基于聚類與因子分析探討女性乳腺良性結(jié)節(jié)中醫(yī)證候規(guī)律

孫文杰 ，余燚薇 ，楊艷環(huán) ，時光 ，張玉 ，劉風(fēng)華 ，夏仲元 ，李以良 ，徐彩 ，王東紅 ，趙瑞華

1.中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院，北京 100053； 2.中日友好醫(yī)院，北京 100029；3.北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院，北京 100078；4.中國中醫(yī)科學(xué)院眼科醫(yī)院，北京 100040

乳腺良性結(jié)節(jié)是女性常見的乳房疾病，是一種乳腺正常發(fā)育和退化過程失常所致的良性乳腺疾病，其本質(zhì)是由于乳腺主質(zhì)和間質(zhì)不同程度增生及復(fù)舊不全所致的乳腺正常結(jié)構(gòu)紊亂[1]。女性乳腺良性結(jié)節(jié)的主要臨床表現(xiàn)是乳腺疼痛、結(jié)節(jié)狀態(tài)或腫塊，部分患者合并乳頭溢液。隨著患病時間延長，乳腺良性結(jié)節(jié)有一定程度的惡化風(fēng)險[2]。充分的個體化藥物及心理干預(yù)，結(jié)合必要的活檢及適當(dāng)?shù)氖中g(shù)切除是乳腺良性結(jié)節(jié)的有效治療模式[3]。但藥物治療不能完全改變?nèi)橄倭夹越Y(jié)節(jié)的病理學(xué)變化，也不能完全治愈乳腺良性結(jié)節(jié)。中醫(yī)藥治療該病有獨特優(yōu)勢，易被患者接受。因此，形成能夠抑制乳腺良性結(jié)節(jié)增長或促使消退、改善臨床癥狀的規(guī)范的中醫(yī)辨證論治方案，對治療本病及預(yù)防乳腺癌的發(fā)生具有一定臨床價值和意義。目前臨床乳腺結(jié)節(jié)中醫(yī)證候流派眾多，各家學(xué)術(shù)思想不同，尤其在臨床辨證和用藥方面存在差異，尚未形成統(tǒng)一的乳腺結(jié)節(jié)辨證標(biāo)準(zhǔn)，缺乏女性乳腺良性結(jié)節(jié)大樣本臨床調(diào)查數(shù)據(jù)。本研究旨在對女性乳腺良性結(jié)節(jié)患者進(jìn)行中醫(yī)癥狀調(diào)查，分析中醫(yī)證候分布規(guī)律，為預(yù)防及治療本病提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為多中心橫斷面研究。收集2021年1月－2022年3月于中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院、中日友好醫(yī)院、北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院、中國中醫(yī)科學(xué)院眼科醫(yī)院門診乳腺良性結(jié)節(jié)患者419例。根據(jù)多因素分析的一般規(guī)則[4-5]，納入樣本數(shù)量符合要求?；颊呔鶠榕?，年齡15～67歲，平均年齡（37.88±7.96）歲。本研究經(jīng)中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（2021-006-KY）。

1.2 病例篩選標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

臨床表現(xiàn)：乳腺腫塊，單個或多個，生長緩慢。B超聲像圖：乳腺結(jié)節(jié)形態(tài)規(guī)則，呈橢圓或圓形，邊界清晰，有包膜，內(nèi)部低回聲，分布均勻，可見粗顆粒樣或團(tuán)狀強(qiáng)回聲，結(jié)節(jié)后方回聲增強(qiáng)（或有側(cè)方聲影出現(xiàn)）[3，6]。彩色多普勒超聲無血流信號或為低速低阻性血流（RI<0.7）[7]，血管形態(tài)規(guī)則。乳腺超聲BI-RADS分級為3級及以下；或BI-RADS分級為4a級，經(jīng)鉬靶檢查或穿刺活檢確診為良性結(jié)節(jié)者[8]。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；②自愿配合填寫完整問卷者。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①傾向乳腺惡性腫瘤者；②合并嚴(yán)重的精神疾病者。

