目標(biāo)溫度管理在高分級(jí)動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者中的應(yīng)用進(jìn)展

劉洋，馮光

動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血（aneurysmal subarachnoid hemorrhage，aSAH）是指腦部動(dòng)脈瘤破裂出血，血液侵入蛛網(wǎng)膜下腔導(dǎo)致的一種高致死率和致殘率的神經(jīng)疾病。其中Hunt-Hess分級(jí)Ⅳ～Ⅴ級(jí)、改良Fisher分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)和世界神經(jīng)外科醫(yī)師聯(lián)盟（the World Federation of Neurosurgical Societies，WFNS）分級(jí)Ⅳ～Ⅴ級(jí)稱為高分級(jí)動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血（poor grade aneurysmal subarachnoid hemorrhage，PaSAH）[1]。研究顯示aSAH年發(fā)病率在（2～22.5）/10萬，中國的年發(fā)病率為2.0/10萬，其中PaSAH占20%～40%，年發(fā)病率為（4～8）/100萬[2]，其病死率和致殘率分別高達(dá)60%和66%[3]。PaSAH患者通常有嚴(yán)重彌漫性腦水腫、腦血管痙攣、顱內(nèi)血腫、腦積水和顱內(nèi)壓升高等危重癥狀，易導(dǎo)致腦疝，繼發(fā)循環(huán)、呼吸、消化等多系統(tǒng)功能嚴(yán)重障礙。此外，發(fā)熱是PaSAH患者常見的系統(tǒng)性并發(fā)癥，發(fā)病率為41%～72%[4]。研究發(fā)現(xiàn)，顯微夾閉手術(shù)或血管內(nèi)介入治療的總療效僅為33%～56%，術(shù)后死亡率為28%～58%[5]。目標(biāo)溫度管理（target temperature management，TTM）是極具研究價(jià)值的神經(jīng)保護(hù)方法，其內(nèi)容包括低溫治療、正常體溫控制和發(fā)熱治療。根據(jù)目標(biāo)溫度控制范圍，將低溫治療分為正常體溫（36.1～37.5 ℃）、輕度低溫（34.1～36.0 ℃）、中度低溫（32.1～34.0 ℃）、中深度低溫（30.0～32.0 ℃）和深度低溫（核心溫度＜30.0 ℃）[6]。既往研究發(fā)現(xiàn)TTM在心搏驟停后缺氧腦損傷、嚴(yán)重創(chuàng)傷性顱腦損傷和缺血性卒中的治療中具有改善患者預(yù)后的作用。也有研究證實(shí)TTM能夠降低PaSAH患者的腦血流速和腦氧攝取率，從而有效改善腦血管痙攣導(dǎo)致的不良預(yù)后[7]。本文就近年來TTM在PaSAH患者中應(yīng)用的適應(yīng)證和禁忌證、多模態(tài)監(jiān)測方式與前景、應(yīng)用的結(jié)果、誘導(dǎo)方式、實(shí)施方案和不良反應(yīng)進(jìn)行綜述，總結(jié)現(xiàn)存問題，為開展TTM用于PaSAH的實(shí)踐研究提供參考。

1 TTM在PaSAH患者中應(yīng)用的適應(yīng)證和禁忌證

1.1 適應(yīng)證 ①入院時(shí)GCS評(píng)分3～8分；②Hunt-Hess分級(jí)Ⅳ～Ⅴ級(jí)、改良Fisher分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)和WFNS分級(jí)Ⅳ～Ⅴ級(jí)，即全腦水腫、出血體積大、中至重度昏迷的患者；③動(dòng)脈瘤破裂出血在6～72 h內(nèi)；④通過顯微手術(shù)夾閉或血管內(nèi)線圈栓塞處理后的動(dòng)脈瘤；⑤伴或不伴去骨瓣減壓。

