白色脂肪棕色化對非酒精性脂肪性肝病的影響

趙晨露 周鋮 尚東方 劉素彤 石俊豪 王曉杰 趙文霞

摘要：非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是由于脂肪代謝功能異常而出現(xiàn)大量脂肪類物質在肝細胞中蓄積的慢性肝病。常規(guī)的抗炎降酶治療效果不佳，恢復人體脂類物質的正常生物合成與代謝是NAFLD的治療關鍵。棕色脂肪已被證明可通過增強機體胰島素敏感性、調節(jié)脂質代謝而改善代謝相關性疾病，促進人體白色脂肪棕色化治療NAFLD受到了醫(yī)學界的廣泛關注。本文重點綜述了白色脂肪棕色化改善NAFLD的作用機制，總結了促進白色脂肪棕色化的肝因子，為NAFLD的臨床治療提供新思路。

關鍵詞：非酒精性脂肪性肝??； 脂肪組織， 白色； 脂肪組織， 棕色； 脂肪組織， 米色

基金項目：國家自然科學基金面上項目（81473651）； 河南省特色骨干學科中醫(yī)學學科建設項目（STG-ZYXKY-2020024）

Influence of white fat browning on nonalcoholic fatty liver disease

ZHAO Chenlu1， ZHOU Cheng1， SHANG Dongfang2， LIU Sutong2， SHI Junhao1， WANG Xiaojie1， ZHAO Wenxia2. （1. The First Clinical Medical College of Henan University of Chinese Medicine， Zhengzhou 450046， China; 2. Department of Hepatology and Spleen-Stomach， The First Affiliated Hospital of Henan University of Chinese Medicine， Zhengzhou 450000， China）

Corresponding author：

ZHAO Wenxia， zhao-wenxia@163.com （ORCID：0000-0001-6666-9469）

Abstract：

Nonalcoholic fatty liver disease （NAFLD） is a chronic liver disease in which a large amount of fat accumulates in hepatocytes due to lipid metabolism disorders. Conventional anti-inflammatory and transaminase-lowering treatment regimens often have an unsatisfactory therapeutic effect， and restoring the normal biosynthesis and metabolism of lipids is the key to the treatment of NAFLD. Studies have shown that brown adipose tissue can improve metabolic diseases by enhancing insulin sensitivity and regulating lipid metabolism， and the treatment of NAFLD by promoting white fat browning has attracted wide attention in the medical field. This article reviews the mechanism of white fat browning in improving NAFLD and summarizes the hepatokines that can promote white fat browning， so as to provide new ideas for the clinical treatment of NAFLD.

Key words：

Non-alcoholic Fatty Liver Disease； Adipose Tissue， White； Adipose Tissue， Brown； Adipose Tissue， Beige

Research funding：

General Project of National Natural Science Foundation of China （81473651）; Subject Construction Project of Traditional Chinese Medicine in Henan Province （STG-ZYXKY-2020024）

非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是常見的慢性肝病，以脂肪的異位沉積導致肝臟脂肪變?yōu)槌跏际录?，可逐漸發(fā)展為肝纖維化、肝硬化甚至肝細胞癌［1］。預計未來十年NAFLD可能逐漸成為終末期肝病、肝移植的主要病因之一［2］。我國NAFLD總體患病率為29.6%，且與肥胖率的上升趨勢是平行的［3］。2020年國際專家小組建議將NAFLD更名為代謝相關脂肪性肝?。∕etabolic associated fatty liver disease，MAFLD），將代謝功能障礙明確列為脂肪性肝病的重要病因［4-5］。NAFLD不僅與肝臟脂代謝障礙相關，更與脂肪組織代謝紊亂密切相關。研究［6］發(fā)現(xiàn)白色脂肪棕色化既可減少脂肪的過度積累，又可增加脂肪的消耗，可從源頭防止NAFLD的發(fā)生，因此促進白色脂肪棕色化成為NAFLD研究的新領域。

