自身免疫性肝炎的藥物治療進展

楊秀英 黨小紅 姜洋

摘要：自身免疫性肝炎是一種免疫介導的慢性炎癥性肝病，目前標準治療對大多數患者有效，對標準治療應答不佳或不能耐受藥物副作用的患者可以選擇二線或三線藥物治療。隨著對發(fā)病機制的深入探索，新型的治療方法正在試驗中。本文對目前自身免疫性肝炎的藥物治療研究進展作一綜述。

關鍵詞：肝炎， 自身免疫性； 藥物療法； 治療學

基金項目：中化國際科學交流基金會（Z2020LSXD05）

Research advances in pharmacotherapy for autoimmune hepatitis

YANG Xiuying1， DANG Xiaohong2， JIANG Yang1. （1. The First Clinical Medical College of Shanxi Medical University， Taiyuan 030000， China; 2. Department of Gastroenterology， The First Hospital of Shanxi Medical University， Taiyuan 030000， China）

Corresponding author：

DANG Xiaohong， xh.Dang@163.com （ORCID：0000-0001-6748-9638）

Abstract：

Autoimmune hepatitis （AIH） is an immune-mediated chronic inflammatory liver disease. At present， standard treatment is effective in most AIH patients， and second- or third-line pharmacotherapy can be selected for patients who have suboptimal response to standard treatment or cannot tolerate the side-effects of the drugs. Novel therapies are undergoing clinical trials with the further exploration of the pathogenesis of AIH. This article reviews the current research advances in pharmacotherapy for AIH.

Key words：

Hepatitis， Autoimmune； Drug Therapy； Therapeutics

Research funding：

China Foundation for International Scientific Exchange（Z2020LSXD05）

自身免疫性肝炎（AIH）是一種慢性炎癥性肝病，特點是轉氨酶升高、自身抗體陽性、免疫球蛋白G（IgG）升高、組織學上表現為界面性肝炎［1］。男女患病比例為1∶4～1∶6，但男性患者的數量逐漸增加，特別是2004年日本的男女比例為1∶7，2016年增加到1∶4［2］。AIH在全球的年發(fā)病率和患病率分別為1.37/10萬人和17.44/10萬人，研究［3］還表明，年齡≥60歲的人更易患AIH，這與經典的AIH主要影響青年和中年婦女的描述相反。

AIH的確切病因尚不清楚，可能與個體的遺傳易感性和環(huán)境因素共同導致對肝抗原耐受的喪失有關［4］。早期診斷和治療AIH很重要，目前推薦的一線治療為潑尼松（龍）（prednisone/prednisolone，PRED）聯合硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）或PRED單藥治療，對標準治療反應欠佳或對副作用不耐受的患者可采用替代療法。本文對目前AIH的藥物治療研究進展作一綜述。

1 一線治療

一線治療的目的是改善癥狀，預防疾病進展，達到生化緩解，減少并發(fā)癥，理想的生化緩解是血清轉氨酶和IgG水平的正?；?］。

1.1 PRED或PRED+AZA 20世紀70～80年代的試驗為免疫抑制治療AIH的有效性奠定了基礎，但由于這些研究是在發(fā)現丙型肝炎病毒之前進行的，因此很可能包括病毒性丙型肝炎患者［6］。有研究［7］表明，即使在肝硬化階段，免疫治療也能導致肝纖維化的消退。

美國肝病學會（AASLD）2019年指南［5］建議單獨使用PRED（成人40～60 mg/d，急性重癥患者60 mg/d）；或PRED（20～40 mg/d），與AZA聯合（AZA成人劑量：50～150 mg/d），每1～2周進行生化檢驗。歐洲肝病學會（EASL）2015年指南［6］建議PRED起始劑量為0.5～1 mg·kg-1·d-1，兩周后加入AZA 50 mg/d，并根據毒性和反應而增加，直到維持劑量為1～2 mg/kg。我國2021年指南［8］建議將PRED+AZA作為初始一線治療方案，PRED初始劑量為0.5～1 mg·kg-1·d-1（通常30～40 mg/d），誘導緩解方案：PRED 30 mg/d 1周、20 mg/d 2周、15 mg/d 4周，PRED劑量低于15 mg/d時，建議以2.5 mg/d的幅度漸減至維持劑量（5～10 mg/d）；維持治療階段甚至可將PRED完全停用，僅以AZA 50 mg/d單藥維持。

