胰腺切除術(shù)后胰腺外分泌功能不全的診治現(xiàn)狀

浦 寧， 安燕飛， 樓文暉

復旦大學附屬中山醫(yī)院胰腺外科， 上海 200032

胰腺外分泌功能不全（pancreatic exocrine insufficiency，PEI）導致的消化不良是胰腺切除術(shù)后的一種常見并發(fā)癥，發(fā)病率較高，典型癥狀表現(xiàn)為上腹部不適、脂肪瀉和體質(zhì)量減輕等，若不及時治療會嚴重影響生活質(zhì)量，并引起相關(guān)并發(fā)癥［1］。僅當胰消化酶分泌總量下降至機體正常水平的10%及以下時，才會表現(xiàn)出脂肪瀉等典型臨床表現(xiàn)，但多數(shù)情況下，由于胰腺的功能代償，PEI患者可無明顯癥狀［2］。同時，外科醫(yī)師往往缺乏對PEI 的足夠認識，導致其發(fā)病率常被低估，治療被延誤。因此，本文對胰腺切除術(shù)后PEI 的定義、發(fā)病原因、不同胰腺手術(shù)方式后發(fā)生率、現(xiàn)有診斷方法與治療預防策略等幾個方面的相關(guān)研究進展進行了歸納總結(jié)，以期為進一步改善胰腺切除術(shù)后PEI 的診斷與治療提供參考。

1 胰腺術(shù)后PEI定義

PEI是指由于各種原因引起的人體自身的胰酶分泌不足或胰酶分泌不同步，從而導致患者出現(xiàn)消化吸收不良等癥狀［3］。胰腺術(shù)后外分泌功能不全作為PEI的重要亞類，有其自身的特點。但目前國內(nèi)外學者對胰腺術(shù)后PEI 的定義尚未統(tǒng)一。西班牙胰腺病學協(xié)會在2016 年制定的《胰腺術(shù)后外分泌功能不全管理指南》［4］中將胰腺術(shù)后PEI 定義為由于胃腸道解剖結(jié)構(gòu)改變以及潛在胰腺疾病引起的功能改變、胰腺組織手術(shù)切除范圍、餐后刺激減弱和胃內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)排空與胰酶分泌不同步，均導致胰酶實時分泌量不足以維持正常消化的功能狀態(tài)。中國專家在2018 年制定的《胰腺術(shù)后外分泌功能不全診治的中國專家共識》［5］中，將其定義為因各種疾病接受胰腺部分或全部切除，導致胰酶分泌水平不足或活性降低，不足以維持正常消化的狀態(tài)。

