菌中的報(bào)道較少，目前optrA在革蘭陰性菌中的研究報(bào)道主要集中于動(dòng)物及動(dòng)物產(chǎn)品中分離的彎曲桿菌屬細(xì)菌[38-39]。

自發(fā)現(xiàn)后，多項(xiàng)臨床研究陸續(xù)從醫(yī)院、病房或人源腸球菌中檢測到optrA基因。2016年有研究在杭州第三人民醫(yī)院病房中分離到的86株腸球菌中通過PCR檢測到了13株同時(shí)攜帶optrA和fexA的菌株，表明了optrA在醫(yī)院環(huán)境中的廣泛存在[40]。2019年報(bào)道稱我國杭州健康人群中分離到的腸球菌對optrA的攜帶率在3.5%上下，并且攜帶optrA的腸球菌主要為糞腸球菌。通過對分離到的腸球菌中optrA的基因環(huán)境分析顯示其能夠以IS1216E-fexA-optrA-erm（A）-IS1216E、IS1216E-optrA-erm（A）-IS1216E和IS1216E-fexA-optrA-IS1216E的形式在不同菌株中存在。同時(shí)，該研究指出腸球菌中optrA基因能夠根據(jù)堿基序列的差異分為19種optrA變體，并且得出不同optrA變體介導(dǎo)的利奈唑胺耐藥性存在一定的差異[41]。此外，世界其他國家如德國、意大利、澳大利亞等國的臨床樣本中也多次分離到optrA陽性的腸球菌，序列分析顯示這些腸球菌中optrA基因環(huán)境與序列和我國分離到的腸球菌相似，并且能夠和fexA、cfr等基因同時(shí)存在于同一可轉(zhuǎn)移質(zhì)粒上[42-44]。

除在人源腸球菌中存在外，optrA也在多種動(dòng)物源細(xì)菌中被檢測到。2017年中國農(nóng)業(yè)大學(xué)的研究者自廣東、山東和上海的豬源松鼠葡萄球菌中發(fā)現(xiàn)了耐藥基因optrA，并且optrA陽性的松鼠葡萄球菌大多數(shù)還同時(shí)攜帶cfr[45]。2019年南京農(nóng)業(yè)大學(xué)研究人員自江蘇省健康豬分離的107株豬鏈球菌中的41株檢測到了optrA；其中發(fā)現(xiàn)一株具有多重耐藥性的豬鏈球菌菌株，全基因組測序顯示該菌株攜帶包括optrA、cfr、tet（M）、erm（B）在內(nèi)的多種耐藥基因[36]。2020年、2021年和2022年的研究分別自山西省雞、青海省藏羊和陜西省奶山羊源產(chǎn)氣莢膜梭菌（2C45，QHY-2，21-D-5）的質(zhì)粒上檢測到optrA基因；質(zhì)粒序列分析得出在3株optrA陽性的產(chǎn)氣莢膜梭菌中optrA的序列保守度較好且基因環(huán)境相同，均為ISVlua-fexA-IS1216-optrA-erm（A）-IS1216-ISVlua（圖3）[37，46-47]，揭示了optrA在產(chǎn)氣莢膜梭菌之間以ISVlua-fexA-IS1216-optrA-erm（A）-IS1216-ISVlua的形式進(jìn)行傳播的可能性。

目前針對optrA在革蘭陰性菌中檢測的報(bào)道主要集中于彎曲桿菌。2020年的一項(xiàng)報(bào)道自我國廣東省和山東省動(dòng)物、食品和環(huán)境中分離到的7株大腸彎曲桿菌中檢測出了optrA基因。7株optrA陽性的大腸彎曲桿菌optrA基因序列與菌株E349質(zhì)粒上檢測到的optrA序列相似度達(dá)99.9%；并且通過對這7株大腸彎曲桿菌中optrA的基因環(huán)境分析得出其可以分為IS1216E-optrA-erm（A）-like-fer-IS1216E和IS1216E-fexA-hp-optrA-IS1216E兩種不同的基因環(huán)境[38]。2021年報(bào)道指出分離自我國39個(gè)城市的超市和食品零售市場的肉類樣本發(fā)現(xiàn)對利奈唑胺表現(xiàn)較強(qiáng)的抵抗力且攜帶有optrA的空腸彎曲桿菌；通過對該菌的基因組序列進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)optrA以IS1216E-optrA-hp-fexA-hp-ISEfa11-IS1216E的形式存在[39]。同年，中國農(nóng)業(yè)大學(xué)研究者就首次在豬源空腸彎曲桿菌中發(fā)現(xiàn)了optrA和fexA基因共同存在的現(xiàn)象[48]?？偟膩碚f，彎曲桿菌中所發(fā)現(xiàn)的optrA基因環(huán)境與先前發(fā)現(xiàn)的多種陽性菌中該基因的基因環(huán)境相似，且optrA所在的片段其GC含量高于菌株基因組整體GC含量，表明了彎曲桿菌中optrA由陽性菌傳播而來的可能性。

4 結(jié)語

酰氨醇類和惡唑烷酮類抗生素對畜牧養(yǎng)殖和多重耐藥陽性菌的臨床用藥具有重要作用。optrA作為新發(fā)現(xiàn)的酰氨醇類/惡唑烷酮類耐藥基因，其作用機(jī)制和傳播趨勢的研究對保護(hù)畜牧經(jīng)濟(jì)效益和公共衛(wèi)生安全具有重要意義。經(jīng)本文綜述，optrA在世界多國的臨床環(huán)境中多有發(fā)現(xiàn)，并且在我國動(dòng)物源細(xì)菌中也具有一定程度傳播。雖然目前各項(xiàng)研究中optrA的檢出率仍處于較低水平，但值得注意的是，在腸球菌、彎曲桿菌、鏈球菌和產(chǎn)氣莢膜梭菌等多種來源陰性菌或陽性菌中，optrA都是和其他多種耐藥基因如cfr、fexA、erm（A）同時(shí)存在于插入序列之間或基因島上。此種現(xiàn)象的存在無疑會(huì)進(jìn)一步促進(jìn)optrA和其他耐藥基因的協(xié)同傳播；對optrA和其他耐藥基因的協(xié)同傳播趨勢及機(jī)制進(jìn)行研究、并尋求有效的解決方案，對防止細(xì)菌對酰氨醇類/惡唑烷酮類抗生素耐藥性的傳播至關(guān)重要。

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收稿日期：2022-11-09

作者簡介：葉超，講師，主要從事獸醫(yī)傳染病研究工作。

*通訊作者：王娟，副教授，主要從事獸醫(yī)傳染病研究工作。