聯合治療可顯著減少PRED劑量及其不良反應，尤其適用于絕經后婦女、骨質疏松、糖尿病、肥胖、痤瘡、情緒不穩(wěn)以及高血壓患者。關于加用AZA治療的時間尚不明確， AASLD和EASL指南有不同建議。一項研究［9］表明，早期（＜2周）和延遲（≥2周）引入AZA，患者轉氨酶正?；屎蜕徑饴蕸]有差異，停藥率和療效與AZA起始時間無關。

有研究［10］提出低劑量類固醇也可以誘導AIH緩解，研究把451例成人患者分為高劑量組（0.50 mg·kg-1·d-1，n=281）和低劑量組（＜0.50 mg·kg-1·d-1，n=170），兩組患者1年后生化緩解率相似（76.2% vs 77.6%），與類固醇相關的不良反應也相似，而低劑量組可顯著降低PRED的不必要暴露。這一研究表明大劑量類固醇并非AIH緩解的必要條件，但仍需更多的研究支持。

雖然免疫抑制治療非常有效，但長期服用有嚴重的副作用，因此，在達到臨床緩解后應考慮停藥。AIH的緩解包括生化緩解和組織學緩解，生化緩解如前所述，組織學緩解包括界面性肝炎的消失，通常在血清學緩解后很久才出現，即使血清轉氨酶和IgG均恢復正常，仍經常存在界面肝炎殘留，導致AIH停藥后復發(fā)［11］。因此，EASL指南［6］建議：AIH治療應持續(xù)至少3年，并在血清轉氨酶和IgG水平完全正常化后至少2年，可以考慮終止治療，停藥前進行肝組織學檢查可以排除未知的炎癥和減少復發(fā)率；當AIH復發(fā)時，治療方案與初始治療方案相同，且同等有效。

1.2 布地奈德 布地奈德是第二代糖皮質激素，在肝臟的首過清除率約90%，其藥物代謝和作用與潑尼松相似，但其主要部位為腸道和肝臟，全身不良反應較少［8］。Manns等［12］比較了布地奈德聯合AZA與標準治療的效果，布地奈德治療開始時為3 mg，3次/d，當患者達到臨床緩解時降低到3 mg，2次/d，PRED起始劑量為40 mg/d，在第9周通過固定模式降至10 mg/d，兩組均給予AZA 1～2 mg·kg-1·d-1。結果表明布地奈德組明顯有更多的患者達到主要終點生化緩解（47% vs 18.4%），類固醇特異性副作用的發(fā)生率降低約40%。但此研究PRED的起始劑量低于常用劑量，且遵循嚴格的減量模式，而布地奈德的減量取決于治療的反應。這可能解釋了本研究中標準治療生化緩解率極低（38.8%）的原因。一項對兒童和青少年的研究［13］顯示，布地奈德組和潑尼松組的生化緩解率（16% vs 15%）和類固醇副作用的頻率（47% vs 63%）沒有顯著差異，除了布地奈德組平均體質量增加較低外。

因此，AASLD指南［5］建議對于患有AIH但無肝硬化或急性嚴重AIH的兒童和成人，布地奈德聯合AZA可作為一線治療，對于肝硬化患者，因為門體分流失去首過效應的優(yōu)勢，布地奈德進入體循環(huán)可加重類固醇特異性副作用，同時有門靜脈血栓形成的風險。

2 二線治療

二線療法用于標準治療失敗、不完全反應和藥物不耐受的患者，治療失敗發(fā)生在7%～9%的成人中［5］。二線療法包括嗎替麥考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）、嘌呤抑制劑、鈣調神經磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitors，CNI）和甲氨蝶呤等。