2 胰腺術(shù)后PEI發(fā)病原因

腺泡細胞是分泌胰腺外分泌消化酶的主要結(jié)構(gòu)，約占胰腺的80%。胰腺切除術(shù)后腺泡細胞量的減少、胃十二指腸切除導致的腸道pH 值改變［6］、胰腸吻合口狹窄［7］或胰胃吻合口狹窄［8］導致的胰液流出道梗阻、餐后刺激減弱以及胃排空與胰酶分泌不協(xié)調(diào)等原因，使得胰酶分泌水平不足以維持正常消化，導致患者術(shù)后營養(yǎng)吸收不良，出現(xiàn)體質(zhì)量減輕、脂肪瀉和腹部不適等癥狀［9］。PEI 患者常導致體內(nèi)脂溶性維生素、蛋白質(zhì)、微量營養(yǎng)素和抗氧化劑等缺乏，這不僅與骨質(zhì)疏松癥和肌肉減少癥的風險增加有關(guān)，而且與心血管事件和病死率增加有關(guān)［10］。研究［11］表明，胰腺切除術(shù)后殘余胰腺體積和實質(zhì)厚度能夠顯著影響術(shù)后PEI 發(fā)病率，胰腺殘留組織較少的患者，其PEI 發(fā)病率要顯著高于胰腺殘留組織較多者。與此同時，胰腺實質(zhì)厚度?。?2］、殘余胰腺體積<24.1 mL［13］可以作為胰腺切除術(shù)后PEI 發(fā)生的獨立危險因素。Nakamura等［8］運用13C-混合甘油三酯呼氣試驗評估了61 例接受胰十二指腸切除術(shù)患者的術(shù)后胰腺外分泌功能，其中38 例（62.3%）被診斷為PEI，分析發(fā)現(xiàn)術(shù)前胰腺內(nèi)分泌功能受損、胰腺質(zhì)地較硬以及術(shù)后主胰管擴張均是引起胰十二指腸切除術(shù)后PEI 發(fā)生的獨立危險因素。Budipramana 等［14］對20 項研究進行系統(tǒng)性薈萃分析，共計納入4 131 例接受胰腺切除術(shù)患者，評估其術(shù)后PEI 發(fā)生率以及可能引起PEI 的危險因素。研究發(fā)現(xiàn)，40%患者術(shù)后發(fā)生了PEI，而引起術(shù)后PEI 發(fā)生的獨立危險因素包括有術(shù)前主胰管直徑大于3 mm、手術(shù)方式為胰十二指腸切除術(shù)、吻合方式為胰胃吻合術(shù)、胰腺質(zhì)地較硬以及術(shù)后輔助化療。Hartman 等［15］的研究同樣發(fā)現(xiàn)，主胰管直徑大于3 mm 的胰腺手術(shù)患者術(shù)后PEI 發(fā)生率顯著升高，而多數(shù)胰腺導管腺癌、壺腹部腫瘤、遠端膽管癌以及主胰管型導管內(nèi)乳頭狀黏液腺瘤患者通常伴有主胰管擴張。

3 不同胰腺疾病術(shù)后PEI發(fā)生率

胰腺切除術(shù)通常應用于急、慢性胰腺炎，胰腺、壺腹周圍良惡性腫瘤等的外科治療方式，針對不同疾病的不同手術(shù)方式，術(shù)后PEI發(fā)生率也不同。

3.1 急性胰腺炎術(shù)后 急性胰腺炎是常見的消化系統(tǒng)炎癥性疾病，以急性出血壞死性胰腺炎（急性重癥胰腺炎）最為兇險。壞死組織清除術(shù)是急性胰腺炎常用的手術(shù)方式。重癥急性胰腺炎術(shù)后早期PEI發(fā)生率高達70%～80%［16-17］，12～36個月時發(fā)生率約為40%［18］，36～48個月時發(fā)生率降至6.6%［18］。van Santvoort等［19］對比研究發(fā)現(xiàn)，外科微創(chuàng)手術(shù)治療急性重癥胰腺炎較傳統(tǒng)開放手術(shù)能夠顯著降低術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，其中包括PEI 發(fā)生率。另外，隨著病情的緩解，急性胰腺炎患者的胰腺外分泌功能可逐漸恢復。

3.2 慢性胰腺炎術(shù)后 慢性胰腺炎是由于各種病因引起胰腺組織和功能不可逆損害的慢性炎癥性疾病，其基本病理特征包括胰腺實質(zhì)慢性炎癥損害和間質(zhì)纖維化、胰腺實質(zhì)鈣化、胰管擴張等。手術(shù)方式包括Partington-Kochelle手術(shù)、Frey手術(shù)、保留胰頭的十二指腸切除術(shù)、胰十二指腸切除術(shù)、胰體尾切除術(shù)等［20］。其手術(shù)類型的選擇往往影響胰腺術(shù)后PEI 的發(fā)生率，據(jù)統(tǒng)計，Partington-Rochelle 術(shù)后，脂肪瀉或其他典型臨床癥狀發(fā)生率為0～32%，約80%患者出現(xiàn)胰腺功能測試異常；Frey 術(shù)后，脂肪瀉或其他典型臨床癥狀發(fā)生率為33%，約86%患者出現(xiàn)胰腺功能測試異常；保留胰頭的十二指腸切除術(shù)后，脂肪瀉或其他典型臨床癥狀發(fā)生率為26%～34%，超過80%患者出現(xiàn)胰腺功能測試異常。慢性胰腺炎患者接受傳統(tǒng)胰十二指腸切除術(shù)，術(shù)后PEI發(fā)生率較高，為35%～100%，多數(shù)研究均高達60%以上；而胰體尾切除術(shù)后PEI 發(fā)生率似乎略低一些，為27.5%～63%［4］。

