重視丁型肝炎研究

莊輝

摘要：丁型肝炎病毒感染是全球重要的公共衛(wèi)生問題。10余年來，由于廣泛的乙型肝炎疫苗免疫和移民，丁型肝炎病毒感染的流行病學(xué)發(fā)生了顯著改變。丁型肝炎病毒感染可表現(xiàn)為聯(lián)合感染或重疊感染。乙型肝炎病毒與丁型肝炎病毒合并感染的患者發(fā)生肝硬化和肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)高于乙型肝炎病毒單獨(dú)感染者。新的治療丁型肝炎藥物已在研發(fā)中，部分已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)，未來有望取代療效較低的現(xiàn)行藥物。

關(guān)鍵詞：丁型肝炎; 病毒學(xué); 流行病學(xué); 體征和癥狀; 藥物療法

The research on hepatitis D should be taken seriously

ZHUANG Hui. （Department of Microbiology and Infectious Disease Center， School of Basic Medical Sciences， Peking University Health Science Center， Beijing 100191， China）

Corresponding author：

ZHUANG Hui， zhuanghuibmu@163.com （ORCID：0000-0001-9119-6325）

Abstract：

Hepatitis D virus （HDV） infection is an important health problem around the world. The epidemiology of HDV infection has been changed significantly over the past 10 years due to widespread hepatitis B vaccination and human migration. HDV infection can manifest as co-infection or superinfection. Patients with HBV/HDV co-infection have a significantly higher risk of liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma than those with HBV infection alone. Research and development are being conducted for new therapeutic drugs for hepatitis D， some of which have entered phase III clinical trials. These drugs will replace the current therapies with lower efficacy.

Key words：

Hepatitis D; Virology; Epidemiology; Signs and Symptoms; Drug Therapy

1 病毒學(xué)

丁型肝炎病毒（hepatitis D virus， HDV）曾被分類為HDV科的唯一病毒屬（genus of the deltaviridae family），但最近被分類為衛(wèi)星核酸核酶病毒域（Ribozyviria realm of satellite nucleic acids）三角病毒科（family of Kolmioviridae），科名源自芬蘭語“kolmio”（三角），是參考希臘字母“Δ”［1］。

HDV曾被認(rèn)為是由類病毒即植物傳染性因子進(jìn)化而來，含有環(huán)狀基因組，利用核酶的催化活性，經(jīng)滾環(huán)機(jī)制復(fù)制［2］。最近，從無乙型肝炎病毒（hepatitiss B virus， HBV）或未感染肝DNA病毒的物種，如魚類、鳥類、兩棲類動(dòng)物和非脊椎動(dòng)物中，發(fā)現(xiàn)了HDV樣病毒［3］。同時(shí)有研究證明，人類HDV可用不同屬病毒如丙型肝炎病毒（hepatitis C virus， HCV）和登革病毒的包膜糖蛋白作為其外膜，提示HDV樣病毒在感染人類之前，已有動(dòng)物感染，并經(jīng)歷了后生動(dòng)物的整個(gè)進(jìn)化史［3］。

HDV復(fù)制的細(xì)胞模型也證明，在無HBV蛋白存在下，如用HDV的cDNA結(jié)構(gòu)體、HDV RNA的DNA拷貝和HDV RNA轉(zhuǎn)染培養(yǎng)細(xì)胞，HDV也可復(fù)制［4-5］。在人體內(nèi)，HDV復(fù)制不需要HBV僅見于肝移植患者，后者用乙型肝炎免疫球蛋白治療，其肝臟無HBV標(biāo)志物，但在肝移植后幾周至幾個(gè)月，仍可檢測(cè)到HDV抗原［6-7］。無HBV的HDV非常值得進(jìn)一步研究。

2 流行病學(xué)

HDV感染呈世界性流行，但至今全球HDV感染人數(shù)仍不清楚，已發(fā)表的3項(xiàng)薈萃分析［8-10］估計(jì)的全球丁型肝炎病例數(shù)差異較大，分別為1 200萬、4 800萬～6 000萬和6 200萬～7 200萬，說明各國缺乏可靠的HDV流行率和疾病負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)。