2.1 MMF

MMF是麥考酚酸的衍生物，可以抑制肌苷-磷酸脫氫酶，從而抑制T淋巴細胞和B淋巴細胞的增殖［1］。在對AZA不耐受或對標準治療反應不理想的患者中，MMF是AIH二線治療的首選藥物。

2.1.1 MMF作為一線治療 一項研究［14］納入126例成人AIH患者接受PRED 0.5～1 mg·kg-1·d -1+AZA 1～2 mg·kg-1·d -1或MMF 1.5～2 g/d治療，兩組間PRED逐漸減量相同，經過傾向匹配評分和調整影響治療反應與結果的因素后，64例患者被納入研究。隨訪結束時，MMF組總體療效顯著高于AZA組，AZA組更易因不耐受停藥。一項薈萃分析［15］顯示，與標準治療相比，PRED聯合MMF作為一線治療，AIH患者的生化緩解率較高，無反應率較低。

2.1.2 MMF作為二線治療 Roberts等［16］對105例患者使用MMF作為二線治療，60%的患者 12周后達到生化緩解，對標準治療無反應和不耐受之間的治療反應相似（57% vs 62%）；與無肝硬化患者相比，肝硬化患者的緩解率較低（47% vs 66%），10例（9.2%）患者因不良事件停止治療。一項薈萃分析［17］表明MMF的緩解率為58%，不良事件發(fā)生率為14%，停藥率為8%。

總體來說， MMF作為二線治療AIH的效果較高，耐受性良好，因副作用導致的停藥率較低，但對肝硬化患者的有效率較低。MMF聯合類固醇也可能作為有效的一線替代治療方法，但仍需更多的研究證據支持。MMF最常見的副作用為胃腸道癥狀（惡心、嘔吐、腹瀉），細胞減少，脫發(fā)，皮疹，頭痛［17］。

2.2 嘌呤合成抑制劑

AZA進入體內被還原為6-巰基嘌呤（6-mercaptopurine，6-MP）后有三條代謝途徑：（1）通過黃嘌呤氧化酶轉化為非活性產物6-硫尿酸；（2）通過硫嘌呤甲基轉移酶（thiopurine methyltransferase，TPMT）甲基化后轉化為6-甲基巰基嘌呤（6-methylmercaptopurine，6-MMP）；（3）通過次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶轉化為硫基次黃嘌呤核苷單磷酸，硫基次黃嘌呤核苷單磷酸在肌苷單磷酸脫氫酶和鳥嘌呤單磷酸合成酶的作用下轉化成硫基鳥嘌呤單磷酸，最終硫基鳥嘌呤單磷酸可轉化為6-硫基（脫氧）鳥嘌呤三磷酸［6-thio（deoxy）guanine triphosphate，6-T（d）GTP］被錯配整合到RNA/DNA中，抑制核苷酸和蛋白質的合成，從而抑制淋巴細胞的增殖［18］。TPMT為AZA代謝的關鍵限速酶，TPMT低活性可使6-硫代鳥嘌呤（6-thioguanine，6-TG）生成增加而產生更大的療效，但骨髓抑制的副作用也增加［18］。編碼TPMT的基因具有高度多態(tài)性，至少有10個突變等位基因與低酶活性相關，TPMT*3A和TPMT*3B最常見，但與基因分型相比，表型分析避免了種族變異和不完全外顯的問題，可以識別TPMT水平低和藥物不耐受的個體，具有更好的臨床應用價值［19］。

2.2.1 別嘌呤醇 別嘌呤醇的代謝物是TPMT的一種競爭性抑制劑，可將6-MP代謝轉向6-TG［18］。別嘌呤醇已成功地用于因代謝改變而對AZA耐藥或不耐受的患者［20-21］。別嘌呤醇應在監(jiān)測藥物代謝物顯示6-MMP升高、6-TG低于正常水平的情況下進行聯合治療，同時AZA的劑量應降低到基線的25%～33%，以避免過高的6-TG繼發(fā)全血細胞減少，這有助于通過識別不依從性患者和6-MMP代謝優(yōu)先的患者，來指導進一步的治療［18］。

