晚期胰腺癌免疫治療與靶向治療研究進(jìn)展

郭欣怡 俞亞紅

胰腺癌(pancreatic cancer,PC)是一種惡性程度極高的消化系統(tǒng)腫瘤。近年來,胰腺癌的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。據(jù)2021年發(fā)布的全球癌癥數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示,2020年全球胰腺癌發(fā)病人數(shù)為49.6萬(wàn)例,死亡人數(shù)為46.6萬(wàn)例,死亡率位居所有惡性腫瘤第7位,占所有惡性腫瘤死亡人數(shù)的4.7%[1]。目前,胰腺癌總體5年生存率不足10%[2],多數(shù)病人在確診時(shí)腫瘤已處于局部進(jìn)展期(30%～35%)或發(fā)生了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(50%～55%)[3]。對(duì)于此類病人,治療策略是以化療為主,放療、靶向治療、免疫治療、介入治療等為輔的綜合治療。近年來,靶向治療、免疫治療領(lǐng)域的進(jìn)展,為胰腺癌的治療帶來了新的曙光。本文就晚期胰腺癌的靶向治療與免疫治療研究進(jìn)展進(jìn)行回顧與總結(jié),為晚期胰腺癌的治療提供新思路(本文所述胰腺癌均特指胰腺導(dǎo)管腺癌) 。

一、靶向治療

靶向治療是晚期胰腺癌綜合治療的一個(gè)重要組成部分,近年來,得益于基因檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展,靶向治療在多種實(shí)體瘤中取得突破。

1.靶向KRAS 與KRAS下游分子:胰腺癌病人中最常見的基因組改變?yōu)镵RAS突變, KRAS基因G12(98%)、G13(1%)或Q61(1%)殘基的點(diǎn)突變會(huì)導(dǎo)致RAS及其下游信號(hào)通路的結(jié)構(gòu)性激活,從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展。KRAS基因突變中KRAS G12C占比不足2%[4],G12D(50%),G12V(30%),G12R(10%)在KRAS突變中更為常見[4],但針對(duì)KRAS G12C的靶向藥物進(jìn)展更迅速。在既往靶向胰腺癌KRAS及其下游通路的實(shí)驗(yàn)中,許多藥物未能顯示出臨床療效。直至2019年,靶向藥物Sotorasib(AMG510)的首次臨床試驗(yàn)顯示了對(duì)攜帶KRAS G12C突變實(shí)體瘤的初步安全性與抗腫瘤活性[5]。最近,Bekaii-Saab等[6]評(píng)估了Adagrasib在有KRAS G12C突變的轉(zhuǎn)移性胰腺癌的安全性與有效性, 10例胰腺癌病人中,50%病人出現(xiàn)部分緩解(partial response,PR),疾病控制率(disease control rate,DCR)為100%,無(wú)進(jìn)展生存期(progression free survival,PFS)為6.6個(gè)月。這表明Adagrasib單藥治療在具有KRAS G12C突變的胰腺癌病人中具有良好的療效。同時(shí),在靶向KRAS G12C的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中,MRTX849顯示出了抗腫瘤活性[7],但全球范圍內(nèi)胰腺癌病人中,KRAS G12C突變頻率仍然很低,這限制了KRAS G12C抑制劑在胰腺癌中的應(yīng)用前景[8]。另外,除了靶向KRAS G12C的藥物在不斷開發(fā),靶向KRAS G12D的抑制劑也在不斷嘗試中。如MRTX1133在動(dòng)物試驗(yàn)中取得了不錯(cuò)療效[9],有待成為胰腺癌靶向KRAS治療中的新突破,靶向KARS G12C的新型肽核酸制劑也在含有KRAS G12C突變的人胰腺癌細(xì)胞系A(chǔ)sPC-1中進(jìn)行了測(cè)試,結(jié)果顯示,此肽核酸制劑顯著抑制了腫瘤細(xì)胞的活性并降低突變基因的表達(dá),為后續(xù)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提供可能[10]。同樣,針對(duì)KRAS G12V的靶向制劑也在不斷探索當(dāng)中,相信在不久的將來,KRAS G12D/V的抑制劑會(huì)對(duì)胰腺癌的治療提供一個(gè)新的視角。

