自身免疫性肝病重疊綜合征的診斷和治療

姚尚娟　李依琳　陳明潔　李強(qiáng)

摘要：自身免疫性肝病重疊綜合征是肝臟自身免疫性疾病的一種，肝硬化相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率高、預(yù)后差。本文從流行病學(xué)、臨床特點(diǎn)、診斷、治療和預(yù)后等方面闡述了自身免疫性肝病重疊綜合征的最新研究進(jìn)展，重點(diǎn)總結(jié)了如何診斷并使用有效的方案治療不同的重疊綜合征，以期提高臨床工作者對該類疾病的認(rèn)識，及早的診斷和治療該疾病。關(guān)鍵詞：自身免疫疾??； 肝炎， 自身免疫性； 診斷； 治療學(xué)基金項(xiàng)目：山東省重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（2021SFGC0504）

Advances in the diagnosis and treatment of autoimmune liver disease overlap syndrome

YAO Shangjuan， LI Yilin， CHEN Mingjie， LI Qiang. （Shandong Public Health Clinical Center Affiliated to Shandong University， Jinan 250012， China）

Corresponding author：LI Qiang， doctorliqiang@aliyun.com （ORCID：0000-0002-8667-4676）

Abstract：Autoimmune liver disease overlap syndrome is one of the autoimmune diseases of the liver， and liver cirrhosis-related complications tend to have a high incidence rate and a poor prognosis. This article elaborates on the latest research advances in autoimmune liver disease overlap syndrome from the aspects of epidemiology， clinical characteristics， diagnosis， treatment， and prognosis and summarizes the diagnostic methods and effective treatment regimens for different types of overlap syndrome， so as to improve the understanding of such diseases among clinical workers and achieve timely diagnosis and treatment. Key words：Autoimune Diseases; Hepatitis， Autoimmune; Diagnosis; TherapeuticsResearch funding：

Key R&D plan of Shandong Province（2021SFGC0504）

肝臟的自身免疫性疾病主要包括自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）、原發(fā)性膽汁性膽管炎（primary biliary cholangitis，PBC）、原發(fā)性硬化性膽管炎 （primary sclerosing cholangitis，PSC）。AIH是一種由針對肝細(xì)胞的自身免疫反應(yīng)所介導(dǎo)的肝臟實(shí)質(zhì)炎癥，以血清自身抗體陽性、高免疫球蛋白G（IgG）血癥和/或γ-球蛋白血癥、界面性肝炎等為特點(diǎn)，如不治療?？蓪?dǎo)致肝硬化［1］。PBC是一種慢性炎癥性自身免疫性膽汁淤積性肝病，以血清抗線粒體抗體（AMA）陽性、堿性磷酸酶（ALP）升高和非化膿性膽管炎為特征，部分患者也表現(xiàn)為AMA陰性/或抗sp100、gp210抗體陽性，晚期PBC可導(dǎo)致肝硬化和肝功能衰竭［2］。PSC是一種以肝內(nèi)和/或肝外膽管損傷為特征的慢性膽汁淤積性肝病，可導(dǎo)致膽管狹窄、膽汁淤積，最終是膽汁性肝硬化并伴有終末期肝?。?］。上述任何兩種疾病的特征同時(shí)或連續(xù)出現(xiàn)稱為重疊綜合征，其中以AIH-PBC重疊最常見。AIH-PBC會(huì)快速進(jìn)展為肝硬化，隨后是肝功能衰竭，并且預(yù)后較差［4］。但是對該疾病仍缺乏規(guī)范的診斷和治療標(biāo)準(zhǔn)，因此，對于自身免疫性肝病重疊綜合征的研究非常重要。