3.3 胰腺腫瘤術(shù)后 胰腺腫瘤患者常因腫瘤生長阻塞胰管而引起外分泌功能不全，在胰腺腫瘤切除術(shù)后，雖然解除了胰管梗阻性因素，恢復了胰液的外分泌，但胰腺功能可能由于胰腺組織切除、殘余胰腺組織纖維化和解剖結(jié)構(gòu)改變等受到進一步損害［21］。據(jù)報道［22］，胰腺腫瘤患者接受不同手術(shù)方式，其術(shù)后PEI發(fā)生率亦不同。接受全胰切除術(shù)的患者術(shù)后必定發(fā)生PEI；接受胰十二指腸切除術(shù)的患者，術(shù)后PEI 發(fā)生率較高，尤其是惡性腫瘤患者，高達64%～100%［23］；接受胰體尾切除術(shù)的患者，PEI發(fā)生率則低于胰十二指腸切除術(shù)，為0～42%；而胰腺中段切除術(shù)后PEI發(fā)生率則較低，僅約10%［4］。近期，一項來自比利時的最新前瞻性臨床研究［15］結(jié)果顯示，腫瘤患者接受胰十二指腸切除術(shù)后的胰腺外分泌功能顯著下降（13CO2檢測含量從術(shù)前的32.84%下降至術(shù)后的15.80%），其PEI 發(fā)生率顯著高于行遠端胰腺切除術(shù)；與此同時，病理類型為胰腺導管腺癌和遠端膽管癌的患者，其術(shù)后PEI 發(fā)生率最高，要顯著高于胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者。

4 胰腺術(shù)后PEI診斷方法

首先，根據(jù)癥狀進行初步診斷，PEI患者的臨床癥狀因其嚴重程度和病因而異，典型的臨床癥狀表現(xiàn)為上腹部不適、脂肪瀉、惡臭、體質(zhì)量減輕、肌肉萎縮等。然而，僅依賴于臨床癥狀診斷可導致PEI 的誤診或漏診。因此，PEI 的診斷通常需要有一定的臨床病因及相關(guān)疑似臨床癥狀，并通過實驗室檢測手段和標準化評估最終確診PEI。目前，PEI有下列幾種常用實驗室診斷方法，但各有優(yōu)缺點。

4.1 直接檢測法 直接檢測法是刺激胰腺分泌胰液后，直接測量胰酶和碳酸氫鹽含量的一種方法，包括胰泌素試驗、胰泌素-雨蛙素試驗、內(nèi)鏡下胰腺功能檢測以及胰泌素刺激下的磁共振胰管成像［24］。胰泌素試驗和胰泌素-雨蛙素試驗通過靜脈持續(xù)輸注胰泌素（胰泌素+雨蛙素），并放置雙腔鼻十二指腸管收集十二指腸液后檢測胰酶含量和碳酸氫鹽濃度，并對PEI的嚴重程度進行分級：（1）輕度功能不全，指胰酶含量和碳酸氫鹽濃度大于正常值下限的75%；（2）中度功能不全，指胰酶含量和碳酸氫鹽濃度介于正常值下限的30%～75%；（3）重度功能不全，指胰酶含量和碳酸氫鹽濃度低于正常值下限的30%［25］。此方法是檢測胰腺外分泌功能的金標準，其敏感度和特異度均超過90%，但因其有創(chuàng)性、耗時長、成本高的特點，在臨床實踐中并非常規(guī)應用。內(nèi)鏡下胰腺功能檢測是靜脈注射胰泌素后，直接用十二指腸鏡收集注射時和注射后15、30、45、60 min的十二指腸液，檢測并分析各時間點中的胰酶含量和碳酸氫鹽濃度［26］。Conwell等［26］比較了上述兩種方法，共納入73例患者，其中34例行內(nèi)鏡下胰腺功能檢測，39 例行傳統(tǒng)胰泌素試驗，結(jié)果顯示二者在PEI 診斷的敏感度和特異度上均無顯著性差異，但內(nèi)鏡下胰腺功能檢測相對安全、省時和低成本。胰泌素刺激下的磁共振胰管成像是指靜脈注射胰泌素后，行磁共振胰管成像觀察胰液在十二指腸中的充盈情況并進行量化，胰液局限于十二指腸球部為一級，在降部為二級，達水平部為三級，無胰液分泌或為一級者高度懷疑PEI［27］。Mensel 等［28］納入了816 例患者來評估該方法的安全性和診斷PEI 的效能，結(jié)果顯示該方法既能夠觀察胰管形態(tài)，又能夠無創(chuàng)化半定量評估胰腺外分泌功能。該方法通過結(jié)合形態(tài)學和功能學，能夠顯著提高診斷早期胰腺疾病胰腺外分泌功能的準確性。Sugiyama 等［29］在此基礎(chǔ)上進一步改進，利用彌散加權(quán)磁共振成像使其診斷敏感度進一步提高，可用于檢測早期、輕度胰腺疾病的胰腺外分泌功能。