2.靶向BRCA:乳腺癌易感基因(BRCA)是參與DNA修復(fù)的腫瘤抑制基因,在未經(jīng)選擇的胰腺癌病人群體中,5%～7%存在胚系BRCA1/2突變,3%～4%存在體系BRCA1/2突變[11]。近年來,支持在攜帶 BRCA1/2突變的病人中使用基于鉑類藥物的治療的證據(jù)正在不斷增加,O’Reilly等[12]評(píng)估了順鉑與吉西他濱聯(lián)用維利帕尼在攜帶BRCA1/2或PALB2突變的轉(zhuǎn)移性胰腺癌病人中的療效,結(jié)果表明,維利帕尼的加入并未提高中位生存期(median overall survival,mOS)或減少耐藥,但順鉑與吉西他濱可作為攜帶胚系BRCA1/2突變的晚期胰腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案或FOLFIRINOX的替代方案。既往有研究表明,BRCA突變的病人對(duì)多腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly ADP ribose polymerase,PARP)抑制劑有良好的反應(yīng)。在2019年FDA批準(zhǔn)了奧拉帕利用于攜帶胚系BRCA1/2突變的轉(zhuǎn)移性胰腺癌病人鉑類化療后的維持治療。但對(duì)于PARP抑制劑,POLO試驗(yàn)總生存期結(jié)果公布[13],與安慰劑組(62例)相比,奧拉帕利組(92例)并未觀察到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的總生存期獲益(mOS:19.0個(gè)月 vs 19.2個(gè)月)。Reiss等[14]評(píng)估了在攜帶胚系或體系BRCA1/2或PALB2突變的晚期胰腺癌病人中另一種PARP抑制劑盧卡帕尼(Rucaparib)作為維持治療的效果,結(jié)果顯示,在42例可評(píng)估病人中,6個(gè)月的FPS為59.5%。此外,PARP抑制劑與化療、免疫檢查點(diǎn)抑制劑、抗血管生成藥物等藥物的聯(lián)用效果也在不同試驗(yàn)中進(jìn)行。值得注意的是,PRAP抑制劑與免疫檢查點(diǎn)抑制劑之間存在協(xié)同作用,且PRAP與細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4(cytotoxic T-lymphocyte antigen 4, CTLA-4)抑制劑的組合可能優(yōu)于與程序性細(xì)胞死亡蛋白1(programmed cell death protein 1, PD-1)抑制劑的組合[15],這一發(fā)現(xiàn)值得進(jìn)一步研究,有望成為新的藥物組合方式。

3.靶向EGFR:EGFR是表皮生長(zhǎng)因子受體,為細(xì)胞膜上的一種跨膜糖蛋白,其與配體結(jié)合后,會(huì)導(dǎo)致RAS/RAF/MEK/ERK/MAPK通路和JAK/STAT通路及PI3K/AKT通路的激活[16],從而參與腫瘤細(xì)胞的惡性生物學(xué)行為。靶向EGFR的藥物大致分為兩類:一類是阻斷配體與受體結(jié)合的EGFR單克隆抗體,另一類是酪氨酸激酶抑制劑(TKI)。厄洛替尼是用于臨床的第一代EGFR-TKI,已被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)與吉西他濱聯(lián)用治療晚期胰腺癌。有研究發(fā)現(xiàn),在第一代EGFR-TKI治療10～12個(gè)月后,胰腺癌病人出現(xiàn)了EGFR激酶結(jié)構(gòu)域的繼發(fā)性T790M突變,為克服T790M突變,第二代EGFR-TKI阿法替尼由此產(chǎn)生,最近的一項(xiàng)阿法替尼聯(lián)合吉西他濱對(duì)比單用吉西他濱作為轉(zhuǎn)移性胰腺癌的一線治療的Ⅱ期臨床研究中,阿法替尼聯(lián)合吉西他濱并未提高臨床療效,且產(chǎn)生更大的毒性反應(yīng)[17]。除此之外,第三、四代EGFR-TKI在胰腺癌治療的療效有待進(jìn)一步研究。Qin等[18]報(bào)道了尼妥珠單抗聯(lián)合吉西他濱治療KRAS野生型晚期胰腺癌病人的Notable研究結(jié)果,92例納入研究的晚期胰腺癌病人,尼妥珠單抗聯(lián)合吉西他濱組mOS顯著延長(zhǎng),死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低50%(10.9個(gè)月vs8.5個(gè)月,P=0.025)