1.2 禁忌證 ①GCS評(píng)分＜3分；②腦干反射紊亂，如雙側(cè)瞳孔散大、無自主呼吸；③入院時(shí)患有系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征或膿毒癥；④患者伴有凝血功能異常或血小板減少癥（＜50×1012/L）；⑤優(yōu)勢半球出現(xiàn)破壞性血腫；⑥患者伴有心、肝、腎等其他內(nèi)臟嚴(yán)重功能障礙；⑦患者為妊娠期或哺乳期婦女；⑧收縮壓＜90 mmHg（1 mmHg=0.133kPa）的低血壓患者。

2 TTM在PaSAH患者中應(yīng)用的多模態(tài)監(jiān)測方式與前景

由于PaSAH在TTM治療過程中可能誘發(fā)各種不良事件，低溫的深度及療程的長短等均會(huì)影響TTM的預(yù)后。以多模態(tài)監(jiān)測為依據(jù)的目標(biāo)導(dǎo)向治療可精準(zhǔn)研判TTM期間的患者病情，便于更好地管理顱內(nèi)壓及鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛深度。封曉燕等[8]在低溫治療重型顱腦損傷的多模態(tài)監(jiān)測研究中發(fā)現(xiàn)，多模態(tài)監(jiān)測組（顱內(nèi)壓、TCD聯(lián)合腦電雙頻指數(shù)）30 d全因死亡率為16.0%(23/144)，顯著低于單獨(dú)顱內(nèi)壓監(jiān)測組的26.7%(28/105)（P=0.039）。結(jié)合當(dāng)前研究成果，對(duì)于PaSAH患者TTM治療時(shí)的多模態(tài)監(jiān)測研究較少，其多模態(tài)監(jiān)測方式多包含在TTM對(duì)PaSAH患者的療效研究中。Gasser等[9]通過在腦室、硬膜下或?qū)嵸|(zhì)內(nèi)插入腦脊液引流管對(duì)PaSAH患者進(jìn)行顱內(nèi)壓的監(jiān)測。此外，配合連續(xù)的腦電圖監(jiān)測以及腦血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測，如頸靜脈氧飽和度、腦血流和（或）實(shí)質(zhì)內(nèi)氧分壓。顱內(nèi)壓升高是PaSAH患者高死亡率的重要預(yù)測因素，有效控制顱內(nèi)壓可以降低病死率，改善患者預(yù)后。Helbok等[10]研究發(fā)現(xiàn)，SAH患者顱內(nèi)壓的平均值在癥狀出現(xiàn)后的72 h內(nèi)呈持續(xù)下降狀態(tài)，但120 h后再次升高。

TTM的誘導(dǎo)期多在出血后72 h內(nèi)啟動(dòng)，誘導(dǎo)期為1～2 h，以顱內(nèi)壓＜25 mmHg/腦灌注壓＞50 mmHg為錨定點(diǎn)快速達(dá)到目標(biāo)溫度。腦血管痙攣的高峰期最常見于動(dòng)脈瘤破裂后的3～14 d，所以Rhim等[11]在其低溫研究中每天進(jìn)行TCD檢查腦血管痙攣的血液流速。當(dāng)大腦中動(dòng)脈的平均流速＞200 cm/s或基底動(dòng)脈的平均流速＞85 cm/s時(shí)，將懷疑為嚴(yán)重的血管痙攣；再通過CTA、MRA或DSA，以進(jìn)一步確認(rèn)血管痙攣的嚴(yán)重程度。當(dāng)顱內(nèi)壓監(jiān)測聯(lián)合TCD監(jiān)測發(fā)現(xiàn)PaSAH患者的顱內(nèi)壓穩(wěn)定在15 mmHg以下并持續(xù)24 h以上且未出現(xiàn)嚴(yán)重的血管痙攣時(shí)，可以重新開始復(fù)溫。

多模態(tài)神經(jīng)參數(shù)，如顱內(nèi)壓、腦灌注壓、腦血流速度、腦氧飽和度、腦電雙頻指數(shù)及腦溫等在PaSAH的TTM研究中應(yīng)用較少，未來可進(jìn)行多項(xiàng)神經(jīng)參數(shù)的聯(lián)合監(jiān)測密切觀察神經(jīng)重癥患者的病情變化，分析TTM治療過程中PaSAH患者神經(jīng)參數(shù)的動(dòng)態(tài)變化，為精準(zhǔn)實(shí)施高質(zhì)量TTM提供數(shù)據(jù)參考。