1.2.4 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[9]、《中醫(yī)外科臨床診療指南》[10]、《中醫(yī)外科常見病診療指南》[11]、《乳腺增生病診斷、辨證及療效評價標(biāo)準(zhǔn)》[12]等證候資料，結(jié)合專家咨詢擬定中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)。

肝郁氣滯證：乳房脹痛，經(jīng)前明顯；腫塊觸痛明顯；乳房疼痛和/或腫塊與月經(jīng)、情緒變化有關(guān)；煩躁易怒，喜嘆息；胸悶，兩脅脹滿；心煩口苦；失眠多夢；月經(jīng)失調(diào)，或有痛經(jīng)；舌質(zhì)淡紅，苔薄白或薄黃，脈弦。

痰瘀互結(jié)證：乳房刺痛；腫塊質(zhì)韌；疼痛和/或腫塊與月經(jīng)、情緒不甚相關(guān)；月經(jīng)延后，行經(jīng)不暢或伴有血塊；形體肥胖，或食少納呆、食后腹脹，失眠；舌黯紅或有瘀斑、瘀點，或舌下脈絡(luò)粗脹、青紫或舌苔膩，脈澀、弦或滑。

沖任失調(diào)證：乳房疼痛，或疼痛輕微或無疼痛；腰膝酸冷或酸軟而痛，或形寒肢冷，或五心煩熱，倦怠乏力，耳鳴眼花；月經(jīng)先后失調(diào)，量少色淡或行經(jīng)天數(shù)短暫或淋漓不盡，或閉經(jīng)；舌質(zhì)淡紅，或舌紅少津，舌苔薄白，脈沉細(xì)。

1.3 數(shù)據(jù)采集

依據(jù)女性乳腺良性結(jié)節(jié)的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)及臨床流行病學(xué)調(diào)查要求，設(shè)計《女性乳腺良性結(jié)節(jié)中醫(yī)證候臨床調(diào)查表》，主要內(nèi)容包括乳房情況、月經(jīng)情況、常見中醫(yī)癥狀、舌脈等58項中醫(yī)癥狀條目。同時在臨床進(jìn)行20例小樣本預(yù)調(diào)查，刪除痰多、惡心欲吐等相關(guān)性較小的癥狀條目，將含義相似或?qū)儆谕蛔C候不同程度的癥狀歸為一類，如腰酸、痛引腰骶合并為腰酸腰痛等，最終完善調(diào)查表后進(jìn)行調(diào)查。對納入患者，由研究人員根據(jù)病歷資料詳細(xì)記錄中醫(yī)四診信息，填寫調(diào)查表，舌脈需經(jīng)1～2名副高級職稱以上中醫(yī)醫(yī)師認(rèn)定。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

使用Epidata建立數(shù)據(jù)庫，采用SPSS26.0軟件進(jìn)行計算和分析。癥狀的有、無分別用1、0表示，進(jìn)行頻數(shù)分析、聚類分析及因子分析。聚類分析采用系統(tǒng)聚類和K-means聚類法進(jìn)行分析。因子分析中，運用KMO檢驗和Bartlett球形檢驗進(jìn)行因子分析的適用性檢驗。采用主成分分析法提取公因子，Kaiser標(biāo)準(zhǔn)化的最大方差法進(jìn)行因子旋轉(zhuǎn)。

1.5 證候要素提取

以朱文鋒教授建立的證素辨證體系[13]為證候要素提取準(zhǔn)則，規(guī)范的共性證素中包括病位證素20項、病性證素33項。

2 結(jié)果

2.1 頻數(shù)分布

對419例乳腺良性結(jié)節(jié)患者的四診資料進(jìn)行頻數(shù)統(tǒng)計分析，結(jié)果表明，頻率≥10%的癥狀和舌脈共54種。

2.1.1 乳房情況

在乳房情況中，乳房脹痛出現(xiàn)的頻率最高，占半數(shù)以上。此外，乳房疼痛與情緒有關(guān)、乳房經(jīng)前痛以及乳房觸痛所占近半。見表1。