4.靶向腫瘤微環(huán)境:胰腺癌腫瘤微環(huán)境的特點(diǎn)為:存在大量致密的基質(zhì)成分,一方面為胰腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)提供有利條件,另一方面致密的纖維組織壓迫胰腺癌組織內(nèi)的血管使得抗腫瘤藥物無(wú)法進(jìn)入癌組織發(fā)揮作用,其中腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞(CAF)被認(rèn)為在腫瘤基質(zhì)環(huán)境中發(fā)揮核心作用。目前,靶向腫瘤基質(zhì)的主要方法集中在腫瘤基質(zhì)的重塑與正?；?有研究顯示,聚乙二醇化重組人透明質(zhì)酸酶(PEGPH20) 可降解腫瘤微環(huán)境中的透明質(zhì)酸,從而改善化療藥物在腫瘤中的傳遞效率。且PEGPH20在動(dòng)物模型中取得了一定的效果。但在一項(xiàng)全球隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)中,對(duì)于吉西他濱耐藥的不可切除胰腺癌病人,二線治療方案FOLFOX中加入PEGP20與單純FOLFOX方案相比并不能延長(zhǎng)不可切除胰腺癌病人的生存期[19]。目前,靶向腫瘤基質(zhì)依然缺少臨床證據(jù),但眾多臨床前研究表明,靶向Rho相關(guān)蛋白激酶ROCK1/2、黏著斑激酶FAK等依然具有可觀的前景[20]。另外,針對(duì)腫瘤血管正?；悬c(diǎn)的研究從未停止,SEMA3A與核仁素小分子抑制劑等代表了使腫瘤血管正?；臐撛谂R床策略。

二、免疫治療

在過去的十年中,以免疫檢查點(diǎn)抑制劑為代表的免疫療法改變了癌癥的治療方式,實(shí)體瘤的免疫治療飛速發(fā)展,然而其在胰腺癌中的應(yīng)用卻進(jìn)展緩慢。