1AIH-PBC1.1流行病學(xué)AIH以女性多見，男女比為1∶4～1∶6。發(fā)病年齡主要在50～60歲，在歐洲國家，AIH的時(shí)點(diǎn)患病率為10～25/10萬人，新西蘭2014—2016年的患病率為2.39/10萬人，2016年日本的時(shí)點(diǎn)患病率為23.9/10萬人［5］。我國一項(xiàng)包含1? ?020例AIH患者的單中心回顧性觀察研究［6］顯示，AIH患者的峰值年齡為55（6～82）歲，男女比為1∶5。PBC多見于50歲以上的女性，在丹麥，男女比約1∶4.2，美國約為1∶5.4，PBC的患病率為1.91～40.2/10萬人，以北美和北歐國家最高。我國尚缺乏基于人群的PBC流行病學(xué)數(shù)據(jù)［7-10］。具有AIH特征的PBC是自身免疫性肝病中最常見的重疊形式，患病率為所有PBC患者的5%～15%。同樣，在確診為AIH的患者中，5.35%的患者也能檢測到AMA［11］。

1.2臨床特點(diǎn)AIH-PBC患者的臨床特征無特異性，以乏力、黃疸、瘙癢最為常見［12］。以AIH為主要表現(xiàn)的患者可能具有PBC的血清學(xué)特點(diǎn)，包括AMA陽性、ALP升高、組織學(xué)表現(xiàn)膽管損傷。相反，以PBC為主要表現(xiàn)的患者可能具有AIH的特征，包括抗平滑肌抗體（ASMA）、ANA陽性;AST、ALT和IgG升高、界面型肝炎的組織學(xué)表現(xiàn)［13］。

1.3診斷Paris診斷標(biāo)準(zhǔn)以及AIH簡化診斷系統(tǒng)是目前使用較多的診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中Paris標(biāo)準(zhǔn)是AIH-PBC重疊綜合征最常用、最有效的診斷標(biāo)準(zhǔn)。Paris診斷標(biāo)準(zhǔn)：AIH-PBC的診斷至少有PBC和AIH診斷標(biāo)準(zhǔn)的兩項(xiàng)（1）PBC：①ALP＞2×ULN或GGT＞5×ULN;②AMA 陽性；③肝活檢提示小葉間膽管損傷。（2）AIH：①ALT≥5×ULN;②IgG≥2×ULN或ASMA陽性;③中度或重度門靜脈周圍或界板周圍碎屑樣壞死［14］。2017年歐洲肝病學(xué)會(huì)（EASL）指南［15］支持Paris標(biāo)準(zhǔn)。在中國，Paris標(biāo)準(zhǔn)對AIH-PBC的特異度為100%，敏感度僅為10%［1］。在亞太地區(qū)，ASMA陽性及IgG≥2×ULN很少出現(xiàn)，國內(nèi)一項(xiàng)研究［16］將該標(biāo)準(zhǔn)調(diào)整為IgG≥1.3×ULN后，診斷AIH-PBC的敏感度為60%，特異度為97%，更有助于AIH-PBC診斷。2021年亞太肝病學(xué)會(huì)（APASL）臨床指南［9］推薦在PBC患者中，如果滿足以下三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)中的兩個(gè)，就可以診斷為具有AIH特征的PBC：（1）肝組織學(xué)可見中度/重度界面型肝炎（強(qiáng)制）;（2）血清ALT和AST是ULN的5倍以上；（3）IgG水平是ULN的1.3倍以上或ASMA陽性。國際自身免疫性肝炎小組（IAIHG）于1999年發(fā)表了（修訂的）AIH描述性診斷標(biāo)準(zhǔn)和診斷積分系統(tǒng)，2008年IAIHG提出了AIH簡化診斷積分系統(tǒng)［17］。IAIHG提出不應(yīng)該認(rèn)為重疊綜合征是與AIH和/或PBC完全不同的病種診斷［18］。2019年美國肝病學(xué)會(huì)（AASLD）關(guān)于成人和兒童自身免疫性肝炎診斷和治療的實(shí)踐指南表明無論是修訂的還是簡化的IAIHG AIH診斷評分系統(tǒng)都不應(yīng)用于評估重疊綜合征［19］。但是2021年APASL［1］認(rèn)為簡化的AIH診斷標(biāo)準(zhǔn)具有較高的敏感度和特異度，可用于診斷AIH-PBC。同時(shí)有研究［20］表明IAIHG簡化評分系統(tǒng)有利于選擇需要使用皮質(zhì)類固醇的AIH-PBC患者。

