過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）在肝臟疾病中的作用及潛在意義

馮帥霞 徐瑩 韓涵

摘要：

過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）是細(xì)胞核雌激素受體家族成員，參與多種體內(nèi)生理病理過程，在細(xì)胞代謝、炎癥及癌癥等方面發(fā)揮重要作用，目前已知PPAR受體分3種亞型，分別為α、β/δ和γ。研究發(fā)現(xiàn)PPAR在肝臟中高度表達(dá)，廣泛參與肝臟能量代謝、氧化應(yīng)激、炎癥等多種生理病理活動(dòng)，與肝臟疾病的進(jìn)展密切相關(guān)。本文就PPAR在病毒性肝炎、代謝相關(guān)脂肪性肝病、膽汁淤積性肝病、肝纖維化、原發(fā)性肝癌等常見肝臟疾病中的作用及其在肝臟疾病治療中的應(yīng)用現(xiàn)狀作一綜述。

關(guān)鍵詞：

過氧化物酶體增殖物激活受體；?????? 肝疾?。???? 炎癥

基金項(xiàng)目：

國家自然科學(xué)基金（82173946）； 上海市自然科學(xué)基金（21ZR1460500）； 國家自然科學(xué)基金青年項(xiàng)目（82004162）； 上海市青年科技英才揚(yáng)帆計(jì)劃（20yf1449500）

Role and potential significance of peroxisome proliferator-activated receptors in liver diseases

FENG Shuaixia， XU Ying， HAN Han. （School of Pharmacy， Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 201203， China）

Corresponding authors：

HAN Han， pashanhan@126.com （ORCID：0000-0001-6454-876X）;??????? ?????????????XU Ying，xuying.911@163.com （ORCID：0000-0002-4645-3094）

Abstract：

Peroxisome proliferator-activated receptors （PPAR） are members of the nuclear estrogen receptor family， and they are involved in a variety of physiological and pathological processes in the human body and play important roles in cellular metabolism， inflammation， and cancer. At present， there are three known subtypes of PPAR， i.e.， α， β/δ， and γ. Studies have shown that PPARs are highly expressed in the liver and are widely involved in various physiological and pathological activities such as liver energy metabolism， oxidative stress， and inflammation， and they are also closely associated with the progression of liver diseases. This article reviews the role of PPAR in common liver diseases such as viral hepatitis， metabolic associated fatty liver disease， cholestatic liver disease， liver fibrosis， and primary liver cancer， and the current status of their application in the treatment of liver diseases.

Key words：

Peroxisome Proliferator-Activated Receptors; Liver Diseases; ?? Inflammation

Research funding：

National Natural Science Foundation （82173946）; Shanghai Natural Science Foundation of China （21ZR1460500）; Youth Project of National Natural Science Foundation of China （82004162）; Shanghai Youth Science and Technology Talents Sail Program （20yf1449500）

1 過氧化物酶體增殖物激活受體 （PPAR）的分類結(jié)構(gòu)與其生理作用

PPAR是一種配體激活型轉(zhuǎn)錄因子，該受體主要分為N端區(qū)（A/B區(qū)）、居中高度保守的DNA結(jié)合區(qū)（C區(qū)）和C端的激素結(jié)合區(qū)（E區(qū)）。此類受體可與維甲類X受體結(jié)合形成異源二聚體，當(dāng)受體被激活后該復(fù)合體會(huì)通過特定的位點(diǎn)，形成特定的氧化物酶體增殖物反應(yīng)元件發(fā)揮作用。PPAR分3種亞型，分別為α、β/δ和γ。其中PPARα在肝臟中高度表達(dá)，廣泛參與體內(nèi)能量代謝、氧化應(yīng)激、炎癥等多種生物活動(dòng)。γ類在各種脂肪組織中廣泛表達(dá)，參與脂質(zhì)代謝活動(dòng)。而PPARβ則被發(fā)現(xiàn)在抑制炎癥反應(yīng)發(fā)生方面發(fā)揮作用。研究［1-3］發(fā)現(xiàn)PPAR對于多種疾病發(fā)揮作用，例如高血壓、冠心病、心肌梗死、缺血性腦卒中等。近年來有研究表明PPAR可以改善各種原因引起的肝臟疾病，例如通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝改善肝脂質(zhì)積累狀況、加快脂肪酸氧化、抑制炎癥反應(yīng)等方式改善脂肪性肝病，此外還可以通過調(diào)節(jié)膽汁酸改善膽汁淤積肝病?；谏鲜銮闆r，筆者針對PPAR在肝臟疾病中的作用及潛在治療意義作一綜述。