1 脂肪組織概述

脂肪組織主要分為白色脂肪組織（white adipose tissue，WAT）、棕色脂肪組織（brown adipose tissue，BAT），以及介于他們之間的米色脂肪組織。WAT是脂質儲存和動員的主要場所，以甘油三酯（TG）的形式儲存葡萄糖和脂肪酸中所含的能量，以游離脂肪酸（free fatty acid，F(xiàn)FA）的形式釋放能量［7］。此外，WAT還參與激素分泌、免疫功能等。BAT主要用于能量消耗并利用化學能進行產(chǎn)熱，棕色脂肪細胞由多房脂滴和豐富的線粒體組成，其中含有解偶聯(lián)蛋白1（uncoupling protein-1，UCP1）。它位于線粒體內(nèi)膜，能夠將體內(nèi)生物能轉化為熱能并釋放出來，是產(chǎn)熱過程中重要的調節(jié)因子［8］。米色脂肪組織的形態(tài)與BAT類似，經(jīng)常在WAT中發(fā)現(xiàn)米色脂肪，很多研究認為米色脂肪是WAT演化而來，也被稱作WAT與BAT的過渡組織［9］。

白色脂肪棕色化是指白色脂肪細胞具有很高的可塑性，在運動、冷暴露、腎上腺素受體受刺激等因素的刺激下，可轉分化為與棕色脂肪細胞具有許多相似形態(tài)和功能特性的米色脂肪細胞［10］。由于BAT具有產(chǎn)熱生熱的功能，促進TG清除和葡萄糖代謝，因而白色脂肪棕色化是一種促進白色脂肪消耗并加快人體新陳代謝的良好方法［11］。

2 白色脂肪棕色化改善胰島素抵抗

NAFLD發(fā)病機制從經(jīng)典“二次打擊”學說過渡到“多次打擊”學說，但胰島素抵抗仍是NAFLD發(fā)生過程中的重要環(huán)節(jié)［12］。胰島素抵抗是指胰島素作用的靶器官（肝臟、脂肪組織、骨骼肌等）對胰島素的敏感性或反應性下降，即正常劑量的胰島素產(chǎn)生低于正常生物學效應的一種狀態(tài)。NAFLD發(fā)生過程中存在肝臟、脂肪組織、骨骼肌胰島素抵抗。研究［13］顯示，白色脂肪棕色化有助于改善全身胰島素抵抗。

2.1 白色脂肪棕色化改善胰島β細胞功能 BAT是對胰島素最敏感的組織之一，尤其是在交感神經(jīng)激活狀態(tài)下［13］。BAT葡萄糖攝取率接近于觀察到的人類癌旁組織，BAT對胰島素的高敏感性使葡萄糖攝取增加5倍，而在冷暴露條件下，大量BAT激活產(chǎn)熱增加，葡萄糖攝取增加12倍［14］。臨床通過FDG-PET/CT檢測證實有BAT個體的空腹血糖水平低于無BAT個體［15］?；A研究［16］發(fā)現(xiàn)，活化的BAT可吸收、利用葡萄糖和脂質，從而改善胰島β細胞功能，減少胰島β細胞對胰島素分泌的需求。除了經(jīng)典的BAT激活能夠調節(jié)胰島素分泌和葡萄糖穩(wěn)態(tài)外，白色脂肪棕色化在控制體質量、調節(jié)能量平衡和改善糖代謝方面也發(fā)揮著重要作用。白色脂肪發(fā)生棕色化后加速循環(huán)葡萄糖和脂質的吸收，增加能量消耗和產(chǎn)熱，間接地提高了葡萄糖耐量、胰島素敏感性和β細胞功能［17］。

2.2 白色脂肪棕色化提高代謝組織胰島素敏感性 多項研究［18-19］均表明，內(nèi)源性及外源性因子激活不同的信號通路促進BAT激活或白色脂肪棕色化，進而提高葡萄糖耐量和脂肪組織、骨骼肌的胰島素敏感性。如成纖維細胞生長因子21（fibroblast growth factor 21， FGF21）通過肝臟內(nèi)分泌和脂肪組織自分泌形式促進白色脂肪棕色化，促進脂肪細胞葡萄糖轉運蛋白1（glucose transporter 1，GLUT1）和GLUT4表達，加速葡萄糖向細胞內(nèi)轉運，降低血糖水平［20］。冷暴露活化β3-腎上腺素能受體促進白色脂肪棕色化，激活BAT，增加葡萄糖氧化和進入線粒體三羧酸循環(huán)的葡萄糖通量，調節(jié)全身血糖平衡［21］。