1.4治療

1.4.1單用UDCA或聯(lián)合治療部分AIH-PBC患者在熊去氧膽酸（UDCA）單獨(dú)治療后可能會(huì)引起生化應(yīng)答，但大多數(shù)患者需要UDCA和免疫抑制治療的結(jié)合來獲得生化緩解。一項(xiàng)國際多中心研究［4］評估了88例AIH-PBC重疊患者的數(shù)據(jù)，UDCA單藥治療在大多數(shù)中等活動(dòng)度AIH患者中可誘導(dǎo)生物化學(xué)緩解，而AIH活動(dòng)度嚴(yán)重的患者不太可能對UDCA單藥治療產(chǎn)生反應(yīng)，通常需要聯(lián)合免疫治療。2017年EASL［15］建議對于具有AIH特征的PBC患者，除了UDCA治療外，重度界面性肝炎患者聯(lián)合免疫抑制治療，中度界面性肝炎患者可以考慮是否聯(lián)合免疫抑制治療。對于與PBC非常相似的AIH-PBC患者，可以僅用UDCA治療［21］。但在血清氨基轉(zhuǎn)氨酶和/或IgG水平升高、界面性肝炎的情況下，除了使用UDCA治療外，還需要AIH的常規(guī)治療方案（單獨(dú)皮質(zhì)類固醇或加硫唑嘌呤），強(qiáng)的松起始劑量為30～40 mg/d或20 mg/d，硫唑嘌呤50～150 mg/d，也可以等待UDCA的反應(yīng)，然后考慮添加免疫抑制劑。當(dāng)患者符合AIH和血清ALP≥ 2×ULN水平時(shí)，聯(lián)合治療是強(qiáng)制性的［1，22］。APASL指南［1］也建議UDCA和免疫抑制劑聯(lián)合治療。

AIH-PBC患者接受聯(lián)合免疫抑制治療后，血清ALP、ALT和其他肝臟生化標(biāo)志物的緩解明顯優(yōu)于單藥治療，而且肝纖維化狀態(tài)穩(wěn)定且減少［23-24］。一項(xiàng)納入了17例AIH-PBC重疊綜合征患者的研究［25］，UDCA單藥治療無反應(yīng)的患者對聯(lián)合治療有反應(yīng)，并且聯(lián)合UDCA和免疫抑制治療能夠誘導(dǎo)生化反應(yīng)并停止纖維化進(jìn)展。一項(xiàng)回顧性研究［26］表明，應(yīng)用UDCA和免疫抑制聯(lián)合治療AIH-PBC的患者反應(yīng)良好，單獨(dú)使用潑尼松龍或UDCA治療的患者在5、12和14年隨訪時(shí)出現(xiàn)肝硬化、靜脈曲張、腹水、肝性腦病或死于肝臟相關(guān)原因。國內(nèi)一項(xiàng)隊(duì)列研究［27］，28例符合AIH-PBC診斷的患者，單獨(dú)使用UDCA或聯(lián)合免疫抑制治療，結(jié)果顯示失代償期肝硬化的AIH-PBC患者接受UDCA和免疫抑制劑聯(lián)合治療，生化緩解率更高，肝臟相關(guān)不良事件較少，這意味著聯(lián)合治療可能是失代償期AIH-PBC重疊綜合征的更好治療選擇。

