圍術(shù)期應(yīng)用艾司氯胺酮對食管癌根治術(shù)后老年患者血清神經(jīng)損傷標(biāo)志物水平及術(shù)后譫妄發(fā)生率的影響

王 妮， 馬紅霞， 周俊輝

術(shù)后譫妄(postoperative delirium，POD)是老年外科患者常見的并發(fā)癥[1]。有認(rèn)知障礙或癡呆癥的患者發(fā)生POD的風(fēng)險較高，且POD會加速認(rèn)知能力下降，或加重癡呆癥的嚴(yán)重程度，影響預(yù)后。近年來，人們對POD的認(rèn)識有所提高，但對其發(fā)生、發(fā)展機制尚未明確。接受食管癌根治術(shù)老年患者術(shù)后神經(jīng)功能損傷的風(fēng)險較高，POD發(fā)生率高[2]，對患者的預(yù)后及生活質(zhì)量均會產(chǎn)生不良后果[3]。靜脈注射艾司氯胺酮作為全身麻醉的輔助手段，可有效輔助術(shù)后鎮(zhèn)痛，并減少阿片類藥物的使用[4]。有研究顯示，艾司氯胺酮可顯著提升乳腺癌手術(shù)患者血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)和5-羥色胺(5-hydroxy tryptamine，5-HT)的水平，減輕術(shù)后抑郁[5]。因此認(rèn)為艾司氯胺酮可產(chǎn)生一定的圍術(shù)期腦保護作用。本研究旨在探討艾司氯胺酮對老年食管癌根治術(shù)后患者血清神經(jīng)損傷生物標(biāo)志物S100β蛋白、神經(jīng)元特性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)水平及POD發(fā)生率的影響，以期為臨床實踐提供參考?，F(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1研究對象 選擇2021年2月至2021年12月于我院行食管癌根治術(shù)的老年患者80例，采用隨機數(shù)字表法將其分為艾司氯胺酮組(E組)和阿片類藥物組(O組)，每組40例。兩組基線資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。本研究圍術(shù)期管理的麻醉醫(yī)師、外科醫(yī)師、麻醉后恢復(fù)室(post-anesthesia recovery unit，PACU)醫(yī)師及患者家屬均被設(shè)盲。研究獲醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)[批號：(2021)倫審第(10-04)]，所有研究對象知情同意參與。

表1 兩組基線資料比較

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)術(shù)前經(jīng)胃鏡檢查及病理活檢確診為食管癌；(2)年齡66～80歲；(3)體質(zhì)量指數(shù)19.0～24.9 kg/m2；(4)ASA分級為Ⅱ～Ⅲ級。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有精神疾病史；(2)合并癡呆或簡易精神狀態(tài)檢查(Mini-Mental State Examination，MMSE)分?jǐn)?shù)低于23分；(3)體質(zhì)量指數(shù)>35 kg/m2；(4)合并視聽障礙，或難以溝通；(5)手術(shù)時間>4 h；(6)有酗酒或吸毒史；(7)合并嚴(yán)重的心血管疾病、糖尿病、甲亢等慢性疾?。?8)合并嚴(yán)重的免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)疾病史；(9)術(shù)前有嚴(yán)重感染病史；(10)有心臟手術(shù)病史；(11)術(shù)后需轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護室(intensive care unit，ICU)；(12)術(shù)后再次手術(shù)或再次氣管內(nèi)插管。