3 TTM在PaSAH患者中應(yīng)用的結(jié)果

只有少數(shù)研究調(diào)查了TTM對(duì)PaSAH患者的影響，其臨床療效尚無明確結(jié)論。早在2003年，Gasser等[9]的一項(xiàng)回顧性研究首次報(bào)道了低溫治療在PaSAH患者中的應(yīng)用效果，結(jié)果顯示21例患者中有10例（48%）PaSAH患者取得了良好預(yù)后（GOS評(píng)分4～5分），5例（24%）患者死亡，8例（38%）患者發(fā)生腦血管痙攣。2018年一項(xiàng)回顧性研究顯示，有26例（56.5%）PaSAH患者預(yù)后良好，20例（43.5%）患者預(yù)后不良，其中6例（13.0%）患者死亡[3]。2009年Seule等[12]一項(xiàng)回顧性研究表明，對(duì)100例（其中Hunt-Hess分級(jí)Ⅳ～Ⅴ級(jí)66例，F(xiàn)isher分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)92例）出現(xiàn)顱內(nèi)壓升高和（或）頑固性腦血管痙攣的患者經(jīng)過33～34 ℃和平均時(shí)程（169±104）h的低溫治療后，43例（43%）患者死亡，另有32例（32%）患者功能預(yù)后良好。2014年Seule等[13]在另一項(xiàng)研究中納入20例因難治性顱內(nèi)高壓或遲發(fā)性腦缺血（delayed cerebral ischemia，DCI）導(dǎo)致的PaSAH患者，經(jīng)過33.0～33.9 ℃治療后，8例（40%）PaSAH患者的長期預(yù)后良好，5例（25%）患者死亡。另外，大腦中動(dòng)脈流速在低溫誘導(dǎo)后顯著下降了19.8 cm/s（P=0.001），并在復(fù)溫后保持不變（P=0.219）；平均顱內(nèi)壓下降了5.6 mmHg（P＜0.001），并在復(fù)溫后保持不變（P=0.176）。2015年Kuramatsu等[14]的一項(xiàng)匹配性研究，對(duì)PaSAH患者采用目標(biāo)溫度為35 ℃以及平均持續(xù)時(shí)間（7±1）d的血管內(nèi)低溫治療，結(jié)果顯示低溫組與非低溫組的住院死亡率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（16.7%vs.16.7%，P=1）；但是低溫組的6個(gè)月良好預(yù)后（mRS評(píng)分0～2分）率是非低溫組的2倍（66.7%vs.33.3%，P=0.06）。此外，低溫組和非低溫組在DCI發(fā)生率方面的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（50.0%vs.87.5%，P=0.036），但是在降低腦血管痙攣發(fā)生率方面的差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（60.0%vs.76.2%，P=0.302）。2017年Choi等[15]的一項(xiàng)納入22例PaSAH患者的隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，誘導(dǎo)低溫至目標(biāo)溫度34.5 ℃并維持48 h，低溫組與常規(guī)治療組預(yù)后和死亡率的差異均不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，然而與常規(guī)治療組相比，低溫組良好至中度預(yù)后（mRS評(píng)分≤3分）的比例相對(duì)更高（54.5%vs.9.1%，P=0.063)，常規(guī)治療組不良預(yù)后(mRS評(píng)分4～6分)的發(fā)生率是低溫組的2倍（90.9%vs.45.5%，P=0.063)，常規(guī)治療組1個(gè)月時(shí)的死亡率相對(duì)更高（36.4%vs.0，P=0.090)。預(yù)后和死亡率的差異均不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的原因可能是樣本量太小。2018年水濤等[7]的低溫研究中，于入院當(dāng)天2～8 h內(nèi)開始誘導(dǎo)低溫至（35±1）℃，并維持5～7 d，結(jié)果顯示在2～14 d內(nèi)大腦中動(dòng)脈平均流速顯著低于常規(guī)治療組（P＜0.01），2～7 d內(nèi)腦氧攝取率顯著低于常規(guī)治療組（P＜0.01），腦血管痙攣的發(fā)生率和程度低于常規(guī)治療組（P＜0.05）。2021年張建平[16]進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究中，通過納入80例PaSAH患者并維持1～2周的低溫（32～35 ℃）治療后發(fā)現(xiàn)，長時(shí)程低溫治療組與常規(guī)治療組相比，治療3 d、7 d和14 d各時(shí)段大腦中動(dòng)脈流速均更低（P＜0.05），整體腦血管痙攣發(fā)生率明顯更低（12.5%vs.32.5%，P=0.035），2年預(yù)后良好率明顯更高（52.5%vs.35.0%，P=0.010），死亡率更低（17.5%vs.32.5%，P=0.025）。2022年Won等[17]的一項(xiàng)非隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)采用持續(xù)48 h的34.5 ℃低溫治療后，低溫組PaSAH患者的腦水腫發(fā)生率明顯低于非低溫組（9%vs.44%，P=0.025），兩組患者出院時(shí)（P=1.000）和入院后3個(gè)月（P=0.688）的不良預(yù)后差異卻無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但入院1個(gè)月后，低溫組的死亡率明顯低于非低溫組（20.0%vs.46.8%，P=0.025）。多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，低溫治療是降低PaSAH患者死亡率最有效的治療方法（OR=4.86，P=0.023）。2022年Rhim等[11]一項(xiàng)匹配對(duì)照研究采用持續(xù)5 d的34～35 ℃低溫治療方案后，低溫組PaSAH患者的不良預(yù)后率顯著低于非低溫組（38.9%vs.69.4%，P=0.031）；logistic回歸分析顯示，早期和長時(shí)程低溫治療（OR=0.156，95%CI0.037～0.644）及嚴(yán)重腦血管痙攣（OR=5.593，95%CI1.372～22.812）是不良預(yù)后的危險(xiǎn)因素。此外，2022年Kobata等[18]研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)聯(lián)合體表TTM組相比于單純TTM組，血管痙攣相關(guān)腦梗死的發(fā)生率（17%vs.42%，P=0.037）和最佳預(yù)后（6個(gè)月mRS評(píng)分0～1分）的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（42%vs.17%，P=0.037）。

