慢性胰腺炎患者消化不良的診治進展

胡良皞， 金震東

海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科， 上海 200433

消化不良指的是胃和十二指腸的不適癥狀，主要包括上腹部脹氣、上腹疼痛或燒灼感、餐后飽脹及早飽、噯氣、惡心等，若存在器質(zhì)性、代謝性疾病等病因（如消化性潰瘍、胃腸道腫瘤、胰腺疾病、甲狀腺功能亢進、藥物不良反應(yīng)等）則為器質(zhì)性消化不良，其余無法用疾病原因解釋的則為功能性消化不良［1］。慢性胰腺炎（chronic pancreatitis，CP）是由多種因素引起、胰腺實質(zhì)進行性纖維化的慢性炎癥性疾病，影像學(xué)上的典型表現(xiàn)為胰腺萎縮及多發(fā)鈣化、胰管形態(tài)改變，臨床上表現(xiàn)為糖尿病和胰腺外分泌功能不全（pancreatic exocrine insufficiency，PEI）［2］。CP 患者的消化不良主要與外分泌功能受損相關(guān)，胰腺外分泌部主要由腺泡和導(dǎo)管構(gòu)成，分泌多種消化酶和碳酸氫鹽幫助食物分解與吸收，并維持小腸黏膜的正常生理活動。當(dāng)胰腺實質(zhì)組織萎縮、腺泡細胞受損時，胰酶和碳酸氫鹽分泌不足或不同步，從而導(dǎo)致PEI 并引起消化不良相關(guān)癥狀。

CP患者的消化不良大多為器質(zhì)性，主要癥狀為腹脹、腹痛和脂肪瀉，嚴(yán)重者會出現(xiàn)體質(zhì)量減輕、營養(yǎng)不良及相關(guān)的并發(fā)癥，其診斷和治療主要圍繞PEI展開。但是，少部分胰腺外分泌功能良好的CP患者也出現(xiàn)了明顯的消化不良癥狀，其臨床診治仍存在許多難點。本文針對CP患者中消化不良的診治現(xiàn)況進行綜述。

1 消化不良的診斷

對CP 患者而言，明確消化不良的類型有助于制訂后續(xù)治療方案。僅從臨床表現(xiàn)上無法區(qū)分器質(zhì)性和功能性消化不良，通過胰腺外分泌功能檢測和營養(yǎng)狀態(tài)評估有助于PEI的診斷和二者的鑒別。

1.1 臨床表現(xiàn) 消化不良的表現(xiàn)主要為上腹部不適，例如疼痛、灼燒感、脹氣，或者反酸、噯氣、餐后飽脹等。合并PEI的CP患者早期可無明顯的臨床表現(xiàn)，隨著CP 進展、外分泌功能持續(xù)下降，會出現(xiàn)典型的脂肪瀉癥狀。既往研究［3-4］表明，在中國約1/5的特發(fā)性CP患者在發(fā)病后出現(xiàn)脂肪瀉；與之相比，酒精性CP患者出現(xiàn)脂肪瀉的時間則更早、發(fā)生率更高。脂肪瀉是由于胰酶分泌量下降，導(dǎo)致腸道對食物的消化、吸收功能減退，脂肪直接隨糞便排出?；颊呙咳沾蟊愦螖?shù)可從數(shù)次到十余次，糞便表現(xiàn)為色淺、量多、不成形，帶油花狀且有腥臭味。但需注意的是，脂肪瀉、脹氣、腹痛等消化不良癥狀的有無及嚴(yán)重程度不一定與CP患者的外分泌功能相匹配，患者可能會通過控制飲食（刻意少吃、減少高脂食物及易脹氣食物的攝入）、服用藥物以改善自身癥狀。

1.2 營養(yǎng)狀況評估 CP 并發(fā)PEI的患者營養(yǎng)狀況較不理想，主要是源于PEI 導(dǎo)致的食物消化吸收障礙，也和患者擔(dān)心餐后腹痛、腹脹從而刻意減少了進食有關(guān)［5］。此外，并發(fā)糖尿病、吸煙、酗酒也是CP 患者營養(yǎng)不良的危險因素［6］。