1.3麻醉方法 術(shù)前禁飲食6 h、禁水2 h。入室后使用飛利浦多功能監(jiān)護儀常規(guī)監(jiān)測心電圖及脈搏血氧飽和度，靜脈泵注右美托咪定鎮(zhèn)靜。麻醉前實施侵入性橈動脈壓監(jiān)測，使用多功能監(jiān)護儀監(jiān)測心率和呼吸。麻醉誘導(dǎo)開始時，E組予靜脈注射艾司氯胺酮0.5 mg/kg，O組靜脈注射舒芬太尼0.2～0.4 μg/kg。兩組再給予依托咪酯0.2～0.4 mg/kg，待腦電雙頻譜指數(shù)(bispectral index，BIS)降至約50時，靜脈推注羅庫溴銨0.6～0.8 mg/kg，行可視下氣管內(nèi)插管，機械通氣由Datex-Ohmeda Aestiva/5麻醉機提供，呼吸機參數(shù)設(shè)置：吸入氧濃度(fraction of inspired oxygen，F(xiàn)iO2)50%～80%，潮氣量6～8 ml/kg，呼吸頻率10～15次/min，呼氣末正壓通氣5 cmH2O，吸呼比1∶2，術(shù)中通過調(diào)整呼吸頻率將呼氣末二氧化碳分壓保持在26～32 mmHg。E組在麻醉維持期間，艾司氯胺酮的給藥速率為0.5 mg/(kg·h)，術(shù)畢前30 min停用。O組在麻醉維持期間，瑞芬太尼的給藥速率為0.1～0.3 μg/(kg·min)，術(shù)畢前5 min停用。兩組術(shù)中均以丙泊酚4～12 mg/(kg·h)和羅庫溴銨0.3～0.6 mg/(kg·h)維持麻醉。術(shù)中BIS值維持在40～60。手術(shù)結(jié)束前30 min，停止泵入羅庫溴銨。術(shù)畢，靜脈推注舒更葡糖鈉注射液2 mg/kg或新斯的明40 μg/kg+阿托品10 μg/kg?；颊邭夤軐?dǎo)管拔除后送入PACU以接受后續(xù)診療。術(shù)后采用經(jīng)靜脈患者自控鎮(zhèn)痛(patient controlled intravenous analgesia，PCIA)泵給予術(shù)后鎮(zhèn)痛。E組患者PCIA泵內(nèi)加入艾司氯胺酮1.0 mg/kg+舒芬太尼50 μg+布托啡諾12 mg+托烷司瓊10 mg，輔以醫(yī)用0.9%氯化鈉注射液稀釋至100 ml。參數(shù)設(shè)置：無背景劑量，速度為2 ml/h，患者自控鎮(zhèn)痛(patient controlled analgesia，PCA)劑量0.5 ml，鎖定時間15 min。O組患者PCIA泵內(nèi)加入舒芬太尼100 μg+布托啡諾12 mg+托烷司瓊10 mg，輔以醫(yī)用0.9%氯化鈉注射液稀釋至100 ml，參數(shù)設(shè)置同E組。

1.4鎮(zhèn)靜、疼痛評分及POD的判定方法 (1)術(shù)后鎮(zhèn)靜，采用改良的Ramsay鎮(zhèn)靜量表進行評分，分值為1～6分，分值越高，提示鎮(zhèn)靜深度越深[6]。(2)術(shù)后鎮(zhèn)痛，采用疼痛視覺模擬量表(Visual Analogue Scale，VAS)進行評分，分值為1～10分，分值越高，提示疼痛越劇烈。若VAS>4分，可給予哌替啶、羥考酮或布托啡諾等進行補救鎮(zhèn)痛。(3)POD，采用3D-意識障礙評估法(Confusion Assessment Method，CAM)[7]，在術(shù)后第1天和第3天進行評估，2次/d，每次間隔至少6 h。評估內(nèi)容：(1)精神狀態(tài)突然發(fā)生變化或波動；(2)注意力不集中；(3)思維混亂；(4)意識水平的改變。當(dāng)滿足特征(1)和(2)以及(3)或(4)中的任意一項時，即可診斷為CAM陽性，提示患者發(fā)生了POD。Ramsay鎮(zhèn)靜評分≥4分者不進行CAM的評估。

1.5生化指標(biāo)檢測方法

1.5.1 血清S100β蛋白、NSE水平檢測 于麻醉誘導(dǎo)前10 min、術(shù)畢，以及術(shù)后第1天、第2天和第3天時抽取患者頸內(nèi)靜脈血3 ml，置入促凝管中，靜置30 min，低溫下以3 000 r/min離心15 min(離心半徑10 cm)，留取血清。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)測定S100β蛋白、NSE水平。試劑盒購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司，實驗操作嚴(yán)格按照試劑盒說明書進行。

