急性淋巴細胞白血病合并復發(fā)性單純皰疹病毒性腦炎患兒1例報告并文獻復習

程曉玉　泥永安　王玲珍　趙艷霞　張穎　李學榮

［摘要］ 目的 探討兒童急性淋巴細胞白血?。╝cute lymphoblastic leukemia，ALL）合并單純皰疹病毒性腦炎（herpes simplex virus encephalitis， HSE）的臨床特點及診療方案。方法 收集我院收治的1例ALL合并復發(fā)性HSE患兒的臨床資料，并結合文獻進行復習。結果 患兒，男，9歲，在ALL（中危）誘導緩解治療期間出現(xiàn)發(fā)熱、嗅覺異常、意識及認知障礙、近期記憶力減退、性格改變等表現(xiàn)；腦脊液常規(guī)檢查示白細胞輕度增多（以單個核細胞為主），腦脊液生化檢查示蛋白輕度升高，顱腦MR檢查示雙側顳島葉和右側額葉后部見片狀長T₁長T₂信號影，腦脊液病原微生物高通量測序示單純皰疹病毒1型陽性；給予阿昔洛韋抗病毒、甲潑尼龍抗炎及丙種球蛋白免疫支持治療后患兒癥狀逐漸消失，腦脊液常規(guī)及生化檢查恢復正常。抗病毒治療停止5個月后，患兒再誘導化療期間HSE復發(fā)，再次給予阿昔洛韋治療后臨床癥狀好轉。結論 兒童ALL并發(fā)HSE在臨床上較為少見，高強度化療可能誘發(fā)HSE，其臨床表現(xiàn)或不典型，早期發(fā)現(xiàn)、及早治療有助于改善預后。

［關鍵詞］ 前體細胞淋巴母細胞白血病淋巴瘤；腦炎，單純皰疹；兒童；病例報告

［中圖分類號］ R733.711;R725.123

［文獻標志碼］ A

ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA WITH RECURRENT HERPES SIMPLEX ENCEPHALITIS： A CASE REPORT AND LITERATURE REVIEW ＼ CHENG Xiaoyu， NI Yongan， WANG Lingzhen， ZHAO Yanxia， ZHANG Ying， LI Xuerong （Department of Pediatric Hematology and Oncology， The Affiliated Hospital of Qingdao University， Qingdao 266003， China）

［ABSTRACT］ Objective To investigate the clinical features of children with acute lymphoblastic leukemia （ALL） and herpes simplex encephalitis （HSE） and related diagnosis and treatment regimens. Methods Related clinical data were collected from a child with ALL and recurrent HSE who were admitted to our hospital， and a literature review was performed.Results A boy， aged 9 years， developed the manifestations of pyrexia， abnormal olfactory function， disturbance of consciousness and cognitive impairment， memory loss， and personality changes during remission induction therapy for ALL （intermediate-risk）. Routine cerebrospinal fluid examination showed mild leukocytosis （mainly mononuclear cells）; biochemical examination of cerebrospinal fluid showed a mild increase in protein; cranial MR showed patchy long T₁and long T₂signal shadows in the bilateral temporal insula and the right posterior frontal lobe; high-throughput sequencing of pathogenic microorganism in cerebrospinal fluid showed positive herpes simplex virus type 1. The symptoms gradually disappeared after antiviral therapy with acyclovir， anti-inflammatory therapy with methylprednisolone， and immune supportive therapy with gamma-globulin， with normal results of routine cerebrospinal fluid examination and biochemical examination. At 5 months after the cessation of antiviral therapy， the child had the recurrence of HSE during induction chemotherapy， and his clinical symptoms were improved after acyclovir treatment. ConclusionALL comorbid with HSE is rare in children， and high-intensity chemotherapy may induce HSE. Due to a lack of typical clinical manifestations， early identification and treatment may help to improve prognosis.