1.免疫檢查點(diǎn)抑制劑:PD-1抑制劑為免疫檢查點(diǎn)抑制劑的主要代表,PD-1與配體相互作用,通過抑制包括RAS/MEK/ERK和PI3K/AKT/ mTOR在內(nèi)的多種通路來抑制T細(xì)胞的增殖,使 T細(xì)胞受體信號(hào)傳導(dǎo)與基因轉(zhuǎn)錄受到抑制,最終導(dǎo)致自身耐受。免疫檢查點(diǎn)抑制劑通過干擾這一過程來發(fā)揮抗腫瘤的作用。既往研究表明,對(duì)于轉(zhuǎn)移性胰腺癌,PD-1/PD-L1單藥治療效果并不理想[21]。唯一有較好治療效果的是存在錯(cuò)配修復(fù)缺陷(deficient mis- match repair,dMMR)的胰腺癌病人,因錯(cuò)配修復(fù)缺陷所導(dǎo)致的高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(microsa- tellite instability-high,MSI-H)使腫瘤對(duì)于免疫抑制劑更敏感。在具有錯(cuò)配修復(fù)的胰腺癌病人中,有研究可觀察到對(duì)PD-1抑制劑的強(qiáng)烈反應(yīng),客觀緩解率(objective response rate,ORR)可高達(dá)77%[22]。Marabelle等[23]公布的一項(xiàng)KEYNOTE-158Ⅱ階段研究結(jié)果顯示,帕博利珠單抗在治療22例存在dMMR / MSI-H的轉(zhuǎn)移性胰腺癌病人的研究中, 中位無(wú)進(jìn)展生存期(midian progression free survival,mPFS)為2.1個(gè)月,mOS為4個(gè)月;另外,共同靶向其他途徑的研究也在不斷開展。在胰腺癌小鼠模型中,CXC趨化因子受體4(CXCR4)阻斷劑能促進(jìn)T細(xì)胞浸潤(rùn)并與PD-1具有協(xié)同作用,COMBAT是一項(xiàng)單臂Ⅱ期研究[5],評(píng)估了在轉(zhuǎn)移性胰腺癌中帕博利珠單抗與CXCR4抑制劑BL-8040聯(lián)合使用的療效,22例病人接受 BL-8040和帕博利珠單抗聯(lián)合化療方案,ORR為32%,DCR為77%。此研究說明,聯(lián)用CXCR4阻斷劑與PD-1抑制劑能擴(kuò)大化療在胰腺癌中的作用。另外,Overman等[24]探究了Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制劑acalabrutinib與PD-1抗體帕博利珠單抗聯(lián)合使用對(duì)晚期胰腺癌的療效,結(jié)果顯示,在納入的77例病人中,聯(lián)合用藥總體有效率為7.9%,疾病控制率為21.1%,mPFS為1.4月,acalabrutinib的耐受性良好,但acalabrutinib單藥治療或與帕博利珠單抗聯(lián)合治療的臨床活性有限。除PD-1抑制劑外, CTLA-4抑制劑是另一種是常用的免疫檢查點(diǎn)抑制劑。Kamath等[25]進(jìn)行了一項(xiàng)Ib期臨床試驗(yàn),評(píng)估了CTLA-4抑制劑與吉西他濱聯(lián)用治療進(jìn)展期胰腺癌的療效,報(bào)道了6.9個(gè)月的mOS和2.5個(gè)月的 mPFS,該結(jié)果類似于吉西他濱單藥治療效果(6.8 個(gè)月)。另外,一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究探究了PD-L1抗體durvalumab與CTLA-4抗體tremeliumumab雙免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用的效果,遺憾的是,并未取得任何總生存期的改善。除此之外,CTLA-4抗體tremelimumab作為單一用藥療法在胰腺癌中的效果有限,20例胰腺癌病人中,18例出現(xiàn)了疾病進(jìn)展,mOS為4個(gè)月(NCT02527434)。免疫檢查點(diǎn)抑制劑的適應(yīng)證正在不斷擴(kuò)大,并在胰腺癌、腎細(xì)胞癌、胃癌、非小細(xì)胞肺癌中均展現(xiàn)了生存獲益。阻斷上述兩種免疫檢查點(diǎn)(PD-1/CTLA-4),可能會(huì)對(duì)腫瘤產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。隨著免疫檢查點(diǎn)抑制劑的廣泛使用,相關(guān)的并發(fā)癥已有報(bào)道,如自身免疫性肝炎、心肌炎等。因此,在臨床應(yīng)用免疫藥物前,應(yīng)采取有效的干預(yù)措施,避免可能出現(xiàn)的嚴(yán)重并發(fā)癥。