由于乙型肝炎疫苗免疫，全球HDV感染流行率呈持續(xù)下降趨勢(shì)［11-12］。高收入國家于20世紀(jì)90年代即實(shí)施乙型肝炎疫苗免疫，并同時(shí)開展良好的乙型肝炎預(yù)防控制計(jì)劃，其HDV感染流行率顯著下降，但由于來自HDV高地方性流行國家的移民，HDV流行率又有所上升，表現(xiàn)為HDV感染的流行率本國居民低、移民高的特征。如意大利，近年來移民顯著增加，2019年HBsAg攜帶者的抗-HD流行率為9.9%；意大利本地患者的抗-HD流行率僅為6.45%，而移民患者為26.4%［13］。在原是中度地方性流行國家，稍晚于高收入國家開展乙型肝炎疫苗免疫，其HDV感染流行率也有明顯下降，已由高地方性流行降至低地方性流行水平。但在許多非洲和中亞國家，HDV感染的流行率仍處于高地方性流行水平［14］。

Roggenbach等［15］收集了我國11個(gè)省市自治區(qū)的3 065例HBsAg陽性患者的血清，對(duì)HDV感染流行情況進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，內(nèi)蒙古自治區(qū)和新疆維吾爾自治區(qū)HDV感染流行率較高，分別為13.9%和3.9%，其余9個(gè)省市未檢出抗-HD陽性標(biāo)本。王彥［16］對(duì)我國7個(gè)省市自治區(qū)的3 000例慢性乙型肝炎患者進(jìn)行HDV感染流行情況調(diào)查，發(fā)現(xiàn)慢性乙型肝炎患者HDV感染的流行率為0.85%，HIV/HBV合并感染者的HDV感染流行率為7.91%，四川省和廣西壯族自治區(qū)HDV感染的流行率較高，分別為13.9%和5.3%，這與納入研究人群的HIV/HBV合并感染者比例高有關(guān)。筆者研究團(tuán)隊(duì)［17］對(duì)來自全國10個(gè)省市自治區(qū)的3 131例慢性HBV感染者進(jìn)行HDV感染情況調(diào)查，發(fā)現(xiàn)內(nèi)蒙古自治區(qū)、北京市、湖南省和新疆維吾爾自治區(qū)慢性HBV感染者的抗-HD陽性率分別為1.81%（16/886）、0.28%（2/708）、1.00%（2/200）和0.88%（2/226），其余地區(qū)未檢出，總的抗-HD陽性率為0.70%（22/3 131）。

因此，目前關(guān)于全球和我國HDV感染的流行病學(xué)資料不全、疾病負(fù)擔(dān)不清，應(yīng)進(jìn)一步深入研究。

3 臨床特征

HDV感染呈地方性流行的所有臨床研究均表明，HDV呈高致病性，極易導(dǎo)致肝病進(jìn)展［18］，與其他型肝炎病毒感染比較，HDV感染進(jìn)展更快，約70%丁型肝炎患者于5～10年內(nèi)發(fā)展為肝硬化，15%的患者僅需1～2年即可進(jìn)展為肝硬化［19］。HDV/HBV合并感染者發(fā)生肝硬化的風(fēng)險(xiǎn)較HBV單獨(dú)感染者高3倍［20］；HDV/HBV合并感染者發(fā)生肝硬化的平均年齡較單獨(dú)HBV感染者小10歲。近年的研究［21-23］報(bào)告，HDV/HBV合并感染較HBV單獨(dú)感染發(fā)生肝細(xì)胞癌風(fēng)險(xiǎn)約高2倍。

由HDV/HBV同時(shí)聯(lián)合感染所致的急性肝炎常為自限性，可自發(fā)清除HDV和HBV，但HDV和HBV聯(lián)合感染很少見。Stroffolini等［24］報(bào)告，意大利1987年HDV和HBV聯(lián)合感染的發(fā)病率為3.2/100萬，2019年降至0.04/100萬。

HBsAg攜帶者重疊感染HDV，由于已有的HBsAg可“救援”（rescues）HDV復(fù)制，因此，易發(fā)生HDV感染。黑猩猩實(shí)驗(yàn)［25］也證明，少量病毒（即1 mL經(jīng)10～11倍稀釋HBV/HDV聯(lián)合感染的黑猩猩血清）即可使攜帶HBsAg的黑猩猩感染HDV。

重疊感染在維持HDV地方性流行中起重要作用，它可使HDV由感染者持續(xù)傳播至未感染的HBsAg攜帶者。由于這些患者為HBV持續(xù)感染，HDV感染易發(fā)展成慢性。對(duì)于慢性乙型肝炎、乙型肝炎相關(guān)肝硬化和肝細(xì)胞癌患者，感染HDV的風(fēng)險(xiǎn)分別是無癥狀HBsAg攜帶者的3.56倍、6.75倍和5.61倍［9］。