［KEY WORDS］ Precursor cell lymphoblastic leukemia-lymphoma; Encephalitis， herpes simplex; Child; Case reports

單純皰疹病毒性腦炎（herpes simplex virus encephalitis，HSE）是指由單純皰疹病毒（HSV）引起的急性中樞神經系統(tǒng)感染性疾病，是西方國家最常見的急性局灶性散發(fā)性腦炎^[1-2]。該病具有起病急、癥狀重、預后差等特點，臨床表現(xiàn)主要為發(fā)熱、意識障礙以及精神癥狀，病死率高，易留有神經系統(tǒng)后遺癥^[3]。急性淋巴細胞白血?。╝cute lymphoblastic leukemia，ALL）患兒化療期間因骨髓抑制及免疫損傷，易合并各種病原菌感染，但ALL合并HSE的文獻報道較少，分別以“ALL”和“HSE”為檢索詞在中國知網、萬方及PubMed檢索，共可檢索到3篇符合條件的文章^[4-6]。本文報道了我院2021年收治的1例ALL合并HSE患兒的臨床資料，并復習相關文獻，旨在探討該類疾病的臨床特點及診療方案，以提高臨床醫(yī)師對該病的認識，從而改善患者預后。

1 臨床資料

患兒，男，9歲，因“發(fā)現(xiàn)皮膚黏膜出血點2月余，間斷發(fā)熱5 d”于2021年2月10日首次就診我院。入院后骨髓細胞形態(tài)學檢查示原始＋幼稚淋巴細胞比例為69.0%，免疫分型為原始T淋巴細胞表型，白血病融合基因篩查及染色體核型分析未見異常，診斷為ALL T細胞系（中危型）。按中國兒童腫瘤協(xié)作組CCCG-ALL-2020方案（中危）中的要求進行誘導緩解治療，化療第19天行骨髓穿刺檢查示微小殘留病灶（MRD）為陰性?；煹?1天（HSE病程第1天）患兒出現(xiàn)發(fā)熱，熱峰達38.5 ℃，口腔內舌尖及左側頰黏膜可見潰瘍，考慮化療后骨髓抑制期合并感染，予抗感染及丙種球蛋白治療。HSE病程第3天患兒再次出現(xiàn)發(fā)熱，熱峰升至38.9 ℃，發(fā)熱初期曾有嗅覺異常，伴非噴射性嘔吐，精神差，意識模糊，頸稍抵抗，右側Babinski征弱陽性；行腰椎穿刺術示腦脊液壓力正常，腦脊液常規(guī)檢查示白細胞輕度升高（單個核細胞為主），未見紅細胞，腦脊液生化檢查示葡萄糖及蛋白正常。病程第5天患兒出現(xiàn)記憶力減退，性格改變，腦脊液生化檢查示葡萄糖及蛋白輕度升高，外周血病原微生物高通量測序示單純皰疹病毒1型（HSV-1）陽性，給予阿昔洛韋靜脈滴注（10 mg/kg，每8 h一次）抗感染治療24 d（病程第6～29天），同時甲潑尼龍靜脈滴注（1 mg/kg，每12 h一次）抗炎治療（病程第6～11天）和丙種球蛋白（病程第1天10 g，第3天15 g，第6天20 g）免疫支持治療。病程第8天患兒HSV-1 IgG抗體升高，病程第10天起未再出現(xiàn)發(fā)熱，精神以及記憶力好轉。病程第11天時顱腦MR檢查發(fā)現(xiàn)異常（圖1A、B），考慮HSE可能性大；復查腰椎穿刺示腦脊液壓力正常，白細胞繼續(xù)升高（單個核細胞為主），未見紅細胞，蛋白較前升高，腦脊液病原高通量測序示HSV-1陽性。病程第14天行3 h視頻腦電圖檢查未見異常，病程第23天復查腦脊液示白細胞及蛋白降至正常。病程第27天及2個月時復查顱腦MR示病變范圍較前減?。▓D1C～F），患兒并發(fā)HSE期間，誘導緩解期（1～4周）第4次長春新堿化療延后17 d，環(huán)磷酰胺＋阿糖胞苷＋巰嘌呤方案延遲1周，此后繼續(xù)按方案規(guī)律化療，后續(xù)無發(fā)熱，無神經及精神系統(tǒng)異常表現(xiàn)，僅病初相關記憶喪失。