1.4.2奧貝膽酸（OCA）OCA是一種半合成的疏水膽汁酸類似物，對法尼醇X受體具有高選擇性。法尼醇X受體信號直接調(diào)節(jié)與膽汁酸合成、分泌、運(yùn)輸、吸收和解毒有關(guān)的基因，并且影響炎癥、代謝調(diào)節(jié)和肝纖維化［15］。在一項(xiàng)多中心的研究［28］中，28例AIH-PBC患者在開始時(shí)已接受免疫抑制劑治療6個(gè)月，在使用OCA治療6個(gè)月后，與單純PBC相比，AIH-PBC組ALT降低更高（-38% vs -29%，P=0.04），治療12個(gè)月后，ALP、ALT和膽紅素均顯著降低。一位43歲的女性AIH-PBC患者，UDCA、UDCA聯(lián)合糖皮質(zhì)激素和硫唑嘌呤治療都無反應(yīng)，使用OCA治療2周后觀察到生化改善，增加OCA劑量后，在15個(gè)月后仍能觀察到生化改善［29］。

1.4.3二線免疫抑制劑及肝移植二線免疫抑制劑（環(huán)孢素A、他克莫司和嗎替麥考酚酯）在常規(guī)免疫抑制劑治療無效的患者中可以有效控制疾病活動(dòng)［1］。對于AIH-PBC重疊綜合征的皮質(zhì)類固醇耐藥患者，可以使用免疫抑制劑（如環(huán)孢霉素A）進(jìn)行治療，終末期肝病應(yīng)考慮肝移植［30］。

1.5預(yù)后與單純PBC或AIH相比，PBC-AIH膿毒性休克、肝硬化發(fā)生率增高，預(yù)后較差［4，23］。聯(lián)合治療改善了AIH-PBC患者的5年無移植生存率（100%）和10年總生存率（92%）［19］。在一項(xiàng)研究［31］中對糖皮質(zhì)激素有反應(yīng)的患者預(yù)后良好，10年生存率為100%，而那些不能用糖皮質(zhì)激素治療和無反應(yīng)的患者預(yù)后較差，10年生存率為74%。

2AIH-PSC

2.1流行病學(xué)PSC可以發(fā)生在任何年齡，多見于男性。在歐洲和北美，PSC的患病率為3.85～16.2/10萬，發(fā)病年齡37～55歲，新加坡和日本的患病率分別為1.3/10萬、0.95/10萬，低于歐洲和北美國家。我國尚缺乏PSC的流行病學(xué)資料［32-33］。AIH-PSC重疊綜合征主要發(fā)生在兒童和年輕人［34］。在PSC的研究中，根據(jù)IAIHG評分，7%～14%的患者發(fā)現(xiàn)有AIH的特征［3］。

2.2臨床特點(diǎn)PSC的典型癥狀包括疲勞、瘙癢和黃疸［35］。大多數(shù)PSC的診斷是在健康查體或篩查炎性腸病時(shí)發(fā)現(xiàn)了膽汁淤積。42%的AIH合并潰瘍性結(jié)腸炎（UC）的患者有PSC的膽道改變，高達(dá)45%的AIH-PSC重疊綜合征患者有UC［17］。AIH和PSC之間的聯(lián)系在兒科更為常見。PSC患者如果活檢發(fā)現(xiàn)界面性肝炎、血清IgG水平高、ALP水平低以及自身抗體陽性（ANA或ASMA），或AIH患者如果有瘙癢癥、UC、組織學(xué)膽管異常、膽汁淤積性肝生化、膽管造影異常，都應(yīng)懷疑AIH-PSC重疊［36］。

2.3診斷AIH-PSC的診斷需要患者符合AIH診斷，并且和膽道造影或組織學(xué)特征共存。PSC膽管造影顯示特征性膽管改變，伴有多灶性狹窄和節(jié)段性擴(kuò)張，或伴有導(dǎo)管周圍炎癥和纖維閉塞性、洋蔥皮樣纖維化硬化性膽管炎組織學(xué)特征。同時(shí)出現(xiàn)AIH的臨床表現(xiàn)（血清氨基轉(zhuǎn)移酶升高、血清自身抗體陽性和IgG升高及特征性肝組織學(xué)表現(xiàn)）時(shí)提示PSC-AIH。在亞太地區(qū)，AIH的簡化診斷標(biāo)準(zhǔn)可用于AIH-PSC重疊綜合征的診斷［1］。

