中藥聯(lián)合抗生素治療女性生殖道衣原體感染療效與安全性Meta分析

周思韻 魏紹斌 羅梅 李茂雅 魏杜燃

摘要：目的 評(píng)價(jià)中藥聯(lián)合抗生素治療女性生殖道衣原體感染的療效和安全性。方法 計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、PubMed等國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)庫(kù)中建庫(kù)至2022年09月30日發(fā)表的中藥聯(lián)合抗生素治療女性生殖道衣原體感染的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）研究文獻(xiàn)。兩名研究員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并評(píng)價(jià)文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)后，采用RevMan5.4軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 共納入11篇RCT（1308例患者）。Meta分析顯示中藥聯(lián)合抗生素治療女性生殖道衣原體感染在提高衣原體轉(zhuǎn)陰率[RR=1.35， 95%CI （1.24， 1.47）]、臨床治愈率[RR=1.53， 95%CI （1.37， 1.71）]，改善中醫(yī)證候評(píng)分[SMD=-1.70， 95%CI（-3.24， -0.16）]及降低復(fù)發(fā)率[RR=0.43， 95%CI （0.24， 0.76）]等方面均優(yōu)于單用抗生素（P＜0.05），兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)[RR=1.26， 95%CI（0.63， 2.55）]（P＞0.05）。結(jié)論 中藥聯(lián)合抗生素治療女性生殖道衣原體感染可提高衣原體轉(zhuǎn)陰率及臨床療效，改善臨床癥狀，降低復(fù)發(fā)率，且不增加不良反應(yīng)。

關(guān)鍵詞：中藥；中醫(yī)藥；抗生素；沙眼衣原體； Meta分析

中圖分類號(hào)：R978.1 ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A ? ? ? ? 文章編號(hào)：1001-8751（2023）04-0256-07

Meta-analysis of the Efficacy and Safety of Traditional Chinese Medicine Combined with Antibiotics for Female Genital Tract Chlamydia trachomatis Infection

Zhou Si-yun1， ? Wei Shao-bin1， ? Luo Mei2， ? Li Mao-ya1， ? Wei Du-ran1

（1 Hospital of Chengdu University of Traditional Chinese Medicine， ? ? Chengdu ? ? 610075；

2 Chongqing Traditional Chinese Hospital， ? ?Chongqing ? ?400021）

Abstract：Objective To evaluate the efficacy and safety of Chinese herbal drugs combined with antibiotics in the treatment of female genital tract Chlamydia trachomatis infection. Methods We searched CNKI， PubMed and other domestic and foreign databases from their date of foundation to September 30th， 2022， Included randomized controlled trials （RCTs） of Chinese herbal drugs combined with antibiotics for female genital tract C. trachomatis infection. Two researchers separately screened the literature， extracted data， and assessed the risk bias of included studies， and then the RevMan5.4 software was used for Meta-analysis. Results A total of 11 RCTs （1308 patients） were included. Results of a meta-analysis revealed that Chinese herbal medicines combined with antibiotics were superior to antibiotics alone in the treatment of female genital tract C. trachomatis infection （P<0.05） in terms of C. trachomatis negative conversion rate [RR=1.35， 95%CI （1.24， 1.47）]， total clinical cure rate [RR=1.53， 95%CI （1.37， 1.71）]， TCM syndrome score [SMD=-1.70， 95%CI （-3.24， -0.16）] and reduction of relapse rate [RR=0.43， 95%CI （0.24， 0.76）]. Although the incidence of adverse reaction was not comparable [RR=1.26， 95%CI （0.63， 2.55）] （P>0.05）. Conclusion Chinese herbal drugs combined with antibiotics in treating female genital tract C. trachomatis infection can enhance the C. trachomatis negative rate and clinical efficacy， improve the clinical symptoms， and reduce the recurrence rate， without increasing adverse reactions.