2 PPAR與肝臟疾病

2.1 PPAR與病毒性肝炎 全球目前有3.54億HBV/HCV感染者，每年約有110萬人死于肝炎病毒感染及其相關(guān)疾病，其中96%由HBV/HCV感染引起。通過對比細(xì)胞上清中HBsAg和HBeAg水平，發(fā)現(xiàn)激活PPARα可促進(jìn)HBV復(fù)制［4］，而PPARα的反義序列PPARα-2則可以抑制HBV的復(fù)制［5］。此外研究［6-7］發(fā)現(xiàn)HCV患者PPARα的表達(dá)量明顯低于正常人群，提示活化PPARα可以改善HCV的感染，確定PPARα是HCV感染發(fā)病的一種機(jī)制。另有體內(nèi)實(shí)驗(yàn)［8］表明長期使用PPARα激動(dòng)劑可促使HCV小鼠肝臟發(fā)生脂肪變性。另有研究［9］指出PPARγ水平與HBV表達(dá)水平呈正相關(guān)，PPARγ可以通過調(diào)控操控其下游蛋白脂聯(lián)素抑制HBV基因的復(fù)制。Wakui等［9］對比HepG2細(xì)胞上清中HBsAg和HBeAg水平，發(fā)現(xiàn)加有PPARγ激動(dòng)劑羅格列酮的細(xì)胞上清中HBV抗原量明顯減少，表明羅格列酮在體外對于HBV復(fù)制具有抑制作用，以上均提示PPARγ在一定程度上對HBV有治療作用。

2.2 PPAR與非酒精性脂肪性肝病（NAFLD） NAFLD的明確診斷至今仍需排除過量飲酒等其他原因所導(dǎo)致的慢性肝病，常伴隨超重或肥胖［10］、2型糖尿?。?1-12］、代謝紊亂等，全球患病率為25%，治療主要通過干預(yù)和降低肝脂肪含量，減輕脂肪性肝炎等。目前大量研究表明PPAR本身在脂質(zhì)積累和調(diào)節(jié)炎癥方面發(fā)揮作用，運(yùn)用PPAR及其相關(guān)激動(dòng)劑治療NAFLD可能是一種有效的途徑。

成纖維細(xì)胞生長因子21（fibroblast growth factor 21，F(xiàn)GF21）是一種糖脂代謝調(diào)節(jié)因子，其水平的高低在一定程度上能夠反映肝脂肪化程度，研究［13-14］發(fā)現(xiàn)PPARα通過調(diào)節(jié)FGF21水平、缺氧誘導(dǎo)因子1α（hypoxia-inducible factor 1-Alpha，HIF-1α）減輕肝臟的脂質(zhì)沉積和肝細(xì)胞脂質(zhì)積累。法尼醇X受體（FXR）作為膽汁酸調(diào)節(jié)受體，被PPARα激活后通過增加脂肪酸氧化，降低甘油三酯合成，減少肝臟脂質(zhì)堆積，表明PPARα對于NAFLD有較好的治療作用。除PPARα本身對NAFLD有治療作用外，其激動(dòng)劑具有抑制肥胖相關(guān)蛋白的表達(dá)，降低肝細(xì)胞中脂質(zhì)累積，改善NAFLD肝臟的脂質(zhì)沉積［15］，并抑制炎癥小體活化等作用［16］。He等［14］通過構(gòu)建的NAFLD細(xì)胞模型發(fā)現(xiàn)PPARα表達(dá)量的減少可導(dǎo)致IL-6、TNF-α等促炎因子分泌增加，加重肝損傷程度。劉林等［17］發(fā)現(xiàn)非酒精性脂肪性肝炎（NASH）大鼠肝臟中PPARα的表達(dá)量較正常組少，并指出PPARα基因表達(dá)減弱可引起脂質(zhì)代謝失衡并參與NASH進(jìn)展。PPARγ在肝臟中也能較好調(diào)節(jié)脂質(zhì)沉積，多項(xiàng)研究［18-20］表明PPARγ通過調(diào)控下游基因，減少甘油三酯在細(xì)胞中的積累以及增加膽固醇外流等方式將脂肪從肝組織中轉(zhuǎn)移出去，使肝組織脂肪變性受到抑制，減少肝細(xì)胞損傷。此外PPARγ還通過多種方式調(diào)節(jié)炎癥因子［21-22］改善NAFLD的炎癥程度，包括終止NF-κB P65因子的轉(zhuǎn)錄，下調(diào)IL-6、TNF-α等因子減輕巨噬細(xì)胞對肝臟的炎癥浸潤，調(diào)節(jié)IL-4、IL-10、IL-2、IFN等炎癥因子改善炎癥情況。有研究［23］指出促進(jìn)PPARα、PPARγ表達(dá)可降低TNF-α水平，減輕NASH引起的肝臟炎性病變。針對PPARδ類受體的相關(guān)研究［24-25］指出，PPARδ可以提高小鼠高密度脂蛋白水平，降低NAFLD小鼠血清中脂質(zhì)水平，明顯改善肝臟病理性損傷，并通過抑制Toll樣受體4/髓分化因子88/NF-κB信號通路逆轉(zhuǎn)NAFLD的進(jìn)展。