4.2 間接檢測法 胰腺切除術(shù)后PEI 的診斷主要依賴于間接檢測方法，包括糞便脂肪檢測試驗、糞便彈性蛋白酶-1（fecal elastase-1，F(xiàn)E-1）檢測試驗和13C-混合甘油三酯呼氣試驗。

72 h 糞便脂肪收集試驗曾被認為是診斷脂肪瀉的金標準，方法為受試者連續(xù)5 d 攝入含100 g 脂肪的食物，收集72 h 的糞便，若脂肪含量超過7 g/d 即可確診脂肪瀉［30］，但該方法需每天給予患者固定脂肪量的飲食且需連續(xù)收集3 d 糞便標本，受試者依從性較差，臨床應用受限。Roberts 等［31］應用該方法對比分析了24例PEI合并脂肪瀉的患者、70例非胰腺原因引起脂肪瀉患者以及31 例無脂肪瀉對照病例的糞脂含量，結(jié)果顯示該方法并不能有效區(qū)分PEI 合并的脂肪瀉和因肝膽疾病而引起的脂肪瀉，因此，此方法診斷胰腺切除術(shù)后PEI的特異性相對較差。

FE-1檢測試驗是一種間接測定胰彈性酶（一種抗降解酶）的方法。FE-1 是胰腺特異性產(chǎn)生的一種酶，在腸道中不易分解，因此可以用來衡量胰腺的外分泌能力。研究［32］表明，當其檢測含量低于200 μg/g 時則提示存在PEI。此方法方便、無創(chuàng)，且檢測結(jié)果不受外源性胰酶制劑干擾，能夠準確測定人類FE-1 的含量，因此，即使是正在接受胰酶替代療法（pancreatic enzyme replacement therapy，PERT）治療的患者，該方法的檢測結(jié)果也不受影響。但其缺點為輕、中度PEI患者可能會出現(xiàn)一定的假陰性率［33］。傳統(tǒng)的實驗室FPE1 檢測方法是基于酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA），該方法具有精度高、非侵入性、價格合理等優(yōu)點，但仍具有一定的應用限制，包括ELISA板固定孔有限，以及操作過程需人工操作，既費時又費人力。在一項最新研究中，Huta等［34］研究人員開發(fā)設(shè)計出一種新的檢測方法，即化學發(fā)光免疫測定，利用該方法檢測了227例糞便樣本中的FE-1，并與傳統(tǒng)的ELISA 方法進行比較，結(jié)果顯示基于化學發(fā)光免疫測定方法的敏感度、特異度和準確性均顯著高于傳統(tǒng)的ELISA 方法，且該檢測方法的另一個重要優(yōu)點就是其半自動化機制，可以對FE-1進行大規(guī)模檢測分析，有利于臨床的實際應用。