營養(yǎng)不良的常見表現(xiàn)包括體質(zhì)量減輕、脂溶性維生素和血清微量元素缺乏、蛋白質(zhì)不足。體質(zhì)量減輕是最常見且最直觀的變化，研究［7］表明并發(fā)PEI 的CP 患者BMI均值低于胰腺外分泌功能良好的患者，前者中體質(zhì)量過輕的比例更高。在營養(yǎng)不良的篩查中，患者的BMI和體質(zhì)量下降情況是重要的參考指標(biāo)，常見的篩查方式包括營養(yǎng)不良通用篩查量表（malnutrition universal screening tool，MUST）、營養(yǎng)不良通用工具（malnutrition screening tool，MST）、營養(yǎng)風(fēng)險篩查量表（nutritional risk screening 2002，NRS2002）等［8］。其次，PEI 所致的脂肪吸收不良易引起脂溶性維生素缺乏，在CP患者中，維生素A、D、E缺乏的患病率分別為16.8%、57.6%、29.2%，維生素K尚無數(shù)據(jù)［9］。雖然低水平維生素D在CP患者中十分常見，但和健康人群相比并無顯著差異［10］。PEI也會導(dǎo)致血清微量元素缺乏，有研究［11］表明血清鎂濃度和脂肪吸收不良具有相關(guān)性，鎂缺乏（<2.05 mg/dL）可用于預(yù)測CP患者發(fā)生PEI的風(fēng)險；鋅缺乏也出現(xiàn)在部分CP 患者中，但尚未有研究證明其和PEI 相關(guān)［12］。鑒于目前的研究，尚無法利用維生素或微量元素等單一的血清標(biāo)志物作為PEI 的特異性診斷指標(biāo)。再次，蛋白質(zhì)不足也是營養(yǎng)不良的重要表現(xiàn)，比較伴和不伴PEI的CP患者，前者平均白蛋白水平更低，低白蛋白血癥更普遍，提示預(yù)后較差［7］。

營養(yǎng)不良也會引起一系列相關(guān)的并發(fā)癥，例如代謝性骨?。ü橇繙p少、骨質(zhì)疏松）、繼發(fā)性肌少癥等，在CP 患者中也并不罕見［13-14］。另外，研究［15］表明PEI是CP 患者心血管事件發(fā)生風(fēng)險升高的獨立危險因素，這可能也和營養(yǎng)不良相關(guān)，維生素D 和蛋白質(zhì)缺乏都會增加心血管事件的發(fā)生和死亡風(fēng)險。

1.3 胰腺外分泌功能檢測 胰腺外分泌功能檢測是評估CP 患者外分泌功能最直接且客觀的方式，其可分為直接檢測法和間接檢測法。直接檢測法包括胰泌素試驗、胰泌素-膽囊收縮素試驗、內(nèi)鏡下胰腺功能檢測、胰泌素增強的磁共振胰膽管成像（secretinenhanced magnetic resonance cholangiopancreatography，S-MRCP）等，前三種是利用胰泌素和/或膽囊收縮素刺激胰腺分泌，再通過十二指腸引流管或內(nèi)鏡定量測量胰液的分泌量及其中胰酶、碳酸氫鹽的含量。其中胰泌素-膽囊收縮素試驗是診斷PEI的金標(biāo)準(zhǔn)，對于胰腺外分泌功能的評估具有很高的敏感度和特異度［16］。S-MRCP 是一種非侵入性的直接檢測方式，其根據(jù)胰泌素刺激后胰液充盈十二指腸的程度進行分級，可以同時評估胰腺的外分泌功能和胰管的形態(tài)學(xué)改變［17］。然而，以上幾種檢查方式都需對患者注射激素、刺激胰腺分泌，檢查成本較高、操作復(fù)雜，且大部分是侵入性的，患者的不適感較強，因此直接檢測法在臨床上應(yīng)用頗受限制。