2.3 PPAR與膽汁淤積性肝病 膽汁淤積性肝病是由于膽汁酸不能主動(dòng)經(jīng)膽小管排至腸腔而在肝內(nèi)淤積所引起的病癥。由于膽汁酸本身具有一定的毒性，大量高濃度的膽汁酸保留在肝細(xì)胞內(nèi)可引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、線粒體功能障礙、促進(jìn)凋亡因子的釋放引發(fā)炎癥癥狀，導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死引起肝臟器質(zhì)性損傷。有研究［26］指出PPARα通過抑制CYP7A1的轉(zhuǎn)錄減少膽汁酸合成，其激動(dòng)劑調(diào)控CYP7B1酶實(shí)現(xiàn)對于膽汁酸的調(diào)節(jié)，改善肝內(nèi)膽汁淤積。MBT1805作為PPAR激動(dòng)劑可以影響膽酸合成，改善α-萘異硫氰酸酯誘導(dǎo)小鼠的膽汁淤積性肝損傷［27］。除通過調(diào)節(jié)膽汁酸改善膽汁淤積性肝病之外，也有研究發(fā)現(xiàn)PPAR可以通過抑制c-Jun氨基末端激酶（JNK）通路、減少炎癥因子轉(zhuǎn)換來調(diào)節(jié)膽汁淤積性肝病。Dai等［28］對比PPARα激動(dòng)劑和JNK抑制劑的小鼠發(fā)現(xiàn)激活PPARα可抑制JNK信號通路保護(hù)膽汁淤積誘導(dǎo)的肝損傷，降低氧化應(yīng)激反應(yīng)，并觀察到PPARγ能抑制巨噬細(xì)胞向M2型極化，加重膽汁淤積性肝病的炎癥情況。

2.4 PPAR與肝纖維化 肝纖維化是多種慢性肝病的共同病理過程，肝內(nèi)各種炎性因子的刺激及相關(guān)信號通路的激活導(dǎo)致肝星狀細(xì)胞（HSC）活化，大量的膠原沉積，導(dǎo)致肝纖維化的發(fā)生，其中抑制HSC活化是緩解肝纖維化進(jìn)程的關(guān)鍵因素。研究［29］發(fā)現(xiàn)PPARγ通過增加水通道蛋白3水平、降低激活蛋白-1水平抑制HSC的活化增殖，從而抑制肝纖維化的進(jìn)展。體外實(shí)驗(yàn)［30］發(fā)現(xiàn)PPARγ激動(dòng)劑羅格列酮可抑制TGF-β1活性，活化HSC調(diào)節(jié)肝纖維化程度。此外對比正常肝臟與肝纖維化肝臟中PPARγ的表達(dá)量發(fā)現(xiàn)，PPARγ表達(dá)量越低則肝纖維化程度越嚴(yán)重［31］，提示PPARγ在肝纖維化過程中可能起著重要作用。此外PPARγ可通過調(diào)控NF-κB、Janus激酶2/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）信號通路降低炎癥因子的表達(dá)，緩解小鼠肝損傷情況。P38絲裂原活化蛋白激酶可被炎癥因子激活，調(diào)節(jié)PPARγ表達(dá)，在急慢性肝臟炎癥期間促進(jìn)HSC增殖，進(jìn)一步加強(qiáng)肝纖維化程度［32-33］。另有報(bào)道［34］指出PPAR通過調(diào)節(jié)長鏈?；o酶A合成酶1直接或間接參與肝纖維化進(jìn)展。