4 PaSAH應(yīng)用的TTM誘導(dǎo)方式

TTM可通過具有溫度反饋調(diào)控系統(tǒng)的新型體表降溫裝置或血管內(nèi)降溫技術(shù)實(shí)現(xiàn)，可為PaSAH患者提供“高質(zhì)量的TTM”。低溫治療的靶器官是腦組織，條件允許時(shí)應(yīng)以腦溫作為核心溫度進(jìn)行監(jiān)測，其次可以選擇膀胱、鼻咽或食管溫度等。新型體表降溫裝置如醫(yī)用控溫儀及醫(yī)用控溫毯，可包裹四肢和軀干并利用循環(huán)的冷液體或空氣來降低體溫。與普通冰毯或藥物相比，包裹式冰毯在預(yù)防發(fā)熱和維持常溫方面更有效。血管內(nèi)降溫裝置需要放置中心靜脈熱交換導(dǎo)管誘導(dǎo)降溫。但是不同的降溫技術(shù)是否能改善PaSAH患者的預(yù)后仍存在爭議。Keller等[19]研究發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)降溫組達(dá)到目標(biāo)溫度的時(shí)間明顯短于冰毯和冰袋降溫組[（190±110）minvs.（370±220）min，P=0.023]，提示血管內(nèi)降溫技術(shù)更為優(yōu)越，且可用于快速誘導(dǎo)低溫并維持溫度穩(wěn)定。但其缺點(diǎn)是存在發(fā)生潛在不良事件的高風(fēng)險(xiǎn)，如感染、導(dǎo)管部位出血和深靜脈血栓形成等[20]。Kobata等[18]研究了在PaSAH患者DCI高危期間血管內(nèi)降溫TTM與聯(lián)合應(yīng)用體表降溫的效果，發(fā)現(xiàn)兩組在發(fā)熱＞38 ℃的發(fā)生比例（36.1%vs.71.2%，P=0.0021）、發(fā)熱＞38 ℃的持續(xù)時(shí)間（4.1 hvs.18.8 h，P=0.0021）、腦血管痙攣相關(guān)腦梗死的發(fā)生率（17%vs.42%，P=0.0 37）以及在6 個(gè)月時(shí)取得良好預(yù)后（mRS評(píng)分0～1分）的比例（42%vs.17%，P=0.037）方面差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

