高爾基體蛋白73（GP73）對(duì)慢性肝病的診斷價(jià)值

馬楊青　范海納　孫鑫　劉成海

摘要：早期診斷并準(zhǔn)確評(píng)估肝臟炎癥和纖維化程度對(duì)慢性肝病的治療干預(yù)及預(yù)后尤為重要。本文通過回顧高爾基體蛋白73（GP73）與肝癌、肝纖維化及肝臟炎癥的診斷、預(yù)后方面的研究，歸納總結(jié)了目前GP73對(duì)于慢性肝病的診斷效能。分析表明除了與肝癌有關(guān)外，GP73與肝纖維化程度及預(yù)后密切相關(guān)，也可較好地反映肝臟炎癥損傷。GP73與其他血清標(biāo)志物聯(lián)合，可提高慢性肝病的無創(chuàng)診斷效能。關(guān)鍵詞：肝疾??； 高爾基體基質(zhì)蛋白質(zhì)類； 診斷基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金（81730109， 82274305）； 上海市臨床重點(diǎn)?？平ㄔO(shè)項(xiàng)目（shslczdzk01201）； 上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)啟明星計(jì)劃揚(yáng)帆專項(xiàng)（22YF1449300）； 上海中醫(yī)藥大學(xué)預(yù)算內(nèi)項(xiàng)目（2021LK081）

Role of Golgi protein 73（GP73） in diagnosis of chronic liver diseases

MA Yangqing FAN Haina SUN Xin LIU Chenghai （1. Institute of Liver Diseases， Shuguang Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 201203， China; 2. Shanghai Key Laboratory of Traditional Chinese Clinical Medicine， Shanghai 201203， China; 3. Key Laboratory of Liver and Kidney Diseases， Ministry of Education， Shanghai 201203， China）

Corresponding author：LIU Chenghai， chenghailiu@hotmail.com （ORCID：0000-0002-1696-6008）

Abstract：Early diagnosis and accurate assessment of liver inflammation and fibrosis is particularly important for the therapeutic intervention and prognosis of chronic liver diseases. This article summarizes the diagnostic efficacy of Golgi protein 73 （GP73） for chronic liver diseases by reviewing related clinical studies on GP73 and the diagnosis and prognosis of liver cancer， liver fibrosis， and liver inflammation. The analysis shows that besides liver cancer， GP73 is closely associated with the degree of liver fibrosis and prognosis and can better reflect liver inflammatory damage. GP73 combined with other serum markers can improve the noninvasive diagnosis of chronic liver diseases.

Key words：Liver Diseases； Golgi Matrix Proteins； Diagnosis

Research funding：National Natural Science Foundation of China（81730109， 82274305）； Shanghai Key Specialty of Traditional Chinese Clinical Medicine（shslczdzk01201）； Shanghai Science and Technology Commission（22YF1449300）； Shanghai University of TCM Budget Project（2021LK081）

各種原因引起的慢性肝病嚴(yán)重危害人類健康，因此早期、有效診斷評(píng)價(jià)肝臟炎癥、肝纖維化，進(jìn)行有效干預(yù)及監(jiān)測(cè)可減少肝硬化并發(fā)癥和肝細(xì)胞癌（HCC）等終末期肝病的發(fā)生［1］。高爾基體蛋白73（Golgi protein，GP73）是一個(gè)位于高爾基體腔面的相對(duì)分子量為73 kD的跨膜蛋白，又稱為Ⅱ型高爾基體膜蛋白和高爾基體膜蛋白Ⅰ。該蛋白最初由Kladney等［2］在成人巨細(xì)胞肝炎患者肝細(xì)胞衍生的多核巨細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)。GP73在一些膽囊癌［3］、前列腺癌［4］等疾病中高表達(dá)，并在病毒性或非病毒性因素引起的慢性肝病中表達(dá)均上升，提示GP73的變化可能反映疾病的變化。臨床上對(duì)于GP73作為血清標(biāo)志物的診斷效能等問題已開展大量研究，發(fā)現(xiàn)其與HCC、肝纖維化等慢性肝病關(guān)系密切。本文將從GP73對(duì)于診斷HCC、肝纖維化/肝硬化和肝臟炎癥等相關(guān)臨床研究進(jìn)行綜述。