13C-混合甘油三酯呼氣試驗是一種間接評估胰脂肪酶活性和胰腺外分泌功能的非侵入性試驗。其原理為口服含有13C 標記的甘油三酯試驗餐，由于甘油三酯的水解與胰脂肪酶活性成比例，呼吸樣本中13CO2的含量就可以評估胰腺外分泌功能［35］。試驗前患者需禁食12 h，口服試驗餐后每1 h收集1次呼出氣體，共收集7 h，7 h 內(nèi)收集到的氣體中13C 含量低于5%即說明發(fā)生PEI［36］。Hartman 等［15］開展的一項最新前瞻性研究中利用13C-混合甘油三酯呼氣試驗檢測術(shù)后胰腺外分泌功能，并評估了胰腺切除術(shù)后胰脂肪酶活性與呼吸樣本中的13CO2濃度間的關(guān)系，結(jié)果顯示兩者間存在極好的相關(guān)性，因此，其用于診斷PEI具有一定的優(yōu)越性。該方法優(yōu)點是能夠連續(xù)監(jiān)測PEI的變化，評估PERT 的治療效果［36-37］；但其缺點是檢測耗時較長、價格偏昂貴等。

綜上所述，胰腺術(shù)后PEI 的診斷方法各有優(yōu)劣，Hopson 等［38］在兒童和青少年群體中對比了診斷PEI的直接檢測法和間接檢測法，總結(jié)為間接檢測法雖方便、易操作，但在識別輕、中度EPI 方面仍然存在敏感度有限，而直接檢測法雖具有更高的敏感度和特異度，但有創(chuàng)性、耗時長、成本高的特點也同樣限制了其臨床的實際應用。由于目前并沒有最佳的PEI 單一診斷檢測方法，在PEI 的診斷方案中也可以綜合考慮一般臨床信息如BMI、疾病史、煙酒嗜好等，臨床癥狀如上腹部不適、脂肪瀉、肌肉萎縮等，以及血清學營養(yǎng)指標如脂溶性維生素、白蛋白、礦物質(zhì)和血脂水平等，以間接提示PEI的發(fā)生［39］。

5 胰腺術(shù)后PEI治療與預防

未經(jīng)治療的PEI 患者不僅會因脂肪瀉、體質(zhì)量減輕、腹部不適等癥狀影響生活質(zhì)量，而且極有可能出現(xiàn)微量營養(yǎng)元素和脂溶性維生素等缺乏［39］，進而導致營養(yǎng)不良相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率增加，如骨質(zhì)疏松癥、心腦血管疾病等［40-41］。因此，PEI 應早診斷、早治療，治療原則為恢復正常消化功能，緩解PEI 相關(guān)癥狀，以及預防營養(yǎng)不良相關(guān)并發(fā)癥。

目前，PERT是PEI的首選治療方法。外源補充的胰酶替代缺失的胰酶，隨餐一起進入腸腔，幫助營養(yǎng)物質(zhì)的消化和吸收，改善消化道癥狀，提高患者的生活質(zhì)量［42-43］。然而，對于手術(shù)后PERT的起始時間目前國內(nèi)外專家仍缺乏一定的共識。我國胰腺癌術(shù)后PEI診治專家共識［5］建議，對于接受全胰切除術(shù)引起不可逆的PEI的患者，術(shù)后應長期行PERT；對于接受其他胰腺手術(shù)的患者，在確診PEI或臨床懷疑PEI時應即刻開始行PERT。PERT分為腸溶包衣微粒胰酶膠囊和無包衣外源性胰酶兩種，均是以脂肪酶為主的混合型胰酶制劑。首選腸溶包衣微粒胰酶膠囊，因無包衣外源性胰酶會在胃酸中會發(fā)生不可逆性失活，需同時聯(lián)用質(zhì)子泵抑制劑［44］。目前，具體的PERT服用劑量國際上也尚無統(tǒng)一標準。歐洲慢性胰腺炎工作小組［20］建議，正餐時PERT 的最低劑量為40 000～50 000 單位，少量進食時可降為最低劑量的一半。胰腺外科國際研究小組［45］則建議在胰腺切除術(shù)后即以每餐40 000～50 000 單位的劑量開始治療，少量進食時則服用10 000～25 000 單位。而我國胰腺癌術(shù)后PEI 診治專家共識［5］建議，正餐時PERT 劑量為72 000～75 000 單位，少量進食可服用36 000～50 000 單位，具體情況應根據(jù)臨床和進食情況增減。