5 PaSAH的TTM實(shí)施方案

5.1 確定目標(biāo)溫度 TTM最佳目標(biāo)溫度的設(shè)置目前尚無定論。在一項(xiàng)國際TTM隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，目標(biāo)溫度為33 ℃組和36 ℃組的aSAH患者中不良事件的發(fā)病率分別為93%和90%，該研究表明在33 ℃和36 ℃的目標(biāo)溫度下，兩組PaSAH患者發(fā)生不良反應(yīng)的概率差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[21]。低于32 ℃的溫度可導(dǎo)致嚴(yán)重的心律失常，如房性心動(dòng)過速、室性心動(dòng)過速、心房顫動(dòng)和心室顫動(dòng)。對(duì)當(dāng)前PaSAH患者的臨床試驗(yàn)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)能夠改善患者預(yù)后的目標(biāo)溫度大多設(shè)置為33～35 ℃[15，18，22]，該設(shè)定不僅能避免因溫度過低導(dǎo)致的不良事件，還能夠保持TTM的神經(jīng)保護(hù)作用。

5.2 TTM啟動(dòng)時(shí)間窗 目前PaSAH的TTM啟動(dòng)時(shí)間窗側(cè)重于術(shù)中和術(shù)后。動(dòng)脈瘤術(shù)中低溫治療試驗(yàn)（intraoperative hypothermia for aneurysm surgery trial，IHAST）是一項(xiàng)Ⅲ期多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，該研究顯示術(shù)中低溫并不能降低PaSAH患者的ICU入住率和死亡率[23]。一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示，術(shù)中低溫可能會(huì)降低低分級(jí)aSAH患者的死亡率和日常生活依賴程度，然而對(duì)于PaSAH患者則不適用[24]。這表明術(shù)中低溫可能不會(huì)顯著改善PaSAH患者的預(yù)后。Rhim等[11]的一項(xiàng)回顧性研究表明在癥狀出現(xiàn)后8 h內(nèi)進(jìn)行TTM，對(duì)PaSAH患者有較好的治療效果。Won等[17]研究表明，術(shù)后低溫治療可以有效預(yù)防PaSAH患者腦水腫的發(fā)生，并降低患者的死亡率。Kuramatsu等[14]進(jìn)行了一項(xiàng)納入36例PaSAH患者的觀察性研究，其中有12例患者在術(shù)后48 h內(nèi)接受低溫治療，發(fā)現(xiàn)術(shù)后早期低溫治療可以降低大腦中動(dòng)脈流速和DCI的發(fā)生率。Choi等[15]的研究表明，術(shù)后1 h內(nèi)誘導(dǎo)低溫可以確保降低動(dòng)脈瘤再出血的風(fēng)險(xiǎn)，這比術(shù)后48 h內(nèi)誘導(dǎo)低溫更為早期?；谝陨献C據(jù)，TTM的啟動(dòng)時(shí)間窗仍存在爭議，建議在未來的研究中重點(diǎn)關(guān)注TTM治療的最佳時(shí)間窗并提高其治療效果。