間接檢測法是無創(chuàng)性的，操作相對簡便、費用更低、患者接受度更高，其中包括尿苯甲酰酪氨酰對氨基苯甲酸（N-benzoyl-L-tyros-p-amino benzoic acid，BTPABA）試 驗、糞 便 脂 肪 吸 收 系 數(shù)（coefficient of fat absorption，CFA）檢測、糞便彈性蛋白酶-1（fecal elastase-1，F(xiàn)E-1）檢測、13C 呼氣試驗等。BT-PABA 試驗即尿液檢測，人工合成肽BT-PABA 在口服后可以經(jīng)胰液分解為PABA，再經(jīng)腸道吸收后由尿液排出，該檢查簡便但易受尿量、腸道及肝腎功能的影響，目前臨床上較少使用［18］。糞便CFA 檢測是間接檢測胰腺外分泌功能的金標(biāo)準(zhǔn)，患者需連續(xù)5 天攝入定量脂肪標(biāo)準(zhǔn)餐（100 g脂肪）并收集最后72 h內(nèi)的所有糞便，檢測糞便中的脂肪含量，正常情況下糞便中的脂肪應(yīng)小于7 g/24 h［19］。該方法特異度和敏感度較高，但過程繁瑣，臨床上不常用于檢測患者的外分泌功能，主要在研究中用于驗證其他檢測方式的準(zhǔn)確度。FE-1 檢測是隨機糞便樣本的檢測，F(xiàn)E-1 是胰腺分泌的特異性酶，在腸道中不會被分解，在糞便中的含量也較高，目前認(rèn)為低于200 μg/g 提示PEI，低于100 μg/g 則提示重度PEI［20］。該方法簡便、快捷且不受膳食和胰酶藥物的影響，是臨床上最常用的檢測手段。但是，F(xiàn)E-1檢測診斷輕中度PEI 的敏感度較低，易導(dǎo)致假陰性而延誤治療；若糞便中含水量較高，也可能出現(xiàn)假陽性結(jié)果，因此其檢測數(shù)值不能作為絕對依據(jù)，需結(jié)合患者的自身癥狀對外分泌功能進行綜合評估［21］。13C呼氣試驗需要患者攝入含有13C 標(biāo)記的標(biāo)準(zhǔn)餐，其中的甘油三酯被胰酶分解后在肝臟內(nèi)代謝生成CO2，檢測呼出氣體中13CO2含量即可反映胰酶的分泌量。13C呼氣試驗的敏感度僅次于糞便CFA 檢測，但其需要多次收集呼出氣、等待檢測時間長且需要禁食（時長6 h，每隔15 min監(jiān)測1 次），糖尿病、老年、幼兒等患者較難忍耐，目前在臨床上應(yīng)用十分受限［22］。綜上，胰腺外分泌功能的檢測方式眾多，需根據(jù)患者檢測目的和實際情況選擇合適的手段。

1.4 CP 中器質(zhì)性與功能性消化不良的鑒別 大部分的CP 患者胰腺外分泌功能遠不如健康人群，既往研究［19］報道60%～90%的CP 患者會伴有PEI。但在部分CP 患者中，胰腺外分泌功能檢測結(jié)果良好卻有明顯的消化不良癥狀，此時對于PEI 的診斷、消化不良類型的鑒別十分困難。這部分CP 合并功能性消化不良的患者常常被漏診、誤診，從而影響了治療方案的制訂，導(dǎo)致癥狀持續(xù)無法改善，甚至出現(xiàn)營養(yǎng)不良等其他并發(fā)癥。由于胰腺外分泌功能檢測存在一定的誤差，在進行鑒別時還需結(jié)合患者的影像學(xué)、病程、其他CP并發(fā)癥等信息綜合判斷。

2 治療方案

CP 患者的胰腺外分泌功能受損不可逆，治療目的在于改善消化不良癥狀、維持正常的營養(yǎng)狀況，預(yù)防PEI 相關(guān)的營養(yǎng)不良、骨質(zhì)疏松、肌少癥等并發(fā)癥，提高患者的生活質(zhì)量。主要策略包括針對CP 的病因治療、胰酶替代治療（pancreatic enzyme replacement therapy，PERT）、生活和飲食方式改善及其他藥物治療。

2.1 病因治療 針對CP 的治療有助于改善胰腺外分泌功能，通過體外震波碎石、內(nèi)鏡治療、外科手術(shù)等手段，可以清除胰管結(jié)石、改善胰液引流［23］。

2.2 PERT

PERT 是PEI 患者的一線治療方式，其通過進食時外源性補充胰酶來幫助消化吸收食物，可以改善CP 患者的消化不良癥狀、脂肪吸收、營養(yǎng)狀況和生活質(zhì)量［24］。多部指南［20，25-28］建議若CP 患者確診或疑似PEI，即可行PERT。PERT的療效受多種因素影響，包括胰酶制劑的類型、用法、用量等。