慢性丁型肝炎患者的特點(diǎn)是：HBsAg陽性，同時(shí)血清抗-HD和HDV RNA陽性，HBV DNA檢測(cè)不到或低水平，ALT水平較高，肝臟炎癥顯著。Terrault等［26］等建議，對(duì)HBsAg陽性者篩查抗-HD，對(duì)抗-HD陽性者檢測(cè)HDV RNA，確定是否為活動(dòng)性HDV感染。

目前，我國為HBV中度流行國家，約有7 000萬例慢性HBV感染者，其中慢性乙型肝炎患者為2 000萬～3 000萬，HBV相關(guān)肝硬化和肝細(xì)胞癌患者分別為100萬和30萬［27］。因此，有必要對(duì)HBV感染者進(jìn)行HDV篩查。劉慧敏等［28］報(bào)告，近10年間，我國西南醫(yī)院HBsAg陽性患者的HDV篩查率僅為1.6%（13 585/832 144），建議加大篩查力度，提高丁型肝炎的篩查率和診斷率。

4 新藥研發(fā)

應(yīng)用干擾素α（interferon alpha， IFNα）治療慢性丁型肝炎已有30余年歷史［29］。慢性丁型肝炎的治療終點(diǎn)是HBsAg消失，但很難達(dá)到，可行的治療終點(diǎn)是HDV RNA清除［29］。

IFNα治療慢性丁型肝炎總的療效欠佳，聯(lián)合抗HBV藥物如恩替卡韋或替諾福韋酯治療無效［30］。聚乙二醇干擾素α（pegylated IFNα， PEG-IFNα）治療丁型肝炎的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率為25%～30%［31］，但停藥后復(fù)發(fā)率較高。HIDIT-Ⅱ試驗(yàn)［32］隨訪14例已獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答患者10年，停藥后9年，8例（57%）病毒學(xué)復(fù)發(fā)。

目前正在評(píng)價(jià)的治療丁型肝炎新藥主要有以下4種。

4.1 病毒進(jìn)入抑制劑——Myrcludex B HDV通過L-HBsAg的前S1區(qū)與肝細(xì)胞膜上的鈉離子-?；悄懰峁厕D(zhuǎn)運(yùn)蛋白（sodium taurocholate cotransporting polypeptide， NTCP）受體結(jié)合進(jìn)入肝細(xì)胞。Myrcludex B（MyrB）現(xiàn)稱Bulevirtide（商品名為Hepcludex），是一種人工合成的十八烷基化脂肽，包含L-HBsAg的前S1區(qū)的47個(gè)氨基酸，其可以抑制HDV的HBsAg與NTCP結(jié)合，防止未被感染的肝細(xì)胞感染HDV，并通過未被感染的肝細(xì)胞不斷增殖，消除已感染的肝細(xì)胞。Ⅱ期臨床試驗(yàn)MYR203結(jié)果表明，Bulevirtide 2 mg聯(lián)合PEG-IFNα-2a治療48周，停藥后隨訪24周，聯(lián)合治療組患者血清HDV RNA檢測(cè)不到率為53.3%，PEG-IFNα-2a單藥治療組為0%；ALT復(fù)常者多見于聯(lián)合治療組（53.8%）；聯(lián)合治療組的血清HBsAg降至檢測(cè)不到率為40%（6/15），PEG-IFNα-2a單藥治療組為0［33-34］。該藥每天皮下注射2 mg，耐受性良好［35］。2020年7月31日獲得歐洲藥品管理局有條件批準(zhǔn)上市［36］?，F(xiàn)正進(jìn)行Ⅲ期和Ⅳ期臨床試驗(yàn)［37］。

4.2 病毒組裝抑制劑——Lonafarnib（LNF） LNF是法呢酰基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，能特異性地抑制L-HDAg的異戊烯化，干擾HDV組裝［38］。Koh等［39］報(bào)告LNF Ⅱ期臨床試驗(yàn)LOWR HDV-3研究結(jié)果，21例患者在已經(jīng)接受核苷（酸）類似物治療的基礎(chǔ)上，每日口服1次不同劑量的LNF+利托那韋，治療12周時(shí)，患者的HDV RNA水平與基線相比，分別下降1.60 log IU/mL（LNF 50 mg）、1.33 log IU/mL（LNF 75 mg）和0.83 log IU/mL（LNF 100 mg）；47%的患者治療結(jié)束時(shí)ALT恢復(fù)正常。治療期間部分患者有輕度或中度不良事件發(fā)生，但均未因此而停止治療。