表1 女性乳腺良性結(jié)節(jié)患者乳房情況癥狀分布（頻率≥10%）

2.1.2 月經(jīng)情況

419例乳腺良性結(jié)節(jié)患者月經(jīng)情況常見癥狀為經(jīng)行夾血塊、痛經(jīng)、月經(jīng)量少或多、經(jīng)質(zhì)質(zhì)稠、經(jīng)色紫黯或淡紅、經(jīng)期延長，其中最常見的為經(jīng)行夾血塊。見表2。

表2 女性乳腺良性結(jié)節(jié)患者月經(jīng)情況癥狀分布（頻率≥10%）

2.1.3 中醫(yī)癥狀

中醫(yī)癥狀頻數(shù)頻率分析顯示，排名前10位的癥狀依次為急躁易怒、形體偏瘦、神疲乏力、心煩、腰酸腰痛、形寒肢冷、喜嘆息、多夢、失眠、性情抑郁。見表3。

表3 女性乳腺良性結(jié)節(jié)患者中醫(yī)癥狀分布（頻率≥10%）

2.1.4 舌脈

419例患者常見舌象有7種，按照頻次高低排序依次為舌淡紅、苔白厚、苔薄白、舌有齒痕、舌黯紅、舌胖、舌淡黯；涉及脈象3種，為脈弦滑、脈弦細(xì)及脈沉弦。見表4。

表4 女性乳腺良性結(jié)節(jié)患者舌脈分布（頻率≥10%）

2.2 聚類分析

2.2.1 核心條目篩選

由于上述419例乳腺良性結(jié)節(jié)患者的乳房情況、月經(jīng)情況、中醫(yī)癥狀及舌脈等條目數(shù)量較多，為滿足研究需要，避免相關(guān)性不大的變量影響分析結(jié)果，有必要對數(shù)據(jù)進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。結(jié)合專家意見和臨床實際，排除頻率<25%的條目。同時，因淡紅舌和薄白苔為常象，故剔除舌淡紅、苔薄白條目，共計得到27個核心條目。

2.2.2 系統(tǒng)聚類

采用系統(tǒng)分析法對27個核心條目進(jìn)行聚類分析，聚類方法采用組間聯(lián)接法，變量的距離測量采用平方歐氏距離，得出聚類樹狀圖（見圖1）。依據(jù)不同類目間的距離，結(jié)合專家意見和臨床經(jīng)驗分析，以10為劃分節(jié)點，將上述四診條目聚為5類（見表5）。綜上所得，共涉及證候要素9項，其中病性證素為氣滯、陽虛、痰、氣虛、血瘀，病位證素為肝、腎、脾、胞宮。

圖1 女性乳腺良性結(jié)節(jié)患者核心四診信息條目系統(tǒng)聚類樹狀圖

表5 女性乳腺良性結(jié)節(jié)患者核心四診信息條目系統(tǒng)聚類及證素分析

2.2.3 K-means聚類

運用K-means聚類法分析，擬定聚類數(shù)設(shè)為2～7，分別進(jìn)行嘗試和結(jié)果分析，確定聚類個數(shù)。結(jié)果表明，當(dāng)聚類數(shù)為3時進(jìn)行單因素方差分析，P值均小于0.05，說明聚類效果較好，因此聚為3類時基本可反映中醫(yī)證候特征。結(jié)果經(jīng)專家討論，根據(jù)前文中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)得出第一類證候為沖任失調(diào)證，第二類為痰瘀互結(jié)證，第三類為肝郁氣滯證。其中占比最大者為肝郁氣滯證，其次為沖任失調(diào)證，最小者為痰瘀互結(jié)證。見表6。