2.2.1 胰酶制劑類型 我國常用的胰酶制劑包括胰酶腸溶膠囊、米曲菌胰酶片、多酶片、復(fù)方消化酶膠囊、復(fù)方阿嗪米特腸溶片等。從劑型上分類，胰酶制劑包括顆粒、微片、微粒和超微微粒，外層可包裹或不包裹腸溶衣［24］。腸溶衣可以確保胰酶不在胃內(nèi)的強酸性環(huán)境下被降解，從而在腸道定位釋放并發(fā)揮作用。目前仍缺乏比較不同胰酶制劑療效的高質(zhì)量研究，指南推薦使用腸溶衣包裹的、小于2 mm的微?；虺⑽⒘Ｒ让钢苿?，另外2.2～2.5 mm 的微片可能也是有效的［25］。在服用胰酶制劑時需完整吞服，以免損傷腸溶衣、影響療效。若有些患者無法吞咽膠囊，可剪開膠囊并將其內(nèi)藥物和果泥、酸奶等冷食混合后服用。

2.2.2 胰酶的用法及用量 PERT 需盡可能貼近健康生理下的胰酶分泌模式。正常情況下，胰液從準(zhǔn)備進食到進食結(jié)束后一段時間內(nèi)均有分泌，受神經(jīng)和體液的雙重調(diào)節(jié)。當(dāng)食物的色、形、味刺激頭部和口咽部感受器時，即可引起迷走神經(jīng)興奮、促進胰腺分泌消化酶；當(dāng)食物進入胃和腸道后，各種激素相繼釋放，進而持續(xù)刺激胰酶分泌。因此，外源性補充胰酶的時機一定程度上會影響PERT 療效。一項隨機對照試驗［29］在伴PEI 的CP 患者中比較了餐前、隨餐、餐后服用胰酶的療效，結(jié)果表明雖然三種服用時間均有助于脂肪消化（脂肪消化正常的患者比例分別為50%、63%、54%），但在相同胰酶口服劑量下，隨餐服用是最佳的選擇，CP患者可以增加7.5%的脂肪消化能力。

胰酶的劑量因人而異，應(yīng)從低劑量開始，根據(jù)自身飲食習(xí)慣、消化不良相關(guān)癥狀、營養(yǎng)狀況等進行調(diào)整，長期、規(guī)律地服用藥物。不同指南推薦的起始劑量有所差異，歐洲指南（2018）、美國指南（2020）均建議成人每頓正餐從40 000～50 000 IU起，小食加餐時減半［25-26］。英國指南（2021）類似，推薦正餐為50 000 IU，攝入小食時為25 000 IU［20］。我國指南（2018）和澳大利亞指南（2016）則建議起始劑量為25 000～40 000 IU，進食小食時為20 000 IU［27-28］。實際臨床中胰酶的服用情況并不理想，一項北歐的多中心橫斷面研究調(diào)查了1 006 例CP患者的PERT執(zhí)行情況，74%的患者伴有PEI（FE-1<200 μg/g），其中45%每日胰酶服用劑量低于10 000 IU［30］。

2.2.3 PERT 療效評估及方案調(diào)整 PERT 的療效可以從消化不良相關(guān)癥狀、營養(yǎng)水平、脂肪吸收情況等方面進行評估。PERT 治療有效的CP 患者，常會有腹痛及腹脹減輕、脂肪瀉次數(shù)減少或糞便成形、體質(zhì)量增加等直觀的改善。治療前無癥狀的患者可以通過營養(yǎng)水平的改善來評估療效，例如檢測血清營養(yǎng)標(biāo)志物（白蛋白、前白蛋白、微量元素、脂溶性維生素等）、皮下脂肪（肱三頭肌皮褶厚度）、肌肉力量（握力）等［31］。脂肪吸收情況可以通過胰腺外分泌功能檢測的方法進行衡量，雖然FE-1 檢測方便快捷，但其結(jié)果不受外源性胰酶的影響，因此PERT 療效的評估一般采用糞便CFA檢測或13C呼氣試驗。