PSC的一種變體稱為小管PSC，是指少數(shù)具有特征性臨床表現(xiàn)但膽管造影正常的患者。小管PSC可發(fā)展為大管PSC，發(fā)展為典型的膽管造影病變［37］。小管PSC-AIH的診斷是在沒有異常膽管造影的情況下，有典型的AIH組織學(xué)特征，并伴有導(dǎo)管周圍炎癥和纖維閉塞性、洋蔥皮樣纖維化，可診斷為小管PSC-AIH［37］。小管PSC-AIH患者可以出現(xiàn)膽汁淤積以及AIH的生化特征，但確診需符合小管PSC的肝組織學(xué)表現(xiàn)及AIH的診斷。

2.4治療UDCA 聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療AIH-PSC可改善患者血清生化指標(biāo)［38］。UDCA和皮質(zhì)類固醇（有或沒有硫唑嘌呤）聯(lián)合治療方案是最常用的，也曾單獨(dú)使用UDCA，或皮質(zhì)類固醇聯(lián)合或不聯(lián)合硫唑嘌呤，盡管使用頻率較低［39］。EASL指南推薦AIH-PSC患者采用UDCA和免疫抑制治療，但強(qiáng)調(diào)這不是循證［40］。AASLD的PSC指南推薦對AIH-PSC重疊患者使用糖皮質(zhì)激素和其他免疫抑制劑［32］。與單純PSC相比，強(qiáng)的松或強(qiáng)的松龍（0.5 mg·kg^-1·d^-1，逐漸減少到10～15 mg·kg^-1·d^-1）聯(lián)合UDCA （13～15 mg·kg^-1·d^-1）治療AIH-PSC可提高生存率和減少移植頻率［19］。聯(lián)合治療對于AIH-PSC有更好的生存率，但不推薦使用大劑量UDCA（28～30 mg·kg^-1·d^-1），會(huì)增加患者發(fā)生肝移植、晚期肝病的嚴(yán)重并發(fā)癥（肝性腦病、感染等）、死于肝衰竭的風(fēng)險(xiǎn)［21］。

一項(xiàng)研究［41］中，免疫抑制劑+UDCA治療的AIH-PSC患者5年后血清AST顯著降低，膽汁淤積指標(biāo)（GGT、ALP）無明顯變化，單純PSC組在5年的治療過程中（UDCA治療）未發(fā)現(xiàn)這些生化特征的顯著變化。AIH-PSC患者可以從UDCA和免疫抑制劑治療中獲益，其生存率明顯優(yōu)于單純的PSC，但預(yù)后較單純的AIH和AIH- PBC重疊的患者差［42］。

UDCA（13 ～15 mg·kg^-1·d^-1）適用于ALP＞2×ULN的AIH- PSC患者的輔助治療［21］。免疫抑制治療結(jié)合UDCA不能防止大多數(shù)患者向肝硬化的進(jìn)展，因此肝移植往往是必要的［22］。嗎替麥考酚酯對成人AIH-PSC治療無效，使用環(huán)孢素和他克莫司治療的經(jīng)驗(yàn)也很少［21］。在AIH-小管PSC中，治療也同樣基于免疫抑制和UDCA的聯(lián)合［37］。

2.5預(yù)后AIH-PSC重疊綜合征患者對免疫抑制+UDCA的治療方案有一定的敏感性，生存期明顯優(yōu)于經(jīng)典PSC，大多數(shù)10年后發(fā)展為肝硬化，優(yōu)于經(jīng)典PSC，但劣于單純AIH［1］。