1GP73的生物學(xué)結(jié)構(gòu)及在肝組織的表達(dá)變化

在正常細(xì)胞中，GP73一般在順式和內(nèi)側(cè)的高爾基體中表達(dá)，由細(xì)胞質(zhì)、跨膜和高爾基體腔域三個(gè)結(jié)構(gòu)域組成。它含有一個(gè)疏水的N端，編碼一個(gè)單一的跨膜結(jié)構(gòu)域并包含一個(gè)信號(hào)肽酶裂解位點(diǎn)；還有一個(gè)C端，包含五個(gè)糖基化位點(diǎn)、一個(gè)α結(jié)構(gòu)域和一個(gè)酸尾，該螺旋結(jié)構(gòu)域能夠參與蛋白質(zhì)之間相互作用。GP73的基因位于染色體9p21.33位，總長(zhǎng)度為3 080 bp，包含一個(gè)獨(dú)特的開放閱讀框架（1 200～1 430 bp），編碼400個(gè)氨基酸［2，5］。研究［6］表明，GP73的C端結(jié)構(gòu)域是表達(dá)的主要結(jié)構(gòu)域。

生理情況下，GP73在結(jié)腸、支氣管、腎臟、前列腺等上皮細(xì)胞中優(yōu)先表達(dá)［2］。在正常肝臟中，GP73一般在膽管上皮細(xì)胞內(nèi)表達(dá)，絕大多數(shù)肝細(xì)胞不表達(dá)；病理狀態(tài)下則相反，主要在肝細(xì)胞中可見，膽管上皮細(xì)胞變化不明顯［7］。

在肝癌進(jìn)展階段，GP73可促進(jìn)肝癌細(xì)胞的增殖及轉(zhuǎn)移［8］。細(xì)胞因子如IFN-γ、TNF-α等，在GP73的表達(dá)中起調(diào)控作用。在SK-Hep-2細(xì)胞系中TNF-α能夠抑制GP73的表達(dá)，IFN-γ能夠提高GP73的表達(dá)，但在HepG2和Hep3B細(xì)胞系中沒有觀察到一致的變化，這可能與細(xì)胞的遺傳背景不同有關(guān)［7］。Iftikhar等［9］發(fā)現(xiàn)活化的肝星狀細(xì)胞是GP73的主要來源細(xì)胞，胰島素樣生長(zhǎng)因子2結(jié)合蛋白3（IGF2BP3）可以激活肝星狀細(xì)胞并促使其分化、轉(zhuǎn)移［10-11］。體外實(shí)驗(yàn)敲除IGF2BP3時(shí)，GP73水平也同步下降，提示纖維化時(shí)GP73的升高表達(dá)可能與IGF2BP3相關(guān)［12］。Kladney等［2］通過腺病毒模型推測(cè)早期腺病毒基因功能可能調(diào)控GP73的表達(dá)。在肝臟炎癥變化中，Iftikhar等［9］發(fā)現(xiàn)存在兩種調(diào)控肝細(xì)胞內(nèi)GP73水平的機(jī)制：一種由急性肝細(xì)胞損傷肝引起，急性肝炎引起的GP73水平上調(diào)，隨著炎癥的解決GP73水平又恢復(fù)正常，該過程通?？赡妫涣硪环N則是在慢性肝病中，進(jìn)行性的組織重塑和纖維化是GP73表達(dá)的觸發(fā)因素，與IL-6-STAT3信號(hào)途徑誘導(dǎo)有關(guān)［13］。

此外，GP73在糖、脂肪代謝方面也起著一定作用。在Wan等［14］對(duì)嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2型與血糖水平關(guān)系研究中發(fā)現(xiàn)GP73水平與血糖水平同步升高，并且GP73通過cAMP/PKA信號(hào)通路刺激肝臟糖異生。GP73還能激活SREBP促進(jìn)脂肪的生成［15］。目前已發(fā)現(xiàn)GP73與多種肝臟疾病病理變化有關(guān)，其調(diào)控機(jī)制涉及IFN-γ、TNF-α及IL6-STAT3等炎癥相關(guān)通路。

2GP73與HCC診斷

HCC診斷及高危人群篩查方法有血清AFP、異常凝血酶原及超聲、CT等影像學(xué)手段［16］。但是AFP有一定局限性：約40%肝癌患者AFP水平正常，對(duì)早期HCC敏感度僅39%～64%，肝炎也可出現(xiàn)AFP升高［17］。