表6 女性乳腺良性結(jié)節(jié)患者核心四診信息條目K-means聚類分布

2.3 因子分析

2.3.1 KMO檢驗和Bartlett球形檢驗

進(jìn)行核心條目篩選，故共計得到27個變量。KMO是用于檢查變量間的相關(guān)性和偏相關(guān)性的指標(biāo)，通常要求KMO值>0.3，其值越接近1，表明因子分析的效果越好。Bartlett球形檢驗是以變量的相關(guān)系數(shù)矩陣為出發(fā)點，該值較大，即原始變量之間存在相關(guān)性，表明適合進(jìn)行因子分析。將上述2種方法進(jìn)行因子分析的適用性檢驗，對27個變量患者數(shù)據(jù)進(jìn)行檢驗分析，得到KMO值為0.966，Bartlett球形檢驗近似卡方值為31 375.712，P=0.000。表明樣本變量適合進(jìn)行因子分析。

2.3.2 因子提取

以主成分累計貢獻(xiàn)率>70%和特征值>1為條件進(jìn)行主成分分析提取公因子。同時對數(shù)據(jù)做各成分特征值的碎石圖，以主成分?jǐn)?shù)為橫坐標(biāo)，特征值為縱坐標(biāo)，見圖2。結(jié)合碎石圖曲線趨緩前的數(shù)據(jù)，可以清晰地表明因子的重要程度。故本研究共提取3個公因子，主成分累計方差貢獻(xiàn)率為92.355%，見表7。

表7 女性乳腺良性結(jié)節(jié)患者核心四診信息條目主成分特征值和累計方差貢獻(xiàn)率

圖2 女性乳腺良性結(jié)節(jié)患者核心四診信息條目各因子特征值碎石圖

2.3.3 因子旋轉(zhuǎn)

使用Kaiser標(biāo)準(zhǔn)化的最大方差法進(jìn)行因子旋轉(zhuǎn)，旋轉(zhuǎn)在6次后迭代收斂。以各公因子載荷系數(shù)>0.8為遴選閾值來提取公因子最相關(guān)的變量。若同一變量在2個公因子中同時出現(xiàn)，說明該變量不能作為該公因子的代表，可剔除。最終得出18個變量3個公因子。根據(jù)病性證素和病位證素進(jìn)行劃分，分別為氣滯、陽虛、痰、氣虛、血瘀和肝、腎、脾、胞宮。見表8。

表8 女性乳腺良性結(jié)節(jié)患者核心四診信息條目各公因子的變量構(gòu)成及證素分析

3 討論

辨證論治是中醫(yī)認(rèn)識和治療疾病的基本原則，是對疾病的一種特殊研究方法。因此，中醫(yī)證候標(biāo)準(zhǔn)化是現(xiàn)代中醫(yī)的基礎(chǔ)，中醫(yī)“證”及證候規(guī)范化的研究是中醫(yī)研究的方向和熱點，在中醫(yī)現(xiàn)代化研究中具有舉足輕重的地位[8]。由于辨證論治主觀性較大，導(dǎo)致乳腺良性結(jié)節(jié)證候分型混亂，缺乏統(tǒng)一客觀的量化標(biāo)準(zhǔn)。而且多數(shù)患者臨床表現(xiàn)為兼夾復(fù)合證型，單一證型較少見，其中醫(yī)證候規(guī)范化研究有一定難度。中醫(yī)證候指標(biāo)繁多復(fù)雜，將數(shù)理統(tǒng)計引入證的研究科學(xué)可行[14]。聚類分析法和因子分析法是目前中醫(yī)藥領(lǐng)域研究疾病證候的常用方法，為中醫(yī)藥標(biāo)準(zhǔn)化的研究提供了更直觀、科學(xué)的思路與方法。