Key words：Chinese herbal drugs; traditional Chinese medicine; antibiotic; Chlamydia trachomatis; meta analysis

女性生殖道沙眼衣原體感染（Female genital chlamydial infections）是由沙眼衣原體（Chlamydia trachomatis，CT）感染女性生殖器官引起的性傳播疾病（Sexually transmitted diseases，STD），該病已成為世界范圍內(nèi)最常見的性傳播疾病之一，而在發(fā)達(dá)國(guó)家的性傳播疾病中該病發(fā)病率占據(jù)首位。美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心（Centers for disease control and prevention， CDC）2019年報(bào)告CT總患病率為55.28/萬(wàn)人，其中15～24歲的女性是這一疾病的高發(fā)人群，可占到總患病人數(shù)的61%，與2015年相比，發(fā)病率增加了10.0%[1]。在我國(guó)，相較于2015年，2019年生殖道CT感染發(fā)病率為5.532/萬(wàn)人，年均增長(zhǎng)10.44%[2]。由于女性生殖道CT感染潛伏期長(zhǎng)、臨床癥狀輕甚至無(wú)癥狀、疾病易復(fù)發(fā)或再次感染等原因?qū)е略S多患病女性未得到及時(shí)規(guī)范的治療，從而導(dǎo)致病程遷延難愈，嚴(yán)重者可引起盆腔炎性疾病、異位妊娠和不孕等后遺癥[3-4]。此外，國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)，CT感染是宮頸癌的可能危險(xiǎn)因素[5-6]，同時(shí)是人類免疫缺陷病毒（Human immunodeficiency virus，HIV）感染的協(xié)同因素[7]。在臨床上，目前國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的治療方案首選用阿奇霉素或多西環(huán)素治療[8-10]。然而抗生素的耐藥[11]以及不良反應(yīng)的出現(xiàn)，如惡心、腹瀉等胃腸道反應(yīng)以及肝腎功能損害等，導(dǎo)致臨床上部分病患的療效不佳或遷延反復(fù)。長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐表明中藥聯(lián)合抗生素治療女性生殖道CT感染具有提高臨床療效，改善癥狀，減少?gòu)?fù)發(fā)等優(yōu)點(diǎn)，對(duì)現(xiàn)有的治療方案可起到互補(bǔ)、增效的作用[12-13]。然而現(xiàn)有的相關(guān)臨床研究文獻(xiàn)報(bào)道的數(shù)量較少，所用臨床療效標(biāo)準(zhǔn)、中藥制劑多不一致，且部分文獻(xiàn)樣本量較小，難以直接指導(dǎo)臨床用藥，近幾年也無(wú)相關(guān)的Meta分析的文獻(xiàn)。因此本研究擬對(duì)中藥聯(lián)合抗生素治療女性生殖道CT感染的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行療效與安全性Meta分析，為臨床用藥提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（Randomized controlled trial，RCT）。（2）研究對(duì)象：明確診斷為生殖道CT感染的女性患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2021年美國(guó)CDC《性傳播疾病治療指南》[9]、2015年女性生殖道CT感染診治共識(shí)[3]及人民衛(wèi)生出版社《婦產(chǎn)科學(xué)》教材（第九版）[14]。（3）干預(yù)措施：治療組為中藥制劑（口服或外用中藥湯劑、中藥免煎顆粒、中成藥）聯(lián)合抗生素；對(duì)照組為同種抗生素；療程、劑量不限。（4）每組病例數(shù)不少于30例。（5）結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)為衣原體轉(zhuǎn)陰率、臨床治愈率；次要結(jié)局指標(biāo)為中醫(yī)證候評(píng)分、復(fù)發(fā)率及不良反應(yīng)發(fā)生率。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)；（2）文獻(xiàn)中無(wú)納入排除標(biāo)準(zhǔn)；（3）研究對(duì)象納入男性、兒童、孕產(chǎn)婦患者的文獻(xiàn)；（4）非隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)；（5）無(wú)法提取完整數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；（6）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略

