癲癇與糖尿病的相關(guān)性研究＊

何敏，汪煜楠，趙琳琳，任彥學(xué)，于倩，張?bào)@宇

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，哈爾濱 150001

糖尿病(diabetes mellitus, DM)是一種以高血糖為特征的代謝性疾病，根據(jù)患者對(duì)胰島素的依賴性分為1型糖尿病(T1DM)和2型糖尿病(T2DM)，長期DM狀態(tài)會(huì)導(dǎo)致心臟、血管、神經(jīng)的慢性損傷及功能障礙[1]。DM伴有神經(jīng)系統(tǒng)的并發(fā)癥常表現(xiàn)為癲癇，其為一種慢性、反復(fù)發(fā)作、形式刻板且持續(xù)時(shí)間短暫的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。隨著人口老齡化和人民生活方式的改變，DM和癲癇的發(fā)病率逐年升高，兩種疾病已被證實(shí)密切相關(guān)[2]。本文就DM與癲癇的相關(guān)性研究進(jìn)行綜述，以期提高對(duì)DM及癲癇共病的認(rèn)識(shí)，為二者的臨床診療提供更好的診治思路。

1 DM共病癲癇發(fā)生的流行病學(xué)

根據(jù)《柳葉刀》雜志最新研究報(bào)道，截至2021年，全球DM患病人數(shù)為5.29億，約占全球人口的6.1%，預(yù)計(jì)到2050年，將有13.1億人患有DM[3]。癲癇作為一種影響所有年齡段的慢性腦部疾病，全球發(fā)病率為61.4/10萬，我國約有900萬患者，患病率約0.75%[4]。隨著DM和癲癇的發(fā)病率逐年上升，DM共病癲癇的現(xiàn)象顯著增加，越來越多醫(yī)務(wù)工作者開始關(guān)注DM與癲癇的相關(guān)性。一項(xiàng)針對(duì)奧地利和德國45 851名T1DM兒童和青少年的隊(duì)列研究表明，T1DM兒童和青少年的癲癇患病率為1.5%，遠(yuǎn)高于健康對(duì)照組[5]。另一項(xiàng)來自英國的人口隊(duì)列研究顯示，T1DM患者癲癇的發(fā)病率為33.7/萬，未患T1DM兒童癲癇的發(fā)生率為10.5/萬，T1DM患者發(fā)生癲癇的風(fēng)險(xiǎn)是健康兒童的3倍，且癲癇的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)隨DM嚴(yán)重程度的增加而增加[6-7]。此外，T1DM發(fā)病存在與年齡相關(guān)的癲癇易感性，成年后發(fā)病、男性、不止一次糖尿病酮癥酸中毒發(fā)作是T1DM患者發(fā)生癲癇的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[8]。除了T1DM，T2DM也會(huì)增加癲癇的共病風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)跨度10年的隨訪研究報(bào)道中國臺(tái)灣地區(qū)中老年T2DM患者癲癇的年發(fā)病率(35.0/萬)相較于一般人群癲癇的年發(fā)病率(21.9/萬)增加了60%[9]，提示老年DM可能更容易合并癲癇的發(fā)生。綜上，這些研究證實(shí)DM會(huì)增加癲癇的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

反之，癲癇也與DM的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)。有報(bào)道稱，癲癇患者T1DM的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)比一般健康人群高出兩倍以上，且與單純T1DM患者相比，癲癇患者患糖尿病酮癥酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)成倍增加[5]。一項(xiàng)針對(duì)中國臺(tái)灣地區(qū)癲癇患者的隊(duì)列分析也證實(shí)癲癇與DM發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加及預(yù)后不良結(jié)局密切相關(guān)[10]。Sangeetha等[11]的臨床研究發(fā)現(xiàn)年輕癲癇患者常常伴隨著血脂血糖異常、氧化應(yīng)激和輕微炎癥，且在接受抗癲癇藥物苯妥英鈉的治療后這些癥狀進(jìn)一步加劇。Schwerin等[12]指出DM患者在入院前的病史多可見精神狀態(tài)改變或無意識(shí)，其原因亦包括癲癇、腦病、感染等，提示癲癇可能會(huì)誘導(dǎo)DM的發(fā)生。