2021年10月26日患兒為行再誘導方案化療入院，化療第22天出現(xiàn)發(fā)熱，熱峰達38.5 ℃，無神經精神系統(tǒng)癥狀，神經系統(tǒng)查體未見異常，白細胞計數(shù)24.39×10⁹/L，中性粒細胞計數(shù)21.80×10⁹/L，C反應蛋白正常，先后給予患兒頭孢哌酮舒巴坦鈉、美羅培南聯(lián)合萬古霉素治療無效，患兒的熱峰升至39.2 ℃?；煹?5天行腰穿示腦脊液壓力正常，白細胞輕度升高（單個核細胞為主），未見紅細胞。顱腦MR檢查示異常信號影較首次HSE病程2個月時范圍明顯增大（圖2A、B），腦脊液高通量測序示HSV-1陽性，符合復發(fā)性HSE診斷，給予阿昔洛韋抗病毒治療18 d，甲潑尼龍抗炎治療9 d，患兒體溫逐漸恢復正常?；純夯煹?9、36天時腦脊液常規(guī)及生化檢查未見異常，腦脊液HSV-1 聚合酶鏈反應（PCR）定量為0，顱腦MR檢查結果較前變化不大（圖2C、D），HSE復發(fā)期間查淋巴細胞亞群示活化CD4^＋T細胞、CD8^＋T細胞及NK細胞均降低。再誘導化療第44天時患兒體溫正常，無神經、精神系統(tǒng)異常表現(xiàn)，且抗病毒療程已足，考慮HSE臨床痊愈?；純夯熤恋?0周時復查骨髓細胞形態(tài)學示ALL完全緩解，MRD持續(xù)陰性，精神可，未遺留神經功能障礙或神經精神問題。

2 討論

HSE主要由HSV-1引起，目前認為HSE可由HSV初次感染時沿嗅神經、三叉神經直接侵入腦組織引起，亦可能由內源性HSV再激活引起^[7-8]。正因為HSV具有感染-潛伏-再激活的特性，病毒基因組可持久性表現(xiàn)出較低的基因表達，從而逃避宿主對病毒的裂解反應。從潛伏期開始，HSV可以在高熱、免疫抑制等觸發(fā)因素下重新激活^[6]。白血病患兒由于自身疾病及長期化療的影響，尤其強化療期間及化療后易出現(xiàn)骨髓抑制期，其免疫功能下降，易出現(xiàn)HSV感染或再激活，而HSV感染通常與皮膚黏膜感染相關，其肝炎、肺炎、腦炎等臨床表現(xiàn)并不常見^[9-10]。本例患兒兩次HSE均發(fā)生于強化療后，應該是與患兒免疫功能差，對病毒的免疫壓制下降有關。

免疫功能正常的兒童HSE多為急性起病、進展快，臨床表現(xiàn)多種多樣，主要表現(xiàn)為高熱、意識障礙、人格改變、記憶喪失、局部性或全身性癲癇發(fā)作、偏癱、偏盲、失語、共濟失調、多動以及腦膜刺激征等^[11-12]。由于HSV最常累及大腦顳葉、額葉及邊緣系統(tǒng)，所以HSE多在早期出現(xiàn)精神癥狀^{[8，11，13]}。HSE患者的腦脊液常規(guī)及生化檢查通常以淋巴細胞增多為主，可伴有蛋白升高和紅細胞的出現(xiàn)^[14]。MR平掃或增強掃描是其首選檢查，大約90%的患兒在病程第2～3天可出現(xiàn)顱腦MR異常^[15-16]。HSE患兒多伴有癲癇發(fā)作，腦電圖可早期出現(xiàn)異常，表現(xiàn)為受累區(qū)域內棘波、慢波活動和周期性的偏側性癲癇樣放電^[14，17]。通過PCR檢測到腦脊液中有HSV DNA是確診HSE的金標準。