檢索萬(wàn)方、中國(guó)知網(wǎng)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、維普信息資源系統(tǒng)、PubMed、Embase、Cochrane Library、Medline等數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間均從建庫(kù)起截止至2021年10月31日。中文檢索詞包括：沙眼衣原體，中藥、中醫(yī)、中醫(yī)藥、中西醫(yī)；英文檢索詞包括：Chlamydia trachomatis、Chinese herbal、Traditional Chinese medicine、Traditional Chinese and western medicine，文獻(xiàn)的發(fā)表類型及語(yǔ)種不限。同時(shí)，手工檢索已查閱文獻(xiàn)所附參考文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選及資料提取

依照國(guó)際循證醫(yī)學(xué)（Cochrane）工作手冊(cè)PICOS原則，2名研究員按照預(yù)先制定的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)與提取數(shù)據(jù)，交叉核對(duì)，意見不一致時(shí)交由第3方協(xié)助裁定。采用預(yù)先制定的資料提取表提取數(shù)據(jù)，提取內(nèi)容包括：研究對(duì)象基本信息、樣本量、干預(yù)措施與對(duì)照措施、結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估

2名研究員根據(jù)Cochrane工作手冊(cè)[15-16]對(duì)納入的研究在隨機(jī)方法、盲法、分配隱藏、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、是否選擇性報(bào)告研究結(jié)果以及其他偏倚風(fēng)險(xiǎn)等方面進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。若納入RCT≥10則繪制漏斗圖評(píng)估發(fā)表偏倚。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析

采用Revman5.4軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，其中連續(xù)變量采用標(biāo)準(zhǔn)化均方差（SMD）、二分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）作為效應(yīng)指標(biāo)，各效應(yīng)量均計(jì)算點(diǎn)估計(jì)和95%可信區(qū)間（CI）。采用Χ2檢驗(yàn)及I2檢驗(yàn)分析異質(zhì)性，若P>0.1，或I2≤50%，則異質(zhì)性較低，選用固定效應(yīng)模型分析，反之，則對(duì)納入文獻(xiàn)數(shù)量＞3的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析，尋找異質(zhì)來(lái)源并分析原因，若仍無(wú)法解釋異質(zhì)性來(lái)源或納入文獻(xiàn)數(shù)量≤3則選用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。為進(jìn)一步探討異質(zhì)性來(lái)源，針對(duì)主要結(jié)局指標(biāo)，根據(jù)抗生素種類進(jìn)行亞組分析。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

初檢獲得文獻(xiàn)849篇，去重后共373篇，經(jīng)篩選后最終納入11個(gè)RCT進(jìn)行定量分析[17-27]，共包括1308例患者，其中試驗(yàn)組684例，對(duì)照組624例（見圖1，表1）。

2.2 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)

最終納入的11個(gè)研究均為中文RCT，其中1個(gè)研究綜合評(píng)定為低風(fēng)險(xiǎn)，2個(gè)研究為高風(fēng)險(xiǎn)，8個(gè)研究為風(fēng)險(xiǎn)不明。所納入的11項(xiàng)研究中均提及隨機(jī)，其中1個(gè)提及使用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行分組，其余均未描述具體隨機(jī)方法。僅1個(gè)提及對(duì)患者和醫(yī)護(hù)人員實(shí)行雙盲法，所有研究均未提及分配隱藏，此外有2個(gè)研究對(duì)照組與觀察組療程相差較大，有1個(gè)研究總療程過(guò)長(zhǎng)。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)見表2，圖2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 衣原體轉(zhuǎn)陰率

納入10個(gè)研究，患者1116例。該研究異質(zhì)性較高（I2=75%），敏感性分析提示：林虎嫦等[18]、王丹妮等[19]兩篇研究為異質(zhì)性來(lái)源，其中林虎嫦等[18]的研究根據(jù)不同證型分別運(yùn)用不同中藥方，而本研究其他文獻(xiàn)均為固定用方，而王丹妮等[19]的研究納入兩種中成藥，且治法為內(nèi)外同治，兩篇文獻(xiàn)均存在明顯用藥差異，剔除兩篇文獻(xiàn)后異質(zhì)性降至0。進(jìn)一步進(jìn)行亞組分析，可見抗生素種類不是異質(zhì)性來(lái)源（P=0.29）。采用隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示：中藥聯(lián)合抗生素的衣原體轉(zhuǎn)陰率高于單用抗生素。[RR=1.35， 95%CI （1.24， 1.47）， P＜0.00001]（圖3）。