2 DM共病癲癇發(fā)生的病理機(jī)制

2.1 神經(jīng)遞質(zhì)失衡

癲癇的主要特征是大腦神經(jīng)元的異常放電，而DM導(dǎo)致的高血糖狀態(tài)會(huì)破壞興奮性與抑制性神經(jīng)遞質(zhì)傳遞平衡，導(dǎo)致神經(jīng)元損傷，誘導(dǎo)癲癇的發(fā)生[13]。DM會(huì)損傷星形膠質(zhì)細(xì)胞上的谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體，減少興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸攝取，使得大腦皮層下谷氨酸水平降低，增加癲癇的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[14]。γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)作為大腦皮層主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，在GABA能軸突末端形成并釋放到突觸中，通過調(diào)控離子通道并抑制其他神經(jīng)遞質(zhì)在突觸前的釋放參與維持神經(jīng)系統(tǒng)穩(wěn)定。持續(xù)高血糖狀態(tài)時(shí)，大腦皮層中三羧酸循環(huán)受到抑制，GABA代謝升高，GABAAα1受體、GABAB受體和谷氨酸脫羧酶的表達(dá)減少，GABA能的神經(jīng)保護(hù)功能被破壞，癲癇發(fā)生的閾值降低而引起癲癇發(fā)作[15]。此外，除了血糖水平控制不足導(dǎo)致的高血糖、糖尿病酮癥酸中毒、非酮癥高滲性昏迷影響腦功能會(huì)促進(jìn)癲癇發(fā)生以外，因治療中應(yīng)用降糖藥所致的低血糖狀態(tài)也可并發(fā)全面性癲癇。低血糖會(huì)加劇谷氨酸能和GABA能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的不平衡，造成神經(jīng)細(xì)胞毒性[16]。低血糖時(shí)腦內(nèi)代謝過程衰減，能量儲(chǔ)存消耗殆盡，膜電位完整性受損，膜內(nèi)外離子濃度差變化，誘發(fā)形成去極化中心成為癲癇源，進(jìn)而增加癲癇的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[17]。

2.2 炎癥因子增加

DM誘導(dǎo)的機(jī)體糖代謝紊亂會(huì)破壞血腦屏障完整性及通透性，使腦組織暴露于免疫系統(tǒng)的攻擊中，從而激活神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，誘導(dǎo)炎癥因子表達(dá)上調(diào)，神經(jīng)元毒性和興奮性增加，這與癲癇的發(fā)生密切相關(guān)。DM引起的高血糖癥狀會(huì)使中樞神經(jīng)系統(tǒng)中內(nèi)皮細(xì)胞的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(glucose transporter-1, GLUT-1)受到抑制，糖酵解和葡萄糖攝取下降，引起神經(jīng)元丟失和中樞系統(tǒng)炎癥，進(jìn)而導(dǎo)致嚴(yán)重的癲癇發(fā)作[18]。持續(xù)的DM癥狀還會(huì)引起小膠質(zhì)細(xì)胞活化，誘導(dǎo)晚期糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end-products, AGEs)的合成和分泌[19-20]。AGEs由過量的葡萄糖與蛋白質(zhì)結(jié)合形成，研究表明長期高血糖會(huì)使體內(nèi)非酶糖基化蛋白質(zhì)增多并導(dǎo)致AGEs大量堆積，在DM腦病發(fā)病中扮演重要角色[21]。AGEs通過與AGEs受體結(jié)合激活NF-κB信號(hào)通路，誘導(dǎo)一系列炎癥因子，如腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、白介素-1β(interleukin-1β, IL-1β)、白介素-6(interleukin-6,IL-6)和單核細(xì)胞趨化蛋白1(monocyte chemotactic protein 1, MCP-1)表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)癲癇相關(guān)的神經(jīng)炎癥，導(dǎo)致癲癇發(fā)生[22-23]。