2.5 PPAR與原發(fā)性肝癌 原發(fā)性肝癌發(fā)病隱秘，發(fā)展迅速，難以根治，容易復(fù)發(fā)，是我國目前第3大腫瘤致死病因，其中肝細(xì)胞癌占85%～95%。PPAR被發(fā)現(xiàn)有明顯抗癌作用。研究［35］發(fā)現(xiàn)下調(diào)肝細(xì)胞癌組織中PPARα的表達(dá)量可以影響肝細(xì)胞癌的脂質(zhì)代謝過程，提示PPARα可能與肝細(xì)胞癌發(fā)展相關(guān)。多項(xiàng)研究［36-37］指出PPARα激動(dòng)劑通過增加抗氧化酶、減少氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡等活性反應(yīng)，降低能量代謝，改善癌癥引起的肝損傷。酸化是腫瘤微環(huán)境的主要特征，有助于腫瘤的進(jìn)展，在酸性環(huán)境下磷脂酰肌醇-3-羥基激酶/蛋白激酶B（AKT）信號通路被激活，促進(jìn)硬脂酰輔酶A去飽和酶與PPARα結(jié)合，顯著觸發(fā)脂肪酸合成導(dǎo)致肝腫瘤的發(fā)生［38］。有學(xué)者［39］指出PPARγ也參與肝細(xì)胞癌發(fā)展，且表達(dá)量越高，肝細(xì)胞癌的分化程度越低，腫瘤的惡性程度越高，研究［40］發(fā)現(xiàn)通過增加糖酵解途徑激活PPARγ將促進(jìn)肝細(xì)胞癌的增殖、侵襲和遷移，加快肝細(xì)胞癌進(jìn)展。同時(shí)研究［41］表明提高PPARγ，降低NF-κB、含NLR家族Pyrin域蛋白3水平，會(huì)使得肝細(xì)胞癌中含Ⅲ型纖連蛋白域蛋白5表達(dá)升高，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞M2表型極化促進(jìn)肝細(xì)胞癌生長。另外降低PPARγ表達(dá)后，PPARγ共激活劑PPARγ共激活因子-1α因子通過線粒體生物影響能量代謝，改善肝癌引起的肝損傷狀況。PPARβ在肝細(xì)胞癌癥組織中有所表達(dá)，研究指出PPARβ通過3-磷酸肌醇依賴性蛋白激酶-1/AKT/糖原合成酶激酶3β通路促進(jìn)肝細(xì)胞癌進(jìn)展［42］，而PPARβ失活使得血清/糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)蛋白激酶1水平降低，抑制肝臟癌變。此外有研究［43］發(fā)現(xiàn)PPARβ激動(dòng)劑可以抑制 Hepa1-6細(xì)胞增殖，減少肝癌細(xì)胞的生長，說明PPARβ激動(dòng)劑具有降低肝癌細(xì)胞增殖潛力。為更好了解PPAR與肝細(xì)胞癌之間的關(guān)系，對肝細(xì)胞癌的預(yù)后有較好的預(yù)測，研究者收集肝細(xì)胞癌的mRNA數(shù)據(jù)和臨床信息，發(fā)現(xiàn)PPAR信號通路中基質(zhì)金屬蛋白酶1、羥甲基戊二酰輔酶A合酶2、溶質(zhì)載體家族27成員5的組合可以有效應(yīng)用于預(yù)測肝細(xì)胞癌的預(yù)后［44］，進(jìn)一步為肝細(xì)胞癌的預(yù)防發(fā)展提供新的思路與方向。