既往研究發(fā)現(xiàn)，乳腺良性結(jié)節(jié)為本虛標(biāo)實證，本虛以肝郁脾虛、肝腎虧虛、沖任失調(diào)為主，涉及要素為陰虛、氣虛、血虛和陽虛[15]，標(biāo)實以氣滯、痰凝、血瘀為主。辨證分型主要為肝郁痰凝、沖任失調(diào)2個證型[16]，或肝郁氣滯、痰瘀互結(jié)和沖任失調(diào)3類[17]。主要病位涉及肝、腎、脾、胃、肺、心等，以肝、腎、脾為主。本研究基于聚類和因子分析探討女性乳腺良性結(jié)節(jié)的基本證候分布規(guī)律，結(jié)果顯示，證候要素中病位證素為肝、腎、脾、胞宮，病性證素為氣滯、痰、血瘀、氣虛、陽虛。主要證候類型為肝郁氣滯證、沖任失調(diào)證和痰瘀互結(jié)證。其中，肝郁氣滯證是乳腺結(jié)節(jié)最常見的證候類型，結(jié)果與文獻(xiàn)和教材基本一致[16，18]。

乳頭屬肝，乳房屬胃亦屬腎。肝經(jīng)循脅肋，有一分支過乳頭。腎之經(jīng)脈起于涌泉，《赤水玄珠》有“由內(nèi)廉而上，在太陰經(jīng)之后行入乳內(nèi)，傍近膻中”，腎經(jīng)與乳房直接或間接相連?！锻庾C醫(yī)案匯編》有“乳癥，皆云肝脾郁結(jié)”，可見肝、脾、腎與乳房疾病有關(guān)。此外，本研究發(fā)現(xiàn)本病與胞宮也存在一定關(guān)系，《婦科玉尺》有“婦女之疾，關(guān)系最鉅者則莫如乳”，《婦人規(guī)》亦言“婦人乳汁乃沖任氣血所化，上則為乳，下則為經(jīng)”。乳房和胞宮皆受沖任之氣血調(diào)節(jié)，通過沖任二脈相聯(lián)。乳房在沖任血海直接影響下，生理上表現(xiàn)為經(jīng)前充盈、經(jīng)后疏泄的特點，病理上表現(xiàn)為胞宮和乳房的疾病，臨床可見乳腺結(jié)節(jié)合并子宮肌瘤或子宮內(nèi)膜異位癥等婦科內(nèi)分泌疾病[19]。其次，乳房疾病的發(fā)生多與情志因素有關(guān)[20]。《傅青主女科》云：“肝屬木，舒則通暢，郁則不揚。”乳房疾病多因憂思郁怒傷肝，肝脾受損，氣滯痰凝，或肝腎不足，沖任失調(diào)，氣血運行失常，導(dǎo)致全身氣血津液運行和輸布異常，出現(xiàn)瘀血、痰濕等病理產(chǎn)物，故證候類型可表現(xiàn)為肝郁氣滯證、痰瘀互結(jié)證及沖任失調(diào)證，肝郁氣滯證為主要證候類型。另外，本病主要病機(jī)為本虛標(biāo)實，虛實病機(jī)往往相互兼夾或轉(zhuǎn)化。若患者體質(zhì)素弱，稟賦不足，瘀血、痰濕等病理產(chǎn)物膠著日久可損及人體氣血和元陽，或兼夾氣虛、陽虛等虛性病機(jī)的表現(xiàn)。

本研究基于聚類和因子分析等多元統(tǒng)計分析方法，運用橫斷面調(diào)查對女性乳腺良性結(jié)節(jié)的中醫(yī)證候分布規(guī)律進(jìn)行初步探討，以冀為乳腺良性結(jié)節(jié)中醫(yī)證候標(biāo)準(zhǔn)化工作提供一定參考。但本研究病例來源于單一地域醫(yī)院的調(diào)查數(shù)據(jù)，且樣本量相對偏小，存在一定局限性，今后需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，進(jìn)行多地域多中心研究，以提高臨床研究證據(jù)的強(qiáng)度。