Wedemeyer等［40］報(bào)告 Ⅱ 期臨床試驗(yàn)LOWR HDV-4研究結(jié)果，發(fā)現(xiàn)逐步提高LNF用藥劑量可克服患者不良反應(yīng)的發(fā)生，從而使患者能接受更長時(shí)間的LNF治療。但上述臨床試驗(yàn)未報(bào)道LNF治療結(jié)束后，患者的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答情況。該藥已進(jìn)入 Ⅲ 期臨床試驗(yàn)［41］。

4.3 HBsAg分泌抑制劑——核酸多聚物（nucleic acid polymer， NAP） NAP是一種硫代磷酸寡核苷酸，對(duì)多種病毒具有廣譜抗病毒活性。NAP可抑制HBsAg的分泌，抑制HBV亞病毒顆粒的釋放，降低循環(huán)HBsAg水平，還可通過與L-HDAg和S-HDAg相互作用，影響HDV的復(fù)制［42-43］。

REP 2139是進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)的NAP抗HDV新藥［44-45］，可以抑制HBV亞病毒顆粒的組裝和分泌。REP 301研究表明，應(yīng)用REP 2139聯(lián)合PEG-IFNα-2a治療HBV/HDV合并感染者，HDV RNA和HBsAg消失/血清轉(zhuǎn)換率高。REP 301-LTF研究報(bào)告，隨訪3.5年，64%（7/11）的患者達(dá)到HDV功能性治愈（HDV RNA檢測(cè)不到，ALT正常）；36%（4/11）的患者達(dá)到HBV功能性治愈（HBV DNA檢測(cè)不到，HBsAg＜0.05 IU/mL，ALT正常）。這兩項(xiàng)研究均未發(fā)現(xiàn)與REP 2139相關(guān)的嚴(yán)重不良事件［41，44-45］。

4.4 PEG-IFNλ PEG-IFNλ屬于Ⅲ型干擾素，通過與PEG-IFNα相同的JAK-STAT通路進(jìn)行細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)。PEG-IFNλ的結(jié)合受體是Ⅲ型IFN受體，該受體只在包括肝細(xì)胞在內(nèi)的特定類型的細(xì)胞表面表達(dá)，因此不良反應(yīng)較輕［46］。

PEG-IFNλ Ⅱ期臨床試驗(yàn)［47-48］結(jié)果表明，26例慢性丁型肝炎患者每周皮下注射1次180 μg PEG-IFNλ，并每日口服LNF（50 mg）和利托那韋（100 mg）2次，持續(xù)24周，治療結(jié)束時(shí)，77%（17/22）的患者HDV RNA下降超過2 log，50%（11/22）的患者HDV RNA低于檢測(cè)下限，治療結(jié)束后隨訪至24周，23%（5/22）的患者HDV RNA低于檢測(cè)下限。治療過程中，4例患者因出現(xiàn)輕度或中度不良反應(yīng)而退出研究，3例降低用藥劑量。該藥現(xiàn)已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)［49-50］。

上述抗HDV新藥已取得與PEG-IFNα可比的，甚至更優(yōu)的治療效果和安全性，但還需更多的臨床研究證實(shí)。目前評(píng)價(jià)新藥的治療應(yīng)答差別較大，部分以HDV RNA下降2 log（有或無HDV RNA檢測(cè)不到）作為病毒學(xué)應(yīng)答指標(biāo)；部分要求聯(lián)合ALT復(fù)常作為生化學(xué)應(yīng)答；最近美國食品藥品管理局指南［51］要求，對(duì)慢性丁型肝炎治療藥物，應(yīng)有長期臨床獲益的評(píng)價(jià)指標(biāo)，包括降低肝硬化、肝臟失代償、肝細(xì)胞癌、肝移植和死亡風(fēng)險(xiǎn)等。因此，評(píng)價(jià)新藥最佳的治療終點(diǎn)尚未解決，仍需要進(jìn)一步研究。

利益沖突聲明：作者聲明不存在利益沖突。

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收稿日期：

2023-02-01；錄用日期：2023-03-06

本文編輯：葛俊