利水滲濕顆粒治療膝骨關(guān)節(jié)炎合并滑膜炎臨床研究

白天宇，邱佳明，程桯

中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院，北京 100102

我國(guó)膝骨關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）的發(fā)病人群主要為中老年人群[1-2]。若不加以治療，KOA疾病發(fā)展至晚期多并發(fā)較重的關(guān)節(jié)功能活動(dòng)障礙，至終末期需要接受人工膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)[3]。膝關(guān)節(jié)滑膜積液為KOA早期主要的臨床表現(xiàn)，滑膜積液中的炎癥因子會(huì)不斷侵蝕軟骨細(xì)胞，造成滑膜與軟骨互損惡性循環(huán)，是導(dǎo)致其病情進(jìn)展的關(guān)鍵病理因素[4-5]。故早期藥物干預(yù)，消除滑膜積液可能是延緩滑膜與軟骨互損機(jī)制的重要手段[6]。近年來(lái)，肌骨超聲已廣泛應(yīng)用于KOA滑膜積液的臨床診斷中，可客觀反映積液程度[7]。目前西醫(yī)治療KOA保守用藥主要選擇非甾體類(lèi)抗炎藥，療效較明顯，但存在局限性及不良反應(yīng)，不宜長(zhǎng)期應(yīng)用。《膝骨關(guān)節(jié)炎中醫(yī)診療指南（2020年版）》[8]明確提出，中藥可通過(guò)不同方式緩解關(guān)節(jié)疼痛，延緩KOA病情進(jìn)展，推薦臨床使用。自擬利水滲濕顆粒由《金匱要略》防己黃芪湯合《傷寒論》五苓散組方加減而成，課題組前期臨證應(yīng)用其治療KOA合并滑膜炎顯示出一定療效。本研究應(yīng)用利水滲濕顆粒治療KOA合并滑膜炎，觀察其消腫療效及對(duì)炎癥因子的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年10月－2020年10月中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院關(guān)節(jié)二科KOA患者60例，按照隨機(jī)數(shù)字表法生成隨機(jī)序列，并制作不能透光的密閉信封進(jìn)行分配并隱藏，將入組病例分為對(duì)照組和試驗(yàn)組各30例。本研究經(jīng)中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（WJEC-KT-2018-004-P002）。

1.2 西醫(yī)診斷及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《骨關(guān)節(jié)炎診療指南（2018年版）》[9]：①近1個(gè)月內(nèi)反復(fù)的膝關(guān)節(jié)疼痛；②X線片（站立位或負(fù)重位）示關(guān)節(jié)間隙變窄、軟骨下骨硬化和/或囊性變、關(guān)節(jié)邊緣骨贅形成；③年齡≥50歲；④晨僵時(shí)間≤30 min；⑤活動(dòng)時(shí)有骨摩擦音（感）。滿(mǎn)足①及②～⑤的任意2項(xiàng)即可明確診斷。

影像學(xué)Kellgren/Lawrence分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[10]。0級(jí)：無(wú)改變（正常）；Ⅰ級(jí)：輕微骨贅；Ⅱ級(jí)：明顯骨贅，但未累及關(guān)節(jié)間隙；Ⅲ級(jí)：關(guān)節(jié)間隙中度狹窄；Ⅳ級(jí)：關(guān)節(jié)間隙明顯變窄，軟骨下骨硬化。

超聲下膝關(guān)節(jié)滑膜Walther分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[11]。Ⅰ級(jí)：滑膜厚度≤2 mm（無(wú)增厚）；Ⅱ級(jí)：2 mm<滑膜厚度≤5 mm（輕度增厚）；Ⅲ級(jí)：5 mm<滑膜厚度≤9 mm（中度增厚）；Ⅳ級(jí)：滑膜厚度>9 mm（重度增厚）。

1.3 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)《成人膝關(guān)節(jié)滑膜炎診斷與臨床療效評(píng)價(jià)專(zhuān)家共識(shí)》[12]制定中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)。主癥：關(guān)節(jié)酸楚疼痛，腫脹，活動(dòng)受限；次癥：腹脹納呆，腸鳴，泄瀉，久則面黃肌瘦，四肢無(wú)力；舌脈：舌質(zhì)淡，苔白膩或白滑，脈沉緩或沉弱。