2.2.2 6-MP 有回顧性研究［22-23］評估了6-MP對主要因胃腸道癥狀導致的AZA不耐受患者的影響。Hübener等［22］研究顯示15/20例 （75%）患者對6-MP治療有反應， 8例完全緩解，7例部分緩解，2例對AZA治療反應不足的患者對6-MP也無反應。另一項研究［23］對17例AZA不耐受患者隨訪1年，11/12的患者實現了生化緩解，只有2例患者因不良事件停止治療。這表明6-MP似乎是一種有效和耐受性良好的二線治療，但對AZA反應不足的患者可能無效。

2.2.3 6-TG AZA代謝過程中生成的多種代謝產物可導致相應的副作用，而6-TG代謝簡單，在炎癥性腸病中，這種藥物已被證明是一個有吸引力的選擇［24］。有研究［24］對AZA或MP不耐受的52例AIH患者接受6-TG治療的記錄進行回顧性評估，41例（79%）患者耐受6-TG， 4例（8%）發(fā)生耐受不良反應，7例（13%）發(fā)生不耐受不良反應；3例患者用6-TG作為一線維持治療，其中2例在治療6個月后實現了完全生化緩解；隨訪18個月，沒有發(fā)生嚴重的不良事件。一項研究［25］描述了6-TG治療17例既往AZA失敗的AIH患者的結果，16例（94%）患者在3個月內轉氨酶恢復正常，其中11例（64%）得到持續(xù)的生物學反應，4例（23%）復發(fā)，2例因不良事件（干眼綜合征和持續(xù)性貧血）停止治療。8例患者在中位治療35個月（范圍為20～52個月）后進行了肝活檢，1例表現為結節(jié)性再生增生，但其在治療前就有一些血管改變。

總之，6-TG可以作為AZA不耐受患者的一個二線治療選擇，但相關數據仍然很少，考慮到其導致的結節(jié)性再生增生和肝竇阻塞綜合征，使用時應謹慎。

2.3 CNI

CNI如環(huán)孢素A（cyclosporine A，CsA）和他克莫司（tacrolimus，TAC）通過抑制淋巴細胞增殖干擾T淋巴細胞介導的反應［1］。

2.3.1 CsA 關于CsA搶救治療成人AIH的數據有限，只在小型回顧性研究［26-27］中報道，雖然研究結果表明有較好的有效性，但數據的質量和數量不足。在兒童方面，一項前瞻性隨機試驗［28］對50例兒童使用標準治療和CsA作為一線治療，結果表明CsA在誘導兒童AIH的療效與標準治療相當，盡管標準治療組的緩解時間較早。另一項研究［29］對20例兒童患者用CsA作為一線或二線治療進行了長期隨訪，治療的中位數為6.3年，15例75%完全緩解，2例治療反應不完全，3例肝移植，副作用輕微且短暫。一項對兒童AIH二線治療的薈萃分析［30］表明，在難治性AIH患兒中，環(huán)孢素在6個月的有效率最高，然而，它也有最高的不良事件發(fā)生率。

上述研究表明服用環(huán)孢素可以安全有效地用于一線或二線治療，但還需要更多的研究數據支持，其副作用包括多毛癥、牙齦增生和一過性腎小球濾過率降低。

2.3.2 TAC 一項研究［31］評估了TAC作為AIH患者二線治療的安全性和有效性，結果18/23例（78%）患者有效，只有1例患者在第3個月因嚴重的副作用而停用。一項薈萃分析［32］評估了TAC和MMF的療效及安全性，TAC和MMF的總生化緩解率分別為68.9%、59.6%，不良事件總發(fā)生率分別為25.5%、24.1%，病死率估計分別為11.5%、9.01%；對標準治療不耐受的患者，TAC和MMF的生化緩解率分別為56.6%、73.5%，無應答者分別為59.1%、40.8%，表明對于標準治療不應答的AIH患者，TAC可能優(yōu)于MMF。