5.3 TTM治療時(shí)程 TTM時(shí)程可分為短時(shí)程（＜72 h）、中時(shí)程（72 h～5 d）、長時(shí)程（＞5 d）。Choi等[15]報(bào)道，持續(xù)應(yīng)用低溫48 h通?？山档蚉aSAH患者的死亡率，并獲得良好到中等（mRS評(píng)分0～3分）的神經(jīng)功能預(yù)后。這表明在早期腦損傷期間，TTM可使PaSAH患者受益。已有幾個(gè)系列病例報(bào)道，長時(shí)程低溫可改善PaSAH患者的急性顱內(nèi)壓增高和腦血管痙攣[12，25]。為了進(jìn)一步闡明長時(shí)程TTM對(duì)PaSAH患者的影響，Karnatovskaia等[26]將接受TTM治療和未接受TTM治療的患者預(yù)后進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)長時(shí)間TTM治療的患者在終末器官功能、感染率和不良事件方面與未接受TTM治療組患者相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Rhim等[11]的回顧性試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)患者維持5 d低溫時(shí)程后，低溫組的不良預(yù)后比例顯著低于非低溫組（38.9%vs.69.4%，P=0.031），表明長時(shí)程TTM有助于減少PaSAH患者的不良預(yù)后。Kuramatsu等[14]研究發(fā)現(xiàn)，在PaSAH患者中維持平均7 d的低溫治療可降低大腦中動(dòng)脈峰值血流速度，并使腦血管痙攣的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低43%。PaSAH患者發(fā)生腦水腫及血管痙攣的高峰期均在發(fā)病后3～14 d，因此短時(shí)程亞低溫治療沒有干預(yù)到患者最嚴(yán)重的病理過程?；谝陨献C據(jù)，TTM維持7～14 d的長時(shí)程低溫治療不僅可以降低患者病死率，還可以改善患者預(yù)后。

5.4 復(fù)溫和正常體溫控制 可根據(jù)顱內(nèi)壓和CT發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)情況好轉(zhuǎn)后，再緩慢進(jìn)行復(fù)溫。研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)溫的目標(biāo)溫度多為36.0～37.5 ℃[6，16，22，27]，復(fù)溫速率不得超過0.1～0.25 ℃/h。因?yàn)楹诵捏w溫升高過快會(huì)引起全身血管舒張和低血壓，從而引起腦血管舒張和反彈水腫導(dǎo)致顱內(nèi)壓升高。相反，過慢的復(fù)溫速率可能會(huì)導(dǎo)致更多的低溫并發(fā)癥。因此要注意監(jiān)測并維持其他重要指標(biāo)的穩(wěn)定，一旦發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥，立刻暫停對(duì)PaSAH患者的TTM。之后的正常體溫控制是指撤去TTM裝置后，通過解熱鎮(zhèn)痛藥物和輔助降溫方式（靜脈輸注冷鹽水、采用冰袋和普通冰毯）將PaSAH患者的核心溫度控制在36.0～37.5 ℃[22]。