白血病患兒合并HSE的報道少見，LAUTEN等^[5]曾報道了1例ALL化療后1月余合并HSE的患兒，該患兒表現(xiàn)為右臂局灶性癲癇發(fā)作和瞳孔不等大，腦脊液常規(guī)檢查顯示白細胞增多、乳酸升高，腦脊液PCR檢測HSV呈陽性，顱腦MR檢查顯示左側顳葉腦炎，經阿昔洛韋治療21 d后好轉。本例患兒以發(fā)熱起病，臨床表現(xiàn)不典型，發(fā)病前曾有口腔黏膜炎，早期曾出現(xiàn)嗅覺異常，意識障礙、記憶力減退及性格改變等癥狀出現(xiàn)相對較晚，無癲癇發(fā)作，腦脊液白細胞計數(shù)符合免疫功能正常兒童HSE特點，但一直未見紅細胞，顱腦MR異常約1周后才出現(xiàn)，表現(xiàn)為顳島葉額葉等廣泛多部位受累，腦電圖未見異常，考慮與化療后骨髓抑制及免疫抑制導致免疫性損傷較輕，不能引起足夠免疫反應有關，且免疫損傷致血管壁壞死程度可能較輕，因此腦脊液中未見紅細胞。該患兒HSE復發(fā)時僅以發(fā)熱為臨床表現(xiàn)，伴有顱腦MR的改變及腦脊液HSV-1陽性，而無精神癥狀。兩次HSE表現(xiàn)均較免疫功能正常患兒有所不同，可能與患兒處于強化療期，自身免疫功能低下、神經免疫性損害較輕以及HSE診斷較及時有關。

HSE早期積極抗病毒治療可有效避免患兒死亡，并減輕其腦炎后慢性行為以及認知損害的嚴重程度^[18]。若不予治療，則病死率可達70%，存活者也多會遺留嚴重的神經功能障礙，或明顯的神經精神問題及神經行為問題^[19]。即使經有效的抗病毒治療，仍有約三分之一的HSE患兒可并發(fā)自身免疫性腦炎，這可能與HSV感染神經元后，神經元裂解釋放抗原所引起的免疫反應有關^[20-22]。因此臨床懷疑HSE時應積極給予足量阿昔洛韋抗病毒治療，療程為14～21 d。而免疫缺陷患兒應靜脈注射阿昔洛韋至少21 d，并重復評估腦脊液HSV結果，直至HSV轉陰停止阿昔洛韋，且不建議常規(guī)給予糖皮質激素治療^[16]。但一項回顧性研究顯示，6例HSE患兒中，3例接受了糖皮質激素治療的患兒在認知能力、運動功能和癲癇控制方面均得到了更好的改善^[23]，目前但該觀點仍需進一步證據(jù)支持。本例患兒早期給予足療程阿昔洛韋抗病毒治療，并予短療程激素抗炎、丙種球蛋白免疫支持治療，其發(fā)熱及精神癥狀逐漸好轉，初次HSE治療后顱腦MR檢查顯示相關部位損傷明顯好轉，HSE復發(fā)時顱腦MR檢查雖未提示病灶明顯減輕，但兩次HSE后患兒均未遺留神經系統(tǒng)功能障礙，隨訪近1年未出現(xiàn)自身免疫性腦炎。同時，HSE對ALL患兒原發(fā)病的影響亦不容忽視，其可能會導致化療延遲，白血病復發(fā)，因此，在白血病患兒化療后合并感染時，要時刻警惕HSE的發(fā)生，早期識別、積極治療不僅有助于改善HSE預后，同樣有益于原發(fā)病的治療。

總之，HSE是一種毀滅性的中樞神經系統(tǒng)感染，可導致嚴重后遺癥及患兒死亡等后果。急性白血病、免疫功能低下或免疫缺陷兒童合并HSE臨床表現(xiàn)及影像學表現(xiàn)不典型，當白血病患兒出現(xiàn)常規(guī)治療不能控制的發(fā)熱、神經精神癥狀、嗅覺異常及口唇皰疹等癥狀對HSE的診斷有提示性意義；另外，及早進行顱腦MR及腦脊液和外周血的病原學高通量測序檢測也有助于早期確診。早期、積極、足量、長療程的阿昔洛韋抗病毒治療，輔以短療程糖皮質激素抗炎及丙種球蛋白免疫支持治療，可預防死亡及減輕神經系統(tǒng)功能障礙，明顯改善患者的預后。

作者聲明：程曉玉、泥永安、王玲珍參與了研究設計；程曉玉、趙艷霞、張穎、李學榮參與了論文的寫作和修改。所有作者均閱讀并同意發(fā)表該論文，且均聲明不存在利益沖突。

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（本文編輯 范睿心 厲建強）