GP73在肝臟腫瘤和肝外惡性腫瘤都有升高，但在HCC患者中血清水平升高最顯著，可作為HCC的血清標(biāo)志物［18-20］。GP73對(duì)于HCC診斷的受試者工作曲線下面積（AUC）為0.94，AFP則為0.79，同時(shí)其敏感度（74.6% vs 58.2%）和特異度（97.4% vs 85.3%）［20］均優(yōu)于AFP。與肝硬化患者相比，早期HCC患者血清GP73水平中位數(shù)為12.8個(gè)相對(duì)單位，而肝硬化患者只有4.6個(gè)相對(duì)單位；相較于AFP，GP73對(duì)于區(qū)分肝硬化和早期HCC具有更高敏感度［18，21］，提示其在肝硬化進(jìn)展至HCC的早期階段可作為監(jiān)測(cè)標(biāo)志物。不僅如此，GP73對(duì)HCC患者肝切除術(shù)后預(yù)測(cè)腫瘤的復(fù)發(fā)以及術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生也有一定價(jià)值［20，22］。

另一些研究［23-24］發(fā)現(xiàn)聯(lián)合其他血清標(biāo)志物要比單獨(dú)應(yīng)用GP73對(duì)HCC的檢測(cè)效能更高。當(dāng)AFP陰性時(shí)，HCC組GP73的表達(dá)水平要高于非HCC組和健康組，診斷特異度為96.2%；當(dāng)AFP-L3和GP73聯(lián)合診斷時(shí)，敏感度和準(zhǔn)確度則高于單獨(dú)檢測(cè)結(jié)果［25］。

然而也有研究認(rèn)為AFP優(yōu)于GP73，如董美襯等［23］分析了GPC3、DCP、GP73和AFP對(duì)于HCC的診斷效能，其AUC分別為0.723、0.731、0.602和0.812，診斷效能最高的仍是AFP。另一項(xiàng)研究［26］中GP73診斷HCC相較于AFP并無優(yōu)勢(shì)（AUC：0.623 vs 0.767，P=0.004）。Dong等［27］比較HCC患者和肝硬化患者血清GP73水平，其中位濃度分別為18.7 ng/mL和18.5 ng/mL（P=0.632），沒有明顯差異。因此，目前對(duì)于GP73是否能作為診斷HCC的標(biāo)志物尚存在爭(zhēng)議［27-28］。Liu等［29］發(fā)現(xiàn)GP73的異常表達(dá)主要出現(xiàn)在有肝硬化背景的HCC患者肝臟組織中；切除腫瘤后，GP73水平保持不變而AFP急劇下降。GP73作為HCC的診斷標(biāo)志物時(shí)，存在肝硬化等混雜因素影響，其HCC 診斷價(jià)值尚有爭(zhēng)議（表1）。

3GP73與肝纖維化/肝硬化診斷

肝臟活檢是評(píng)估檢測(cè)纖維化和肝硬化的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但存在創(chuàng)傷性與抽樣誤差等局限性。無創(chuàng)肝纖維化指標(biāo)如APRI、FIB-4和肝臟硬度測(cè)量近年應(yīng)用較多，但存在特異性等局限［13］。

GP73與肝纖維化嚴(yán)重程度高度相關(guān)，從慢性肝炎到肝硬化，乃至失代償期、HCC階段，GP73表達(dá)水平逐漸升高［26］，以肝組織學(xué)為診斷標(biāo)準(zhǔn)，血清GP73可區(qū)分顯著纖維化、嚴(yán)重纖維化和肝硬化［13］，有診斷肝纖維化的價(jià)值。此外多變量分析得出GP73水平還能夠預(yù)測(cè)失代償事件發(fā)生［26，30］。

GP73作為兒童纖維化標(biāo)志物也很有前景。Liu等［31］在對(duì)兒童肝纖維化的研究中對(duì)比GP73和APRI發(fā)現(xiàn)，3歲以下患者血清GP73診斷顯著纖維化優(yōu)于APRI［AUC： 0.76（95%CI： 0.66～0.86）vs 0.67 （95%CI： 0.56～0.77）］，且可以區(qū)分明顯的炎癥和無/輕度炎癥。

對(duì)于不同病因引起的肝纖維化/肝硬化，GP73均有較好的診斷效能。王鵬飛等［32］研究發(fā)現(xiàn)GP73診斷丙型肝炎代償期肝硬化優(yōu)于APRI、FIB-4及LSM，并且聯(lián)合診斷效能更高。一項(xiàng)大樣本隊(duì)列研究［33］提示對(duì)于不同病因引起的肝硬化，包括慢性乙型肝炎（CHB）、慢性丙型肝炎（CHC）、非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）、自身免疫性肝病（AILD）等，GP73顯示出較好的診斷價(jià)值，但在診斷酒精性肝硬化時(shí)，AUC僅為0.673。