1.5.2 血清炎性因子水平檢測 于術(shù)前1 d，以及術(shù)后第1天、第3天抽取患者空腹外周靜脈血5 ml，3 200 r/min離心10 min(離心半徑9 cm)，留取血清，-80 ℃保存?zhèn)錂z。通過ELISA測定腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、白細胞介素-8(interleukin-8，IL-8)水平。試劑盒購自英國Abcam公司、美國R&D Systems公司，實驗操作嚴(yán)格按照試劑盒說明書進行。

2 結(jié)果

2.1兩組POD發(fā)生率比較 O組有13例(32.50%)在術(shù)后3 d內(nèi)發(fā)生POD，其余27例(67.50%)未發(fā)生POD。E組有5例(12.50%)在術(shù)后3 d內(nèi)發(fā)生POD，其余35例(87.50%)未發(fā)生POD。兩組POD發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.588，P=0.032)。

2.2兩組手術(shù)及麻醉相關(guān)指標(biāo)比較 與O組比較，E組患者術(shù)中丙泊酚用量更少，PACU停留時間更短，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組間機械通氣時間、手術(shù)時間、總麻醉時間、失血量及液體入量比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組手術(shù)及麻醉相關(guān)指標(biāo)比較

2.3兩組不同時間點血清S100β蛋白和NSE水平比較 在觀察時間內(nèi)，兩組S100β蛋白和NSE水平均呈上升趨勢，但E組上升幅度較O組小，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組不同時間點血清S100β蛋白和NSE水平比較

2.4兩組不同時間點血清TNF-α、IL-6、IL-8水平比較 在術(shù)后第1天至術(shù)后第3天，兩組TNF-α、IL-6、IL-8均呈先上升后下降的趨勢，且E組變化幅度較O組小，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組不同時間點血清TNF-α、IL-6、IL-8水平比較

2.5兩組不同時間點VAS評分、Ramsay鎮(zhèn)靜評分比較 在術(shù)后6 h至術(shù)后48 h，兩組VAS評分呈逐漸降低的趨勢，Ramsay鎮(zhèn)靜評分呈先上升后下降趨勢，兩組變化幅度相似，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 兩組不同時間點VAS評分、Ramsay鎮(zhèn)靜評分比較分]

3 討論

3.1POD是由手術(shù)相關(guān)因素和個體因素引起的意識功能障礙，是老年人常見的術(shù)后并發(fā)癥，通常于術(shù)后幾天內(nèi)發(fā)生[8]。POD的特征包括定向障礙、注意力降低和認(rèn)知功能改變等。譫妄會增加其他術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險，延長住院時間，增加經(jīng)濟成本[9]。老年患者行食管癌根治術(shù)后的中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥仍是目前普遍關(guān)注的問題之一。本研究共有18例(22.5%)患者在術(shù)后3 d內(nèi)發(fā)生POD，這與其他研究結(jié)果相似[10]。食管癌根治術(shù)是臨床常用術(shù)式，在手術(shù)期間，可能使機體產(chǎn)生一系列病理、生理變化，包括低氧血癥、腦氧飽和度下降和腦低灌注等[11]。這些情況進一步觸發(fā)各種細胞因子的釋放，促進全身炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激激活，進而導(dǎo)致肺、心臟、大腦和其他重要器官的損害[12]。因此，食管癌根治術(shù)后的老年患者易發(fā)生POD。

3.2成人全麻誘導(dǎo)的艾司氯胺酮劑量為1～2 mg/kg，用藥劑量范圍較廣，安全性較高。本研究以患者安全性出發(fā)，并參考相關(guān)文獻[13-14]報道，最終確定E組艾司氯胺酮的給藥劑量，結(jié)果未見艾司氯胺酮相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生。有研究結(jié)果表明，艾司氯胺酮可降低白細胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)和白細胞介素-18(interleukin-18，IL-18)水平，抑制炎性反應(yīng)，減輕大鼠膿毒癥急性腎損傷[15]。臨床研究結(jié)果提示，艾司氯胺酮預(yù)處理臂叢神經(jīng)阻滯老年手術(shù)能夠減低IL-6、C反應(yīng)蛋白、TNF-α及β內(nèi)啡肽的濃度，以降低炎性水平[16]。因此，艾司氯胺酮具有較為顯著的抗炎作用，由此推測其可通過抑制炎性反應(yīng)而降低POD的發(fā)生風(fēng)險。本研究結(jié)果顯示，E組術(shù)中丙泊酚用量和PACU停留時間較O組顯著減少，其原因可能與艾司氯胺酮具有鎮(zhèn)靜作用有關(guān)，可減少丙泊酚的用量，進而使患者麻醉后更快蘇醒。