3PBC-PSC

3.1流行病學(xué)PSC多見于男性，而PBC多見于女性，男女比分別為2∶1和1∶9，這兩種疾病均可發(fā)生在任何年齡，但發(fā)病高峰年齡約為40歲［43］。PSC-PBC病例多數(shù)為女性，但由于PSC-PBC病例樣本量小，無法準(zhǔn)確推斷出發(fā)病率和死亡率的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)［35］。

3.2臨床特點(diǎn)PBC-PSC通常以膽汁淤積、AMA陽性和/或PBC的組織學(xué)表現(xiàn)，以及PSC的膽道造影和/或組織學(xué)特征為表現(xiàn)。PBC-PSC的典型癥狀包括疲勞、瘙癢和黃疸，這些表現(xiàn)都是由膽汁淤積所引起的，如果膽汁淤積引起梗阻、感染或細(xì)菌性膽管炎，還可能出現(xiàn)腹痛、發(fā)熱和寒戰(zhàn)，但大多數(shù)患者在病程早期表現(xiàn)為無癥狀［35］。

3.3診斷PBC-PSC重疊綜合征目前尚無沒有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，通常認(rèn)為只有同時(shí)符合PBC、PSC的診斷標(biāo)準(zhǔn)才可以診斷［8］。磁共振胰膽管成像是確定PSC-PBC是否存在重疊的最佳非侵入性方法［35］。

3.4治療PBC-PSC重疊的數(shù)量有限，UDCA是目前所報(bào)道的主要治療藥物，研究［44］顯示UDCA可以改善生化和提高生存率，并已顯示出降低肝移植需求的能力。內(nèi)鏡下狹窄擴(kuò)張和支架植入可以緩解膽道梗阻，以及更好的膽道引流，肝移植是終末期肝病的治療選擇［44］。一位35歲的女性考慮為PBC-PSC，使用UDCA 750 mg/d，隨訪4周總膽紅素和堿性磷酸酶下降明顯，隨訪3個(gè)月無失代償發(fā)生［45］。還有1例患者經(jīng)支架植入后，加用UDCA治療，癥狀和生化改善［44］。除此之外，小管PSC-PBC患者，在給予UDCA治療4個(gè)月內(nèi)轉(zhuǎn)氨酶逐漸恢復(fù)正常［46］。

4小結(jié)

自身免疫性肝病重疊綜合征以AIH-PBC最常見，大多數(shù)患者就診時(shí)都無特異性的癥狀，少數(shù)患者表現(xiàn)為乏力、黃疸、瘙癢。AIH-PBC的診斷主要依據(jù)巴黎標(biāo)準(zhǔn)，而AIH-PSC和PBC-PSC根據(jù)臨床、影像學(xué)、組織學(xué)等特征來診斷。UDCA聯(lián)合免疫抑制推薦用于AIH-PBC的治療。該治療方案對于AIH-PSC也有更好的生存率，但不推薦使用大劑量UDCA治療。PBC-PSC可使用UDCA治療，也可使用免疫抑制劑治療，內(nèi)鏡治療可以緩解膽道梗阻、進(jìn)行膽道引流。肝移植可用于終末期肝病的治療。自身免疫性肝病重疊綜合征的發(fā)病機(jī)制還不明確，但是臨床中重疊綜合征并不少見，所以仍需要大量的研究來發(fā)現(xiàn)更多特異性的臨床特征，以便于臨床醫(yī)師早期識別并治療該疾病，延緩疾病進(jìn)展，改善預(yù)后。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。作者貢獻(xiàn)聲明：姚尚娟、李依琳、陳明潔負(fù)責(zé)收集數(shù)據(jù)，資料分析；姚尚娟負(fù)責(zé)撰寫論文，修改文章；李強(qiáng)指導(dǎo)撰寫文章，修改文章并最后定稿。

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收稿日期：2022-10-23；錄用日期：2022-11-25

本文編輯：林姣

引證本文：YAO SJ， LI YL， CHEN MJ，? et al. Advances in the diagnosis and treatment of autoimmune liver disease overlap syndrome［J］. J Clin Hepatol， 2023， 39（8）： 1952-1957.