除酒精性因素外，對(duì)于其他各種因素引起的肝硬化，GP73都表現(xiàn)出了良好的診斷效能（表2）。但纖維化與炎癥往往并存且相互影響，GP73對(duì)于肝纖維化的診斷效能是否受炎癥或其他因素影響仍未知，此外GP73在纖維化進(jìn)展過程中與纖維化嚴(yán)重程度的高度相關(guān)性及其參與的機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

4GP73與肝臟炎癥診斷

臨床上常通過血清ALT、AST、總膽紅素、白蛋白等血清標(biāo)志物來評(píng)估肝損傷程度，但存在敏感性等局限性。

GP73與肝臟炎癥明顯相關(guān)。Wei等［35］對(duì)ALT正?；蜉p度升高的CHB患者進(jìn)行血清GP73水平分析得出，GP73預(yù)測(cè)肝臟炎癥的AUC為0.806，高于預(yù)測(cè)纖維化的0.742。Xu等［34］研究發(fā)現(xiàn)，GP73水平與CHB患者的肝臟炎癥等級(jí)和纖維化階段呈正相關(guān)，尤其在ALT水平正常的患者中，GP73水平仍可檢測(cè)到顯著升高，且與病毒復(fù)制無關(guān)，說明GP73要比ALT更為敏感；通過多元回歸分析確定血清GP73是預(yù)測(cè)肝臟炎癥和纖維化的唯一獨(dú)立因素。另一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究［30］證實(shí)，GP73在ALT＜40 U/L的CHB患者中可作為中度肝臟壞死性炎癥的輔助生物標(biāo)志物，由GP73、GGT和AST共同組成的HIM模型顯著提升了診斷肝臟炎癥的準(zhǔn)確性。GP73與ALT聯(lián)合使用對(duì)于診斷中度及以上肝損傷的CHB患者準(zhǔn)確性更高［36］。

對(duì)酒精性肝病的研究發(fā)現(xiàn)GP73水平與病理學(xué)改變，如肝脂肪變程度基礎(chǔ)上炎癥程度、肝纖維化分級(jí)可能存在聯(lián)系，而當(dāng)僅存在單純脂肪變性時(shí)，二者并無相關(guān)性［37］。目前評(píng)估非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）患者肝臟壞死性炎癥的血清標(biāo)志物相對(duì)罕見。Wang等［38］在NASH患者中發(fā)現(xiàn)，GP73與壞死性炎癥嚴(yán)重程度高度相關(guān)，可以識(shí)別肝臟壞死性炎癥分期，尤其是中、重度炎癥活動(dòng)期，GP73特異度更高。這與Li等［39］研究結(jié)果一致。因此，血清GP73有可能作為反映NASH患者肝臟壞死炎癥的介質(zhì)。在自身免疫性肝炎（AIH）患者中，GP73與壞死性炎癥的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，預(yù)測(cè)中重度壞死炎癥的AUC分別為0.828和0.832。此外，在原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）患者中，血清GP73識(shí)別中重度壞死炎癥的能力優(yōu)于ALP［40］。總之，不同病因引起的肝臟炎癥與GP73水平均顯示出了高度相關(guān)性和診斷效能（表3）。

5小結(jié)

GP73參與肝臟的多種病理生理過程，可通過其血清中含量變化協(xié)助診斷肝癌、肝纖維化及肝炎等，與其他指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用可提高診斷準(zhǔn)確性，減少對(duì)于肝組織病理診斷的依賴，并為慢性肝病的療效評(píng)價(jià)與預(yù)后評(píng)估提供了一種新方法。但是血清GP73用于肝纖維化的評(píng)價(jià)時(shí)，如何避免炎癥等因素的影響，其在肝臟炎癥、纖維化及其癌變過程中的作用機(jī)制等問題有待進(jìn)一步研究，以促進(jìn)GP73 在肝臟疾病的診斷應(yīng)用。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。作者貢獻(xiàn)聲明：馬楊青負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集、撰寫論文；范海納、孫鑫參與論文修改；劉成海負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。

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收稿日期：2022-11-08；錄用日期：2022-12-08

本文編輯：林姣

引證本文：MA YQ， FAN HN， SUN X，? et al. Role of Golgi protein 73（GP73） in diagnosis of chronic liver diseases［J］. J Clin Hepatol， 2023， 39（8）： 1999-2004.