1.4 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；②Kellgren/Lawrence分級(jí)為Ⅰ～Ⅲ級(jí)；③彩色多普勒超聲檢查關(guān)節(jié)腔積液Walther分級(jí)為Ⅰ、Ⅱ級(jí)；④入組前檢查心電圖，肝、腎功能，血、尿常規(guī)等正常；⑤近14 d未應(yīng)用非甾體類(lèi)抗炎藥及相關(guān)藥效作用類(lèi)藥物，且未接受和KOA有關(guān)的藥物干預(yù)；⑥知情同意，能積極配合治療。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

①合并機(jī)體代謝水平異常及風(fēng)濕相關(guān)類(lèi)疾病，如痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎；②合并關(guān)節(jié)感染類(lèi)疾??；③合并以關(guān)節(jié)內(nèi)滑膜為主要病變部位的疾病，如結(jié)核性滑膜炎；④血清類(lèi)風(fēng)濕因子>30 IU/mL，或紅細(xì)胞沉降率>20 mm/h，或C-反應(yīng)蛋白>10 mg/L；⑤伴有難以控制的心、腦、肝、腎等內(nèi)科系統(tǒng)疾病及精神類(lèi)疾病；⑥依從性差，無(wú)法按時(shí)進(jìn)行檢查及藥物治療。

1.6 治療方法

試驗(yàn)組予利水滲濕顆粒（含豬苓20 g、茯苓15 g、澤瀉10 g、麩炒白術(shù)15 g、防己12 g、黃芪15 g、羌活10 g、桂枝10 g、麩炒薏苡仁30 g、川牛膝9 g、威靈仙10 g、炙甘草6 g，由本院顆粒藥房統(tǒng)一提供），每日2次，熱水沖服；洛索洛芬鈉片安慰劑（本院藥房自制，60 mg/片，主要成分：淀粉），每次1片，三餐后口服。對(duì)照組予洛索洛芬鈉片（上海第一三共制藥有限公司，60 mg/片，批號(hào)ST025LA），每次1片，三餐后口服；利水滲濕顆粒安慰劑（本院顆粒藥房自制，主要成分：淀粉、焦糖、八乙酸酯等），每日2次，熱水沖服。2組均連續(xù)治療2周。治療期間雙下肢防止受到外界因素傷害，膝關(guān)節(jié)保暖。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)積液量

于治療前后肌骨超聲下檢測(cè)膝關(guān)節(jié)髕上囊積液深度。于髕前掃查關(guān)節(jié)腔，可顯示髕上囊結(jié)構(gòu)，若有積液，則為一界限清晰的無(wú)回聲區(qū)域，測(cè)定該區(qū)域前后間徑。屈曲關(guān)節(jié)呈90°，橫向檢查膝關(guān)節(jié)軟骨及關(guān)節(jié)腔內(nèi)積液是否存在，伸直檢查關(guān)節(jié)囊內(nèi)是否存在積液性質(zhì)，滑囊壁是否增生肥厚和有無(wú)毛糙[13]。

1.7.2 膝關(guān)節(jié)周徑

于治療前后測(cè)量2組患者膝關(guān)節(jié)周徑。膝關(guān)節(jié)伸直0°位，下肢放松狀態(tài)，將皮尺分別置于髕骨上緣、髕骨下緣、髕骨中點(diǎn)測(cè)定，每次測(cè)量保證皮尺所圍圓形與下肢軸線保持垂直，取3次平均值，以客觀反映膝關(guān)節(jié)腫脹程度[12]。

1.7.3 疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分法評(píng)分

于治療前后采用疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分法（VAS）[14]觀察2組患者服藥前后疼痛程度。取長(zhǎng)度10 cm標(biāo)尺，刻有0～10分，0分表示無(wú)痛，10分表示劇烈疼痛，患者在標(biāo)尺上標(biāo)記自己疼痛相應(yīng)位置，根據(jù)刻度值記錄疼痛評(píng)分。評(píng)分越高表明關(guān)節(jié)疼痛越嚴(yán)重。

1.7.4 西安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)量表評(píng)分

于治療前后采用西安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)量表（WOMAC）[15]判定膝關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)和功能活動(dòng)，包括關(guān)節(jié)疼痛、僵硬程度和日?；顒?dòng)3項(xiàng)，共24個(gè)條目，每個(gè)條目0～4分。評(píng)分越高表示關(guān)節(jié)功能越差。