3.3近年來已經(jīng)確定了多種可以反映中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的血清標(biāo)志物，NSE便是其中之一。NSE屬于催化糖酵解的烯醇化酶，主要存在于神經(jīng)元中。NSE的異位表達可用于診斷肺小細胞癌、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和阿爾茨海默病的輔助檢查[17]。S100β蛋白屬于分子量較小的Ca2+結(jié)合性蛋白，來源于神經(jīng)膠質(zhì)細胞。S100β蛋白主要在星形膠質(zhì)細胞中表達，但也存在于少突膠質(zhì)細胞、小膠質(zhì)細胞、神經(jīng)元和腦外組織中，在腦梗死、創(chuàng)傷性腦損傷或蛛網(wǎng)膜下腔出血中可觀察到其表達升高[18]。本研究結(jié)果顯示，與麻醉誘導(dǎo)前10 min比較，從手術(shù)結(jié)束到術(shù)后3 d，兩組血清S100β蛋白和NSE水平均隨時間延長而逐漸升高，提示食管癌根治術(shù)對老年患者造成了神經(jīng)系統(tǒng)損傷，其原因可能與手術(shù)產(chǎn)生的較強的應(yīng)激性損傷及其所誘發(fā)的炎性反應(yīng)等有關(guān)，應(yīng)引起臨床醫(yī)師重視。有臨床研究表明，有認(rèn)知障礙患者的血清NSE、S100β蛋白水平與疾病的嚴(yán)重程度存在正關(guān)聯(lián)[19]。本研究結(jié)果顯示，E組血清S100β蛋白和NSE水平均較O組低，提示艾司氯胺酮對圍術(shù)期老年患者的腦損傷具有保護作用。

3.4腫瘤壞死因子超家族(tumor necrosis factor superfamily，TNFSF)中的TNF-α是一種由巨噬細胞/單核細胞產(chǎn)生的促炎細胞因子，廣泛參與炎性疾病的發(fā)病機制[20]。鑒此，TNF-α已被推薦為自身免疫性疾病、炎性疾病和癌癥藥物的重要靶標(biāo)。研究人員正采用各種基于細胞測定的方法來了解TNF-α在炎癥中的作用，并估計血漿、滑膜等體液中TNF-α的濃度[21]。缺血-再灌注可引起炎性反應(yīng)，繼而導(dǎo)致血清炎性因子水平升高。食管癌根治術(shù)后機體處于應(yīng)激狀態(tài)，邊緣池內(nèi)中性粒細胞進入循環(huán)池，中性粒細胞發(fā)育成熟后由骨髓進入外周血，導(dǎo)致血清炎性細胞因子水平升高。本研究中，兩組術(shù)后第1天、第3天的血清TNF-α、IL-6、IL-8水平較術(shù)前增高，即證實了上述觀點。但是，E組術(shù)后第1天、第3天的血清TNF-α、IL-6、IL-8水平低于O組，這也再次證實了艾司氯胺酮具有抗炎作用，能夠抑制炎性因子的釋放。

3.5本研究也存在一些不足：(1)研究只提供了單中心經(jīng)驗；(2)納入樣本量較小，結(jié)果需更大的樣本量進一步驗證；(3)其他可能影響食管癌根治術(shù)后老年患者POD的發(fā)生因素未能納入分析。

綜上所述，圍術(shù)期應(yīng)用艾司氯胺酮可減低食管癌根治術(shù)后老年患者血清學(xué)神經(jīng)損傷標(biāo)志物S100β蛋白和NSE的水平，降低POD發(fā)生率，其機制可能與艾司氯胺酮的抑炎作用有關(guān)。