2.3.2 中藥聯(lián)合不同種類抗生素治愈率的亞組分析

依據(jù)抗生素種類分為3個(gè)組，固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示：中藥聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類、喹諾酮類抗生素的治愈率均高于單用抗生素。且抗生素種類并非異質(zhì)性主要來(lái)源[RR=1.53， 95%CI （1.37， 1.71）， P＜0.00001]（圖4）。

2.3.3 中醫(yī)證候評(píng)分

納入2個(gè)研究，患者248例。隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示：中藥聯(lián)合抗生素的治療后中醫(yī)證候評(píng)分低于單用抗生素。[SMD=-1.70， 95%CI （-3.24， -0.16）， P=0.03]（圖5）。

2.3.4 復(fù)發(fā)率

納入2個(gè)研究，停藥6個(gè)月后，共隨訪患者261例，其中治療組共14例復(fù)發(fā)，對(duì)照組共30例復(fù)發(fā)。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示：中藥聯(lián)合抗生素復(fù)發(fā)率低于單用抗生素。[RR=0.43， 95%CI （0.24， 0.76）， P=0.004]（圖6）。

2.3.5 不良反應(yīng)發(fā)生率

納入5個(gè)研究，患者562例。主要表現(xiàn)為胃腸道不良反應(yīng)、頭暈乏力、輕度轉(zhuǎn)氨酶升高，均未予特殊處理，療程結(jié)束后自然恢復(fù)。該研究無(wú)異質(zhì)性（I2=0%），固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示：中藥聯(lián)合抗生素的不良反應(yīng)發(fā)生率與單用抗生素相當(dāng)。[RR=1.26， 95%CI （0.63， 2.55）， P=0.51]。

2.3.6 發(fā)表偏倚

針對(duì)衣原體轉(zhuǎn)陰率繪制漏斗圖檢驗(yàn)發(fā)表偏倚，各項(xiàng)研究在漏斗圖兩側(cè)分布不完全對(duì)稱，可能存在發(fā)表偏倚（圖7）。

3 討論

目前，CT感染作為嚴(yán)重危害女性生殖健康的性傳播疾病，已成為各國(guó)的重大公共衛(wèi)生問題。其中未接受治療的CT感染患者中部分患者為再次感染甚至出現(xiàn)并發(fā)癥的慢性感染，被稱為“持續(xù)性感染”。而在治療后仍有癥狀的患者中，當(dāng)CT感染逐漸呈慢性、持續(xù)性時(shí)，則稱為耐藥性感染。近年來(lái)各國(guó)專家對(duì)耐藥性和持續(xù)性CT感染越來(lái)越重視[28]。然而由于抗生素的不規(guī)范使用及濫用等現(xiàn)象頻發(fā)，以及衣原體耐藥菌株出現(xiàn)，導(dǎo)致臨床治療失敗的案例逐漸增多[29]，而現(xiàn)有指南推薦的治療方案不足以解決這一日益嚴(yán)重的問題[28]。此外，盡管各國(guó)已開展衣原體疫苗的研究數(shù)十年，但迄今為止仍未有成熟的CT疫苗問世[30]。因此，在規(guī)范治療的同時(shí)，如何進(jìn)一步提高臨床療效，緩解癥狀，減少?gòu)?fù)發(fā)及不良反應(yīng)的發(fā)生，仍是目前臨床研究亟待解決的疑難問題。