這些數據表明TAC可作為二線治療，尤其是在對MMF反應欠佳的患者中，并對難治性AIH有效。TAC最常見的副作用是神經毒性和胃腸道癥狀，而糖尿病、腎毒性、瘙癢和脫發(fā)也可能發(fā)生［32］。

2.4 甲氨蝶呤 目前AASLD和EASL發(fā)布的指南都推薦甲氨蝶呤作為二線替代治療，但支持的證據較少。一項研究［33］顯示11例AIH患者服用甲氨蝶呤，中位劑量每周10 mg，6例（54.5%）在36個月內對甲氨蝶呤產生了完全的生化反應，5例（45.5%）在12個月內停用甲氨蝶呤。甲氨蝶呤價格低廉，容易獲得，但其本身具有肝毒性，多達20%的患者在12個月內出現肝酶異常，3～4年至少1次肝功能異常的累積發(fā)生率接近50%［33］。

3 三線治療

對于一、二線治療無應答的AIH患者，應重新評估原診斷的準確性和患者的服藥依從性。三線治療藥物包括生物制劑、雷帕霉素哺乳動物靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制劑等。

3.1 生物制劑

3.1.1 英夫利昔單抗 英夫利昔單抗是一種TNFα抑制劑，廣泛用于自身免疫性疾病，包括類風濕性關節(jié)炎、炎癥性腸病和銀屑病性關節(jié)炎等，目前研究［34］發(fā)現，TNFα在肝損傷中發(fā)揮作用，通過阻斷其作用，可以誘導AIH病情緩解。一項小型研究［35］表明，60%接受英夫利昔單抗治療的難治性AIH患者病情緩解，但7例出現感染并發(fā)癥，3例因副作用停止治療。但在一些研究中也注意到，當這些藥物用于治療其他自身免疫性疾病時，它們本身可能導致AIH［34］。因此，當使用抗TNFα抑制劑治療AIH時要謹慎。

3.1.2 利妥昔單抗 利妥昔單抗是一種針對B淋巴細胞表面受體CD20的單克隆抗體。一項對22例難治性的AIH患者的研究［36］顯示，使用兩劑利妥昔單抗后隨訪24個月，轉氨酶改善，類固醇需求減少，復發(fā)率降低，只有2例患者由于安全問題中斷了治療?？傊谝恍╇y治性AIH患者中，利妥昔單抗表現出了良好療效，但可能導致嚴重的副作用，如B淋巴細胞減少、感染等，其安全性必須謹慎評估。

3.1.3 貝利木單抗 Arvaniti等［37］研究B淋巴細胞激活因子抑制劑貝利木單抗作為2例患者的第三線附加治療方案，2例患者均獲得完全緩解，并在接受低劑量皮質類固醇治療時持續(xù)緩解，未觀察到不良事件。這表明，貝利木單抗有希望作為難治性AIH患者的一個選擇。

此外，關于伊那魯單抗、JKB-122、阿巴西普等生物制劑治療AIH的試驗正在進行中。

3.2 mTOR抑制劑 mTOR抑制劑如西羅莫司、依維莫司，可以減少淋巴細胞的增殖，目前嘗試用于AIH的治療。Chatrath等［38］描述了西羅莫司在5例難治性AIH中的療效，4例患者轉氨酶水平持續(xù)下降50%以上，2例患者獲得完全緩解，所有患者對類固醇的需求均顯著減少，副作用是高脂血癥和感染。7例難治性AIH患者使用依維莫司治療，3例患者在治療1年后持續(xù)緩解，副作用為肌痛和輕微細菌感染，未導致停藥［39］。鑒于現有的數據非常少，mTOR抑制劑在AIH治療中的作用仍有待探索。