2.3 氧化應(yīng)激

大腦依靠持續(xù)的葡萄糖和氧氣供應(yīng)來維持其正常的功能。大腦能量代謝的一個(gè)顯著特征是能量需求與通過腦血管系統(tǒng)提供的葡萄糖和氧氣之間的耦合。腦活動(dòng)的增加伴隨著神經(jīng)血管耦合(局部氧流量的變化)和神經(jīng)元代謝耦合(大腦葡萄糖供應(yīng)增加)[24]。葡萄糖通過內(nèi)皮細(xì)胞中的GLUT-1進(jìn)入大腦，隨后在血腦屏障被星形膠質(zhì)細(xì)胞延長體吸收。然后，葡萄糖通過外流流向神經(jīng)元，神經(jīng)元可以通過葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(glucose transporter-4, GLUT-4)吸收并利用葡萄糖[24]。在慢性高血糖的情況下，幾種代謝途徑的上調(diào)，如糖酵解、葡萄糖自氧化、山梨醇途徑、蛋白質(zhì)糖基化和AGEs合成速率增加，影響線粒體電子傳遞鏈活性，促進(jìn)活性氧(reactive oxygen species, ROS)產(chǎn)生[25]，而神經(jīng)細(xì)胞攝取和利用葡萄糖的效率下降。這種由高血糖引起的氧化應(yīng)激增加和能量代謝失衡可能增加神經(jīng)元的興奮性[26]，降低癲癇發(fā)生閾值，進(jìn)而導(dǎo)致癲癇發(fā)作。

2.4 腦血管損傷

DM常并發(fā)腦局部血管器質(zhì)性或機(jī)能性病變，引起局部腦缺血。研究發(fā)現(xiàn)DM患者腦血管內(nèi)膜中層厚度顯著增加[27]，提示DM會(huì)增加腦血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。尤其是老年DM患者常伴有高血壓、高血脂等心腦血管危險(xiǎn)因素，多存在不同程度的腦動(dòng)脈粥樣硬化，腦血流量下降。持續(xù)的高血糖狀態(tài)會(huì)誘發(fā)過度非酶促糖基化反應(yīng)，內(nèi)皮功能障礙，血小板聚集增加，纖維蛋白溶解系統(tǒng)受損，導(dǎo)致腦組織局灶性缺血，產(chǎn)生DM腦血管病[28]。研究發(fā)現(xiàn)，DM并發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)缺血性損傷會(huì)通過增加自噬活性，顯著增加癲癇發(fā)作的發(fā)生率[29]。腦缺血時(shí)，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的碳酸酐酶不足，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)酸堿失衡，而細(xì)胞外興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸水平升高，抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA水平下調(diào)，改變細(xì)胞內(nèi)外鈉、鉀離子濃度平衡，使得神經(jīng)細(xì)胞興奮閾值降低，易于放電，成為敏感的“癲癇細(xì)胞”，誘導(dǎo)癲癇發(fā)作[30]。

3 治療原則

3.1 降糖治療

DM的治療除運(yùn)動(dòng)、控制飲食等物理治療外，藥物治療以胰島素及其類似物注射治療，口服磺脲類、雙胍類、胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1, GLP-1)受體激動(dòng)劑、噻唑烷二酮類、α葡萄糖苷酶抑制劑、格列奈類胰島素促分泌劑及胰島素增敏劑為主。

胰島素參與調(diào)節(jié)大腦葡萄糖代謝、突觸活動(dòng)及多種神經(jīng)細(xì)胞的生理活動(dòng)[31]。研究發(fā)現(xiàn)癲癇患者及大鼠動(dòng)物模型中常伴有鋅-α2-糖蛋白(zinc-α2-glycoprotein, ZAG)的降低，而胰島素可以通過作用于胰島素樣生長因子1(insulin-like growth factors-1, IGF-1)受體誘導(dǎo)ZAG表達(dá)增加，抑制癲癇發(fā)作和異常放電，發(fā)揮抗神經(jīng)元氧化應(yīng)激作用[32]，提示胰島素對(duì)癲癇存在調(diào)控作用。此外，低劑量鼻內(nèi)胰島素給藥能增加GABA水平和海馬體的興奮性，降低自發(fā)性、復(fù)發(fā)性癲癇發(fā)作和癲癇放電的頻率，但較大劑量的鼻內(nèi)胰島素則會(huì)增加癲癇的發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)[33]。