中醫(yī)古籍中衣原體感染的病名記載較少，根據(jù)其臨床特點(diǎn)多歸屬于“帶下病”、“婦人腹痛”等范疇，發(fā)病多由房事不潔、穢濁之邪入侵引起；或婦人經(jīng)行產(chǎn)后攝生不慎，濕毒之邪入侵，損傷沖任、帶脈所致。若遷延不愈，纏綿日久易致虛實(shí)錯(cuò)雜，瘀血與濕熱毒邪內(nèi)結(jié)，滯于小腹，可致小腹疼痛。其關(guān)鍵病因?yàn)橥飧袧駸岫拘埃瑐皼_任，使沖任不固，帶脈失約，日久與瘀血搏結(jié)，阻滯胞宮。治療宜清熱解毒，化瘀除濕。中國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)經(jīng)上千年臨床運(yùn)用驗(yàn)證，加之現(xiàn)代臨床研究以及體外實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，中藥在防治感染性疾病方面有其獨(dú)到之處[31]。張燕等[32]在體外研究中對(duì)黃連、雷公藤、黃芩三種常用于治療CT感染的中藥的單體成分進(jìn)行有效性及安全性研究，結(jié)果顯示黃連素對(duì)CT感染有明顯抑制作用，且在安全藥物濃度下無(wú)明顯細(xì)胞毒性。李珊珊等[33]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，康婦炎膠囊通過(guò)調(diào)節(jié)CT感染大鼠的中性粒細(xì)胞的殺菌方式，從而促進(jìn)對(duì)衣原體的吞噬并減輕組織損傷。清濕化瘀合劑由丹參、敗醬草、黃柏等11味中藥組成，具有清熱化濕，活血化瘀功效，孫曉玲[34]及梁菲梅[35] 研究發(fā)現(xiàn)清濕化瘀合劑可改善CT感染抗精子免疫大鼠的免疫功能、減輕大鼠的炎癥反應(yīng)，促進(jìn)組織修復(fù)。并在臨床研究中發(fā)現(xiàn)清濕化瘀合劑聯(lián)合抗生素能有效改善CT感染不孕患者的臨床癥狀，提高衣原體轉(zhuǎn)陰率，減少慢性炎癥的發(fā)生。袁明英[36]運(yùn)用保婦康栓聯(lián)合左氧氟沙星治療CT感染，治療后臨床療效優(yōu)于單用對(duì)照組，且TNF-α、CRP、IL-6等炎癥指標(biāo)、復(fù)發(fā)率及不良反應(yīng)發(fā)生率均低于單用抗生素。

Meta分析結(jié)果顯示與單用抗生素相較，中藥聯(lián)合抗生素治療女性生殖道CT感染臨床治愈率及CT轉(zhuǎn)陰率更高，中醫(yī)證候評(píng)分及復(fù)發(fā)率更低，同時(shí)不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)，且無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。本研究納入11個(gè)RCT干預(yù)措施均為中藥聯(lián)合抗生素，根據(jù)臨床實(shí)際情況，針對(duì)衣原體轉(zhuǎn)陰率及臨床治愈率根據(jù)抗生素種類進(jìn)行亞組分析，結(jié)果提示中藥聯(lián)合不同種類抗生素與單用抗生素相比均能提高衣原體轉(zhuǎn)陰率及臨床治愈率，且抗生素種類不是異質(zhì)性主要來(lái)源。

但本研究仍存在一定局限性：（1）納入研究總體質(zhì)量偏低，如未描述隨機(jī)方法、未提及盲法及分配隱藏等，均存在一定程度的方法學(xué)質(zhì)量缺陷，可能導(dǎo)致較高的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。（2）中藥治療均體現(xiàn)了以清熱解毒，化瘀除濕為主的辨證治療方法，但劑型、方藥及用法未完全統(tǒng)一，且療程差異較大，均可能影響分析結(jié)果的可靠性。（3）納入研究均為在中國(guó)大陸地區(qū)研究并發(fā)表的中文文獻(xiàn)，受地域及語(yǔ)言限制，可能導(dǎo)致報(bào)告偏倚，并限制本研究結(jié)論的推廣。

綜上所述，現(xiàn)有證據(jù)表明中藥聯(lián)合抗生素治療女性生殖道衣原體感染在提高衣原體轉(zhuǎn)陰率及治愈率、降低復(fù)發(fā)率、改善臨床癥狀等方面均優(yōu)于單用抗生素，且不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)。受納入研究數(shù)量和質(zhì)量的限制，上述結(jié)論有待未來(lái)多中心、大樣本、高質(zhì)量的RCT進(jìn)一步證實(shí)。

參 考 文 獻(xiàn)

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