然而，荷蘭的一項研究［46］表明，盡管采用了PERT，仍有多達70%的慢性胰腺炎患者報告了脂肪瀉相關(guān)癥狀。因此，應采取措施來優(yōu)化PERT 的治療效果。首先，確?；颊哒_服用處方劑量，膠囊應隨餐服用而不是進餐前后服用［47］；其次，如果消化不良的體征或癥狀持續(xù)存在，應咨詢專業(yè)醫(yī)師，適當增加PERT劑量，并適當添加質(zhì)子泵抑制劑［48］；最后，當應用脂肪酶劑量超過100 000 單位且已聯(lián)用質(zhì)子泵抑制劑后癥狀仍無緩解時，則應排除可能引起該體征的其他可能原因，如小腸細菌過度生長［49］和膽鹽吸收不良［50］等。

此外，PEI患者應改變不良的生活習慣，控制飲食管理，包括少食多餐、補充維生素和礦物質(zhì)等?！癙EI患者推薦低脂飲食以減少脂肪瀉”這一建議在PEI 的現(xiàn)代飲食咨詢中已被棄用，因為其有可能加重PEI 相關(guān)的體質(zhì)量減輕和脂溶性維生素缺乏等［51］。通過優(yōu)化PERT 劑量和聯(lián)用質(zhì)子泵抑制劑的支持治療，大多數(shù)PEI 患者能夠耐受正常脂肪飲食。因此，建議PEI 患者每日攝入足夠熱量和正常脂肪含量，但應保持少食多餐。脂溶性維生素缺乏癥在PEI 患者中較為常見，必要時應給予相應維生素補充治療［40］。戒酒除了對人體整體健康有益外，Gullo 等［52］證明其還有利于減緩酒精性胰腺炎患者胰腺外分泌功能的進一步惡化。而吸煙不僅是胰腺癌和急、慢性胰腺炎等疾病的危險因素［53］，Law 等［54］研究人員同樣發(fā)現(xiàn)，其還與慢性胰腺炎患者發(fā)生PEI 具有獨立相關(guān)性。因此，PEI 患者應戒煙戒酒、形成良好的飲食習慣，并定期隨訪、評估營養(yǎng)狀況和體征。

6 總結(jié)與展望

綜上所述，隨著醫(yī)學的進步，在處理胰腺切除術(shù)后PEI 方面取得了一定的進展，但仍存在較大挑戰(zhàn)。首先，PEI診斷方法雖然在不斷改進，但每種方法均有自身局限性，因此，為了在準確性、侵入性和成本效益之間取得平衡，開發(fā)更加便捷、廉價、靈敏、特異的非侵入性檢測方法是未來研究的重點。其次，目前尚缺乏統(tǒng)一的PEI 嚴重程度分級和生活質(zhì)量評分，以及規(guī)范化PERT治療，因此，需要大量的臨床實踐研究來指導PEI 的規(guī)范化診治。此外，再生干細胞技術(shù)為PEI的治療提供了新的思路，該技術(shù)可以從人類多能干細胞中誘導產(chǎn)生胰腺外分泌細胞［55］。然而，當將胰腺外分泌組織移植到PEI 患者體內(nèi)時，實現(xiàn)外分泌細胞安全的功能性移植是一項艱巨的挑戰(zhàn)［56］。Ito團隊［57］最新的一項研究，在大鼠模型中，將人工誘導分化的胰腺外分泌細胞移植到裸鼠胃黏膜下間隙并切除黏膜肌層有助于胰腺外分泌不足的再生途徑。

盡管近些年來在胰腺切除術(shù)后PEI 的診治方面取得了一定進展，但目前仍缺乏便捷、高效、靈敏、價廉的PEI 診斷方法和統(tǒng)一的標準化治療方案。因此，未來的研究應集中于改進診斷方法、建立具體的診治標準，以及提高臨床外科醫(yī)生對PEI 的認識和理解，以期使胰腺切除術(shù)后PEI 患者的預后和生活質(zhì)量得到進一步顯著改善。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：浦寧、安燕飛負責資料收集，撰寫論文；浦寧、樓文暉負責修改論文；樓文暉負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。