2.腫瘤疫苗:在胰腺癌中,腫瘤疫苗通過主動(dòng)免疫使得腫瘤特異性T/B細(xì)胞擴(kuò)增,加強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。腫瘤疫苗大致分為3類:細(xì)胞疫苗、肽類疫苗和基因疫苗。臨床試驗(yàn)最廣泛的疫苗是粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子基因修飾的腫瘤細(xì)胞疫苗(GVAX),在小鼠胰腺癌模型中,GVAX與CD40激動(dòng)劑、PD-1抑制劑聯(lián)用能顯著增強(qiáng)抗腫瘤作用。近期的一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)評(píng)估了GVAX疫苗與伊匹單抗在轉(zhuǎn)移性胰腺癌中作為維持治療方案的效果[26]。研究發(fā)現(xiàn), GVAX疫苗與伊匹單抗未能提高病人生存期。除GVAX疫苗外, 近期有研究對(duì)algenpantucel-L疫苗進(jìn)行評(píng)估,但結(jié)果顯示在臨界可切除或局部進(jìn)展期不可切除胰腺病人的標(biāo)準(zhǔn)新輔助治療中加入algenpantucel-L疫苗的免疫療法并不能改善病人總體生存期或PFS[27]。肽類疫苗,如RAS肽疫苗、黏蛋白肽疫苗、KRAS肽疫苗等治療胰腺癌效果欠佳[28],仍需要進(jìn)一步研究改善。除此之外,預(yù)防性疫苗可能是另一種好的選擇,有研究報(bào)告了一種針對(duì)胰腺癌的預(yù)防性疫苗(VIRST疫苗)[29],在小鼠胰腺癌模型中能延緩胰腺癌的發(fā)生與進(jìn)展,其臨床效益有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

3.過繼性T細(xì)胞療法:過繼性T細(xì)胞療法(ACT)是一種高度個(gè)性化的癌癥療法,是指向癌癥病人體內(nèi)輸注具有腫瘤特異性的自體免疫細(xì)胞,改善免疫反應(yīng)。工程嵌合抗原受體T(CAR-T) 細(xì)胞療法是臨床上最常見的過繼細(xì)胞轉(zhuǎn)移療法,在胰腺癌相關(guān)臨床研究中已展現(xiàn)出不錯(cuò)的潛力,有研究表明,一項(xiàng)針對(duì)KARS G12D突變的CAR-T細(xì)胞療法成功使得一例胰腺癌肺轉(zhuǎn)移病人腫瘤消退約72%,且治療后6個(gè)月反應(yīng)仍在持續(xù)[30]。Liu等[31]評(píng)估了抗表皮生長(zhǎng)因子受體修飾的CAR-T細(xì)胞療法對(duì)轉(zhuǎn)移性胰腺癌病人的療效,入組的12例病人中,8例病人在4個(gè)月內(nèi)達(dá)到疾病穩(wěn)定狀態(tài)。除此之外,越來越多的抗原靶點(diǎn)被發(fā)現(xiàn),有研究發(fā)現(xiàn),在胰腺癌組織中CEACAM7蛋白表達(dá)增加,靶向CEACAM7蛋白的CAR-T細(xì)胞能特異性殺傷胰腺癌細(xì)胞,是胰腺癌治療的潛在靶點(diǎn)[32],另外,癌胚抗原(CEA)與間皮素(MSLN)均為CAR-T細(xì)胞的精確靶點(diǎn)[33]。CAR-T細(xì)胞療法可抑制胰腺癌的進(jìn)展,規(guī)避傳統(tǒng)療法的耐藥性,在未來的臨床應(yīng)用中有很大的潛力。

三、總結(jié)與展望

晚期胰腺癌病人總體預(yù)后差,如何提高此類病人的生存期及生存質(zhì)量仍是臨床難題及研究熱點(diǎn)?，F(xiàn)今,晚期胰腺癌的治療仍是以系統(tǒng)化療為主,并聯(lián)合轉(zhuǎn)化治療、靶向治療、免疫治療等。隨著人們對(duì)胰腺癌的認(rèn)識(shí)愈加深刻及胰腺癌分子生物學(xué)特征研究的不斷深入,通過現(xiàn)有藥物劑量的調(diào)整、新藥物的開發(fā)、藥物序貫方案的變換,更高效的轉(zhuǎn)化治療方案與系統(tǒng)化療方案使得晚期胰腺癌病人的生存期不斷延長(zhǎng)。隨著靶向治療、免疫治療等基于分子標(biāo)志物指導(dǎo)下的個(gè)體化精準(zhǔn)化治療的探索與進(jìn)步,有望掌握腫瘤臨床及分子學(xué)生物學(xué)特征,從而制定個(gè)體化治療方案,使得更多的晚期胰腺癌病人能從中獲益。