雙胍類降糖藥二甲雙胍可以激活A(yù)MPK通路，抑制mTOR信號(hào)傳導(dǎo)，并改善mTOR過度激活誘導(dǎo)的癲癇持續(xù)狀態(tài)[34]。二甲雙胍還可以使谷氨酸和GABA的水平正?；档虸L-1β、TNF-α和NF-κB等炎癥因子水平，降低癲癇發(fā)作易感性，促進(jìn)癲癇發(fā)作終止，并減少癲癇發(fā)作的次數(shù)和持續(xù)時(shí)間[35]。GLP-1是一種具有生長因子樣和神經(jīng)保護(hù)特性的激素。GLP-1受體缺陷小鼠表現(xiàn)為神經(jīng)元興奮性增加，癲癇發(fā)作閾值降低[36]。GLP-1類似物利拉魯肽可以改善谷氨酸能和GABA能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)失衡，降低癲癇發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[37]。噻唑烷二酮類降糖藥吡格列酮，也被報(bào)道存在神經(jīng)保護(hù)作用。研究發(fā)現(xiàn)吡格列酮能夠改善癲癇小鼠的大腦葡萄糖代謝、mTOR信號(hào)傳導(dǎo)紊亂，降低神經(jīng)生長因子水平，減少癲癇發(fā)作損傷[38]。

3.2 抗癲癇治療

抗癲癇藥物卡馬西平聯(lián)合托吡酯能夠有效降低癲癇合并DM患者的癲癇發(fā)作次數(shù)、血糖水平、復(fù)發(fā)和不良反應(yīng)情況，進(jìn)而提升其臨床總有效率[39]，提示抗癲癇治療在改善癲癇發(fā)作的同時(shí)可降低血糖水平，亦可減少不良反應(yīng)的發(fā)生。左乙拉西坦、卡馬西平、托吡酯聯(lián)合治療能夠大幅提升難治性癲癇伴發(fā)DM患者的臨床總有效率，且不良反應(yīng)的發(fā)生率更低[40]，這說明抗癲癇治療能夠有效改善伴發(fā)DM的難治性癲癇，且安全有效。

值得注意的是，抗癲癇治療亦具有兩面性，其在改善DM的同時(shí)，長期的抗癲癇治療也有引發(fā)或加重DM的可能?？拱d癇藥物丙戊酸鈉具有降低空腹血糖濃度的效應(yīng)，而長期服用則會(huì)導(dǎo)致肥胖、高胰島素血癥和血清甘油三酯濃度升高，增加T2DM的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[41-42]。這提示部分抗癲癇藥物長期使用存在對(duì)DM的誘導(dǎo)作用。此外，對(duì)于難治性癲癇的另一種治療手段迷走神經(jīng)刺激術(shù)，已被證實(shí)能夠明顯改善DM大鼠的高血糖狀態(tài)，提高大鼠的血清胰島素濃度，但長期的迷走神經(jīng)刺激治療則會(huì)因抑制胰島素分泌和糖耐量減低而加重DM的進(jìn)展，這亦說明了抗癲癇治療在調(diào)控血糖的同時(shí)，對(duì)DM進(jìn)程的負(fù)向作用[2,43]。

4 總結(jié)

近年來，DM和癲癇的共病現(xiàn)象越來越多，二者間的相關(guān)性也逐漸被認(rèn)識(shí)。DM引起的持續(xù)的糖代謝紊亂可能會(huì)通過誘導(dǎo)神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)失衡、炎癥因子表達(dá)水平增加、氧化應(yīng)激及腦血管損傷等機(jī)制，增加癲癇的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。DM共病癲癇的原因仍未完全明確，還有待進(jìn)一步的研究探索。針對(duì)DM共病癲癇的治療，患者平時(shí)應(yīng)注意血糖的控制，降低DM并發(fā)癲癇的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。而對(duì)于癲癇發(fā)作時(shí)的DM患者，應(yīng)監(jiān)測血糖波動(dòng)，選擇對(duì)DM進(jìn)展影響盡可能小的抗癲癇藥物。總之，對(duì)于DM與癲癇之間相關(guān)性的研究，有助于提高醫(yī)務(wù)工作者采取合適的治療措施和預(yù)防手段，來預(yù)防和減少DM共病癲癇的發(fā)生發(fā)展。