PERT 療效不理想可能與以下四點相關(guān)，可以通過相應(yīng)策略進行調(diào)整：（1）飲食習(xí)慣不佳，例如暴飲暴食、進食過多高脂食物，建議PEI 患者三餐規(guī)律、清淡飲食，盡量避免油膩、辛辣刺激的食物；（2）用法不當(dāng)導(dǎo)致藥物起效甚微，例如非隨餐服用、藥片或膠囊嚼碎服用等，應(yīng)調(diào)整至餐中服用，若一餐多粒則可將其均勻分配在進餐時間內(nèi)服用；（3）胰酶儲存不當(dāng)或開封太久導(dǎo)致變質(zhì)，需注意胰酶的儲存溫度，開封后盡快服用；（4）胰酶服用劑量不足，指南建議可增加每餐胰酶的劑量至2～3 倍，但目前并無胰酶服用最大劑量的相關(guān)研究［28］。此外，PERT 療效不佳的患者可加用抑酸藥物（如質(zhì)子泵抑制劑），通過調(diào)節(jié)十二指腸的pH 值，高效率發(fā)揮胰酶功效［28］；然而也有研究［32］表明，PERT 聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑或H2 受體拮抗劑并不會使糞便CFA 升高，聯(lián)用抑酸藥物對增加PERT 療效并無效果。若已增加胰酶劑量并確保胰酶質(zhì)量、調(diào)整服用時間和飲食習(xí)慣后仍無明顯改善，應(yīng)排除其他可能導(dǎo)致PEI 和消化不良的原因，例如正在服用可能引起腹部癥狀的藥物，或是存在小腸細菌過度生長、膽汁酸吸收不良、炎癥性腸病等其他疾病。

2.3 其他治療 除了病因治療和PERT，生活方式和飲食習(xí)慣的調(diào)整也是CP 患者消化不良治療中不可或缺的一環(huán)。CP 患者一經(jīng)診斷便應(yīng)戒煙、戒酒，既往研究［7，33-34］表明吸煙、飲酒會加重CP 患者胰腺鈣化、增加PEI 的發(fā)生風(fēng)險，同時吸煙也是消化不良的危險因素之一。對于CP 患者，目前尚無推薦的膳食模式，遵循正常均衡的飲食即可，若無嚴(yán)重的脂肪瀉癥狀無須刻意減少脂肪攝入；此外，規(guī)律進餐時間、避免過多食用刺激胃腸道的食物（如辣椒、咖啡、過冷或過熱食物、薯類及豆制品等產(chǎn)氣食物）也有助于改善消化不良的癥狀［35］。若患者營養(yǎng)狀況不佳可以少食多餐、增加高蛋白食物攝入，必要時口服營養(yǎng)制劑或進行腸內(nèi)、腸外營養(yǎng)［36］。對于脂溶性維生素和微量元素缺乏的患者，除了通過增加膳食攝入，也可通過口服或注射制劑進行補充。

對于外分泌功能良好的CP 患者，PERT 治療可能無法明顯改善消化不良的癥狀，可以服用其他針對性藥物。雖然尚無證據(jù)表明胃酸過多和消化不良相關(guān)，但研究［37］發(fā)現(xiàn)在功能性消化不良患者中H2受體拮抗劑、標(biāo)準(zhǔn)劑量和小劑量的質(zhì)子泵抑制劑的療效優(yōu)于安慰劑。餐后不適明顯的患者可首選促胃腸動力藥（多潘立酮、莫沙比利等），促進胃排空、改善胃竇-十二指腸協(xié)調(diào)運動［38］。部分患者消化不良的癥狀可能和幽門螺桿菌感染相關(guān)，根除性治療能使其癥狀改善［39］。此外，神經(jīng)心理因素也影響消化功能，針對性的藥物治療或心理咨詢能使部分患者受益［40］。

3 總結(jié)

CP 患者由于胰腺外分泌功能減退，常出現(xiàn)腹脹、腹痛、脂肪瀉、反酸等消化不良的癥狀，甚至引起營養(yǎng)不良、骨質(zhì)疏松等并發(fā)癥。大多數(shù)CP 患者為器質(zhì)性消化不良，通過臨床表現(xiàn)、營養(yǎng)狀況評估和胰腺外分泌功能檢測可以明確診斷，但少部分合并了功能性消化不良，無法發(fā)現(xiàn)明顯的外分泌功能受損，為臨床診治帶來許多困難。對于PEI 和器質(zhì)性消化不良診斷明確的患者，PERT 是最主要的治療方式。此外，治療CP、調(diào)整生活方式和飲食習(xí)慣、服用其他對癥藥物也有助于改善患者的消化不良癥狀和營養(yǎng)狀況。針對CP 患者消化不良，未來有待完善相關(guān)研究，優(yōu)化胰腺外分泌功能檢測手段，建立規(guī)范化的檢測方式及診療體系，早期診斷并干預(yù)CP 患者消化不良，提高患者的生活質(zhì)量。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：胡良皞負(fù)責(zé)資料分析和文章撰寫；金震東負(fù)責(zé)研究指導(dǎo)和論文修改。