4 新型試驗藥物

4.1 重建耐受

4.1.1 IL-2 IL-2對調節(jié)性T淋巴細胞（Treg）的發(fā)育、克隆擴增和存活至關重要，IL-2與Treg上的三聚體受體結合使其免疫抑制活性增強，釋放抗炎因子IL-10；IL-2還上調IL-4基因的表達從而抑制促炎細胞因子IFNγ的分泌，AIH患者的血清IL-2水平較低，Treg對IL-2的反應降低［40］。一項小型試驗［41］報告了2例難治性AIH患者使用IL-2 （100萬IU）皮下注射，每月連續(xù)5 d，為期6個月，只有1例患者治療結束時轉氨酶和IgG水平均降至正常范圍，但2例患者的循環(huán)Treg比例顯著增加，證明了使用低劑量IL-2治療難治性AIH的可行性。

4.1.2 Treg過繼轉移 Tregs于20世紀70年代初被發(fā)現，并在90年代中期得到證實，十多年來，一種采用體外產生的CD4+CD25+Foxp3+Tregs過繼轉移的細胞療法引起了人們的注意［42］。活體肝移植后過繼轉移Treg可使部分患者在移植后3年內擺脫免疫抑制［42］。2016年南京醫(yī)科大學開始了旨在評估兒童和成人單次輸注CD4+CD25+CD127-Treg后的安全性、生化和免疫緩解，但目前還沒有結果。

4.1.3 Treg基因操縱 以Treg為基礎的治療的一個主要挑戰(zhàn)是產生大量抗原特異性Treg，幾種基因操縱的方法已被提出［1］：一種是體外修飾CD4+T淋巴細胞來表達FOXP3， FOXP3是Treg表型的轉錄因子決定因素；另一種是將特異性T淋巴細胞受體基因轉移到Treg的多克隆池中，從而產生對抗原表位的特異性；此外還可通過基因工程特異性識別和消除表達自身反應性抗原受體的致病性B淋巴細胞，同時保持其余的B淋巴細胞。以上方法可在未來嘗試用于AIH的治療。

4.2 預植入因子（preimplantation factor，PIF） PIF是一種由存活胚胎分泌的，可促進母體免疫耐受的多肽［43］。一項Ⅰ期臨床試驗［43］證明了PIF的安全性、耐受性及藥代動力學，18例患者被分為三個劑量組（0.1、0.5、1.0 mg/kg），均成功完成試驗，沒有顯著的臨床不良事件，所有劑量的耐受性良好，其缺點是半衰期很短（90 min），這意味著需要頻繁的皮下注射。

4.3 人參皂苷（kinsenoside，KD） 在一項AIH小鼠模型實驗［44］中發(fā)現，KD可通過血管內皮生長因子受體2來減少代謝相關的磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶B通路和炎癥相關的Janus激酶2-信號轉導子與轉錄激活子3通路之間的聯系，這誘導了樹突狀細胞的耐受和代謝抑制，從而中斷了樹突狀細胞和CD8+T淋巴細胞在AIH中的相互作用，顯著降低淋巴細胞浸潤和促炎細胞因子誘導的肝組織病理學損傷，但不會產生嚴重的不良反應。KD可能是治療AIH的一種具有潛在療效的新藥物。

4.4 磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）抑制劑 一項研究［45］評估了PDE選擇性抑制劑在刀豆蛋白-A誘導的AIH小鼠模型中的作用，PDE4可最大程度抑制TNFα和IL-17產生，改善疾病結局，PDE3和PDE7也有這種效應。這可能是AIH的一個有希望的替代治療策略。

5 總結

AIH的病因復雜，大多數患者對標準治療反應良好，但對標準治療不耐受或無反應患者的治療選擇仍然是一個難題。布地奈德可以被認為是輕度AIH的一線選擇，MMF是應用最廣泛的二線選擇，但反應率、致畸性和耐受性可能是一個問題，支持其他治療的可靠數據有限。隨著對發(fā)病機制的深入了解，新型的治療方法正在開發(fā)。對AIH患者應個體化選擇最優(yōu)治療方案來延緩疾病進展，提高有效率，減少副作用。

利益沖突聲明：

所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：楊秀英負責查找文獻，分析資料，文章撰寫；黨小紅和姜洋負責文章修改和定稿。

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收稿日期：

2022-08-01；錄用日期：2022-09-01

本文編輯：林姣