3 白色脂肪棕色化減少肝臟脂質沉積

肝臟是脂肪吸收、合成、分解與運輸?shù)闹行膱鏊?。?jīng)腸道消化的脂質以甘油和FFA形式由門靜脈到達肝臟，在肝細胞胞漿內(nèi)合成TG，并以TG-VLDL形式輸出肝外供其他組織利用［22］。脂肪組織是人體儲存脂肪和脂肪動員的重要器官。隨著飲食結構改變，機體常常處于能量過剩狀態(tài)，大量脂質輸送至脂肪組織［23］。脂肪細胞雖然發(fā)生肥大或增生，但血管生成不足，引起缺氧和炎癥反應，造成脂肪組織功能障礙［24］。主要表現(xiàn)為：（1）儲脂能力下降，多余的脂質經(jīng)由門靜脈重新導向肝臟，造成脂肪在肝臟的過量堆積［25］；（2）胰島素敏感性下降，脂肪分解增加，產(chǎn)生的FFA大量涌入肝臟，研究［26］發(fā)現(xiàn)脂肪組織分解來源的FFA占肝臟FFA通量的59%，加重肝臟脂代謝負擔；（3）分泌功能下降，脂肪因子分泌減少，其促進肝臟脂代謝作用下降［27］。當大量FFA超出肝臟合成、運輸及氧化分解能力時，造成FFA、TG堆積，導致NAFLD發(fā)生。同時FFA產(chǎn)生的脂毒性破壞線粒體功能，發(fā)生氧化應激和脂質過氧化［28］，誘導炎性因子生成增加，使脂肪變性的肝臟呈現(xiàn)瀑布型炎癥反應，誘發(fā)細胞死亡，加重NAFLD發(fā)展。

研究［29］表明，BAT移植能夠防止肥胖小鼠體質量增加、降低總脂肪重量并增加耗氧量，從而改善胰島素抵抗和肝臟脂肪變性。而且BAT移植可提高循環(huán)脂聯(lián)素水平，增加WAT中β-腎上腺素能受體和脂肪酸氧化相關基因的表達，降低循環(huán)FFA、TG水平［30］。多種因素促進白色脂肪棕色化后均能抑制高脂飲食誘導的肝臟脂肪沉積，降低體質量。如大黃素促進皮下白色脂肪棕色化，降低了高脂飲食誘導的肥胖小鼠的體質量和攝食量，提高糖耐量，降低血脂［31］。鳶尾素激活的米色脂肪細胞通過快速消耗葡萄糖和脂肪來增加產(chǎn)熱，從而促進體質量下降［32］。以上表明，白色脂肪棕色化或者BAT激活主要通過消耗脂肪促使產(chǎn)熱增加，減少白色脂肪體積和重量，達到降低體質量目的；同時脂肪消耗減少循環(huán)FFA水平，肝臟攝取的FFA減少，在一定程度上阻止了肝臟的脂肪沉積。

4 促進白色脂肪棕色化的肝因子

肝細胞因子是肝臟通過自分泌、旁分泌和內(nèi)分泌途徑分泌的蛋白質，在肝臟、脂肪組織代謝中起重要作用。FGF21、骨形態(tài)發(fā)生蛋白（bone morphogenetic protein， BMP）9、中腦星形膠質細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（mesencephalic astrocyte-derived neurotrophic factor，Manf）、激活素E（Activin E）等均可促進白色脂肪棕色化，已成為肝臟和脂肪組織對話關系的橋梁。

4.1 FGF21 FGF21是FGF家族成員之一，主要由肝臟分泌，并在脂肪組織和其他組織中表達［33］。FGF21需要與位于細胞膜上的輔助受體β-klotho結合，共同激活成纖維細胞因子受體1（fibroblast growth factor receptor 1，F(xiàn)GFR1），F(xiàn)GF21的C端與β-klotho相結合，N端與FGFR1相結合，進而形成穩(wěn)定FGF21/β-klotho/FGFR1復合體［34］，共同激活下游絲裂原激活的蛋白激酶/MAP激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）、PR結構域蛋白16（PR domain-containing 16，PRDM16）、過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活劑1α（peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1α，PGC1α）、過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator-activated receptor-γ，PPARγ）途徑，進而刺激UCP1表達，激活BAT活性和WAT褐變［35］。臨床研究［36］顯示，F(xiàn)GF21類似物LY2405319可改善肥胖的2型糖尿病患者的血脂水平及體質量。