2.6 PPAR與藥物性肝炎 藥物性肝炎常由藥物或其他代謝產(chǎn)物引起的肝臟炎癥性損傷，在生物層面上表現(xiàn)出氧化應(yīng)激、炎癥浸潤等現(xiàn)象。對乙酰氨基酚作為一種臨床常用藥物其造成藥物性肝炎的機(jī)制主要是氧化應(yīng)激導(dǎo)致的。研究［45］指出抑制PPARα可以上調(diào)IL-6/STAT3通路減少氧化應(yīng)激，保護(hù)對乙酰氨基酚誘導(dǎo)的肝損傷，除此之外PPARα和PPARγ均可以通過降低c-ROS癌基因1的表達(dá)緩解氧化應(yīng)激，改善對乙酰氨基酚誘導(dǎo)的藥物性肝炎。還有研究［46］發(fā)現(xiàn)混合真菌多糖通過上調(diào)PPARα增強(qiáng)對細(xì)胞/抗氧化劑失衡、促炎因子的調(diào)節(jié)，降低毒性標(biāo)志物AST、ALT的指標(biāo)，實(shí)現(xiàn)肝損傷的預(yù)防。三碘甲狀腺原氨酸（T3）具有強(qiáng)大的肝臟保護(hù)作用，近期研究［47］發(fā)現(xiàn)T3可以激活PPARα，促進(jìn)細(xì)胞增殖、減少氧化應(yīng)激，減輕對乙酰氨基酚誘導(dǎo)的肝細(xì)胞損傷。超氧化物歧化酶（SOD）具有抗氧化作用，PPARα激動(dòng)劑通過增強(qiáng)SOD活性使得SOD表達(dá)增加，抑制氧化應(yīng)激，減少細(xì)胞凋亡從而改善肝損傷［48］。另外PPARγ激動(dòng)劑GW0742可以抑制肌醇依賴酶1α磷酸化來減弱內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡途徑，減少線粒體氧化應(yīng)激［36］。

2.7 PPAR與其他肝臟疾病 PPAR除了在以上幾種常見肝臟疾病中發(fā)揮重要作用之外，在其他肝臟疾病中也發(fā)揮作用。例如PPARα在肝腫大和肝再生方面發(fā)揮著重要作用，不過其機(jī)制尚未清楚，但有學(xué)者［49］指出PPARα通過激活YAP-TEAD信號通路實(shí)現(xiàn)調(diào)節(jié)肝臟大小和肝再生的功能。另有學(xué)者［50］在肝切除術(shù)誘導(dǎo)的肝再生研究中發(fā)現(xiàn)，PPARα通過調(diào)節(jié)細(xì)胞周期和脂質(zhì)代謝來促進(jìn)切除后肝再生。

3 結(jié)論與展望

綜上所述，PPAR及其激動(dòng)劑參與肝臟疾病治療發(fā)揮作用的方式主要通過減少脂質(zhì)沉積、調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的手段實(shí)現(xiàn)的。PPAR作為肝臟疾病治療的一個(gè)新靶點(diǎn)，選擇性使用不同類型的PPAR及相關(guān)激動(dòng)劑可為肝臟疾病的治療提供新的方向和思路。例如PPAR及其激動(dòng)劑對于MAFLD相關(guān)因素的靶點(diǎn)在于膽汁酸調(diào)控、甘油三酯降低和炎癥。而肝纖維化相關(guān)因素的靶點(diǎn)則包括HSC活化、炎癥。目前，部分PPAR及相關(guān)激動(dòng)劑已進(jìn)入臨床研究階段，但因不良反應(yīng)而停止研究的情況時(shí)有發(fā)生，尚很多亟待解決的難題。就目前研究發(fā)現(xiàn)，PPARβ亞型的研究較其余兩種亞型較為匱乏，PPAR在肝臟疾病中的作用機(jī)制仍需進(jìn)一步研究明確，為PPAR在肝臟疾病輔助診斷及靶向治療的應(yīng)用提供更多理論依據(jù)。

利益沖突聲明：

本研究不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：馮帥霞負(fù)責(zé)文獻(xiàn)檢索，撰寫文章；徐瑩指導(dǎo)文章撰寫，修改文章關(guān)鍵內(nèi)容；韓涵擬定寫作思路并最終定稿。

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收稿日期：

2022-10-09；錄用日期：2022-11-11

本文編輯：王亞南