6 PaSAH應(yīng)用TTM的不良反應(yīng)與處理

在TTM治療PaSAH的過程中，最常見的并發(fā)癥是寒戰(zhàn)，發(fā)生率為40%～64%[28]。寒戰(zhàn)會(huì)引起全身氧耗劇烈增加，對(duì)腦組織氧合和顱內(nèi)壓造成不利影響，往往會(huì)抵消TTM的益處，因此早期評(píng)估寒戰(zhàn)程度并及時(shí)干預(yù)非常重要。采用床邊寒戰(zhàn)評(píng)定量表評(píng)定寒戰(zhàn)程度[29]，通過體表覆蓋保暖物、使用鎮(zhèn)靜和冬眠合劑等藥物來避免寒戰(zhàn)。此外，低溫會(huì)導(dǎo)致心動(dòng)過緩和心肌收縮力下降，從而降低心排血量和血壓。一項(xiàng)亞低溫治療PaSAH的研究結(jié)果顯示低溫組心律失常比例為61.21%，低血壓比例為84.48%[27]。另外TTM最嚴(yán)重的并發(fā)癥是感染，Kuramatsu等[14]的研究中低溫組有83.3%的患者患有肺炎，這可能是由于低溫導(dǎo)致白細(xì)胞數(shù)量減少和T細(xì)胞活性受損，增加了患者吸入性肺炎和尿路感染的概率。且感染與疾病嚴(yán)重程度有關(guān)，劉健偉等[30]研究發(fā)現(xiàn)納入的183例PaSAH患者均有肺部感染，其中66.7%行氣管切開治療，63.0%的痰培養(yǎng)標(biāo)本為陽性，檢出病原菌305株。PaSAH患者因年齡普遍較大和有基礎(chǔ)疾病等免疫系統(tǒng)功能低下，而鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物的應(yīng)用又進(jìn)一步抑制呼吸，致使氣道保護(hù)能力下降，最終咳嗽功能減弱，從而導(dǎo)致肺炎發(fā)生率顯著升高。所以在TTM治療過程中要及時(shí)通過體格檢查、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測和影像學(xué)檢查尋找感染的原因，對(duì)所有肺炎患者可經(jīng)驗(yàn)性使用抗生素或痰液培養(yǎng)明確致病菌后更換抗生素治療。此外，電解質(zhì)紊亂是常見的并發(fā)癥。Won等[17]的研究發(fā)現(xiàn)低溫治療組81.8%的患者有低鉀血癥，梁紅軍[27]在116例低溫治療的PaSAH患者中發(fā)現(xiàn)低鉀血癥的發(fā)生率為42.24%。這是因?yàn)檎T導(dǎo)期低溫時(shí)可促使鉀、鎂離子從細(xì)胞外向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移造成了低鉀血癥，此時(shí)應(yīng)及時(shí)補(bǔ)鉀，每日嚴(yán)格觀察電解質(zhì)。但是復(fù)溫期鉀、鎂離子又從細(xì)胞內(nèi)向細(xì)胞外轉(zhuǎn)移，因此復(fù)溫期應(yīng)盡快保護(hù)心肌，促進(jìn)鉀離子向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移，并清除和吸附多余鉀離子。另外低溫也會(huì)影響凝血過程，低于35 ℃的溫度會(huì)導(dǎo)致血小板功能障礙和血小板計(jì)數(shù)下降，當(dāng)溫度低于33 ℃時(shí)，凝血酶和纖溶酶原激活物的合成也會(huì)受到影響[31]。溫度高于35 ℃時(shí)也會(huì)出現(xiàn)輕度凝血功能異常，但大多數(shù)試驗(yàn)并未顯示TTM會(huì)增加嚴(yán)重出血的風(fēng)險(xiǎn)[32]。因此在PaSAH患者TTM期間需定期復(fù)查凝血功能或血栓彈力圖[33]。

7 小結(jié)與展望

綜上所述，盡管近年來TTM應(yīng)用于神經(jīng)重癥疾病的優(yōu)勢日益凸顯，但也有研究指出沒有足夠的證據(jù)可以確定TTM有利于PaSAH患者的治療。我國《神經(jīng)重癥目標(biāo)溫度管理中國專家共識(shí)（2022版）》《〈高分級(jí)動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血綜合救治〉試行方案中原區(qū)域?qū)＜夜沧R(shí)》和《重癥動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血管理專家共識(shí)（2023）》均推薦對(duì)PaSAH患者進(jìn)行TTM治療[4，6，34]，但并沒有提出明確的高質(zhì)量TTM方案，因此還需做更多的臨床研究確定最佳的TTM治療流程以提高該治療方法的安全性和有效性。此外，需要注意TTM可能帶來的不良事件。關(guān)于TTM的最適宜目標(biāo)溫度、啟動(dòng)時(shí)間窗、最佳時(shí)程和復(fù)溫速率等關(guān)鍵問題仍需要進(jìn)一步明確。未來不僅需要開展多中心、大樣本的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證TTM對(duì)PaSAH的影響，也需進(jìn)行大量研究探索TTM治療過程中的多模態(tài)監(jiān)測的使用，為TTM應(yīng)用于臨床奠定基礎(chǔ)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。