4.2 BMP9 BMP9屬于TGFβ超家族成員。BMP9是肝臟分泌的蛋白，以自分泌或旁分泌形式通過血液到達全身發(fā)揮多種生理功能［37］。葡萄糖、胰島素是上調肝臟BMP9表達的主要調控因子，胰島素抵抗模型大鼠肝臟BMP9表達明顯降低［38］。BMP9主要通過Smad依賴型通路和非Smad依賴型通路（如ERK1/2、ERK5、JNKs和p38MAPK通路）調控靶基因的轉錄和表達［39］。小鼠腹腔注射外源性BMP9重組衍生物（200 mg·kg-1·周-1）能降低高脂飲食誘導的肥胖小鼠的體質量［40］。BMP9不僅能減少白色脂肪細胞的大小，阻礙脂肪質量增加，而且能夠誘導皮下WAT發(fā)生褐變，抑制高脂飲食小鼠肥胖的發(fā)生［41］。肥胖小鼠皮下注射外源性BMP9重組衍生物可提高脂肪組織中UCP1 mRNA和CD137 mRNA的表達［40］。前者與WAT線粒體功能相關，后者與糖耐量相關。BMP9能夠在體外促進棕色脂肪細胞的生成，其機制與Smad依賴型通路激活密切相關［37］。

4.3 Manf Manf是一種分泌蛋白，其N端結構域和saposin樣蛋白同源，含有21個氨基酸的分泌信號肽序列，可與脂質和細胞膜相結合，C端結構域與SAP蛋白超家族同源［42］。臨床研究［43］表明，血清Manf水平與BMI、體脂百分比、胰島素抵抗穩(wěn)態(tài)模型評估呈負相關。肝臟過表達Manf可減少高脂飲食誘導的肥胖，其附睪、腹股溝處WAT重量明顯低于野生型小鼠，且脂肪細胞的大小更小［44］。進一步研究［45］發(fā)現(xiàn)，肝臟過表達Manf小鼠耗氧量、能量消耗持續(xù)增加，WAT中UCP1、PGC1α mRNA和蛋白表達顯著增加。體外研究［44］證實，Manf通過p38 MAPK/ATF2通路促進下游UCP1、PGC1α、CIDEA表達，誘導原代脂肪細胞發(fā)生棕色化。

4.4 Activin E Activin E是由TGFβ超家族成員βE抑制素基因編碼的肽，其分泌水平受機體營養(yǎng)狀況調控。攝入高脂肪飲食會增加抑制素βE mRNA表達，從而促進Activin E分泌［45］。體內(nèi)研究［46］顯示，肝臟過表達Activin E小鼠的腹股溝WAT、腸系膜WAT中的線粒體密度增加，UCP1、FGF21和BMP8b表達明顯高于對照組小鼠。其中BMP8b在成熟的棕色脂肪細胞中表達，能夠放大棕色脂肪組織中的產(chǎn)熱反應。此外，體外研究［46］表明Activin E可直接上調UCP1和FGF21表達，促進白色脂肪細胞向棕色脂肪細胞分化。

5 小結與展望

白色脂肪棕色化對全身糖脂代謝、維持機體能量平衡方面具有重要作用，目前對其研究重點關注了促進白色脂肪棕色化的各種因素，直接或間接探討其對肥胖和2型糖尿病的防治作用。白色脂肪棕色化不僅僅是脂肪組織本身的代謝變化，更與肝臟、胰腺、心血管、肌肉等組織存在串擾關系。肝因子作為促進白色脂肪的重要因素，逐漸成為該領域的研究熱點，但肝因子在肝臟的亞細胞表達位點有待深入研究。未來應該更加關注白色脂肪棕色化和其他代謝組織之間的相互作用，闡明其具體機制，加強脂肪組織和肝臟等其他組織之間的關系，為包括NAFLD在內(nèi)代謝性疾病的臨床治療提供更多的實驗依據(jù)。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：趙晨露負責查閱文獻和撰寫文章；周鋮、尚東方、劉素彤、石俊豪、王曉杰負責查閱收集文獻；趙文霞負責擬定寫作思路，指導文章修改與定稿。

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收稿日期：

2022-08-02；錄用日期：2022-09-29

本文編輯：林姣