1.7.5 關(guān)節(jié)液炎癥因子

于治療前后檢測(cè)2組患者炎癥因子水平?；颊咂脚P，患肢屈髖屈膝90°，以外側(cè)膝眼為進(jìn)針點(diǎn)，局部消毒后用5 mL注射器抽取無(wú)血關(guān)節(jié)液1 mL，3 500 r/min離心5 min，收集上清液，ELISA檢測(cè)白細(xì)胞介素（IL）-1β、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平，嚴(yán)格按照試劑盒（北京普利萊基因技術(shù)有限公司）說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。抽取操作在主觀評(píng)分、肌骨超聲檢查及關(guān)節(jié)周徑測(cè)量后進(jìn)行。

1.7.6 安全性評(píng)價(jià)

試驗(yàn)期間觀察2組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.8 療效標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[16]制定療效標(biāo)準(zhǔn)。膝關(guān)節(jié)功能改善指數(shù)（%）=（治療前WOMAC評(píng)分-治療后WOMAC評(píng)分）÷治療前WOMAC評(píng)分×100%。臨床控制：關(guān)節(jié)疼痛及相關(guān)伴隨癥狀完全緩解，屈伸活動(dòng)功能完全沒(méi)有影響，膝關(guān)節(jié)功能改善指數(shù)降低≥95%；顯效：關(guān)節(jié)疼痛及相關(guān)伴隨癥狀完全得以緩解，屈伸活動(dòng)功能完全沒(méi)有影響，膝關(guān)節(jié)功能改善指數(shù)降低≥70%但<95%；有效：關(guān)節(jié)疼痛及相關(guān)伴隨癥狀基本緩解，屈伸活動(dòng)功能部分受限制，膝關(guān)節(jié)功能改善指數(shù)降低≥30%但<70%；無(wú)效：關(guān)節(jié)疼痛及相關(guān)伴隨癥狀無(wú)明顯緩解，屈伸活動(dòng)功能亦無(wú)明顯緩解，膝關(guān)節(jié)功能改善指數(shù)降低<30%。總有效率（%）=（臨床控制例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）÷總例數(shù)×100%。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料經(jīng)Shapiro-Willktest法進(jìn)行正態(tài)檢驗(yàn)，經(jīng)Levene檢驗(yàn)驗(yàn)證方差齊性，符合正態(tài)分布及方差齊性以±s表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組一般資料比較

試驗(yàn)過(guò)程中2組均無(wú)脫落病例。2組患者年齡、性別、治療方式（患側(cè)膝關(guān)節(jié)）比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 2組KOA患者一般資料比較

2.2 2組臨床療效比較

試驗(yàn)組總有效率為86.7%（26/30），對(duì)照組為76.7%（23/30），試驗(yàn)組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表2。

表2 2組KOA患者臨床療效比較（例）

2.3 2組治療前后膝關(guān)節(jié)髕上囊積液深度比較

與本組治療前比較，2組治療后膝關(guān)節(jié)積液量均降低（P<0.05）；2組治療后比較，試驗(yàn)組膝關(guān)節(jié)積液量低于對(duì)照組（t=5.120，P<0.05）。見(jiàn)表3。

表3 2組KOA患者治療前后膝關(guān)節(jié)髕上囊積液深度比較（±s，mm）

表3 2組KOA患者治療前后膝關(guān)節(jié)髕上囊積液深度比較（±s，mm）

注：與本組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P<0.05

組別對(duì)照組試驗(yàn)組例數(shù)30 30治療前12.66±1.02 12.80±1.15治療后8.92±1.56*6.77±1.04*#

2.4 2組治療前后膝關(guān)節(jié)周徑比較

與本組治療前比較，試驗(yàn)組治療后膝關(guān)節(jié)周徑減?。≒<0.05）；2組治療后比較，試驗(yàn)組膝關(guān)節(jié)周徑小于對(duì)照組（t=2.080，P<0.05）。見(jiàn)表4。

表4 2組KOA患者治療前后膝關(guān)節(jié)周徑比較（±s，cm）

表4 2組KOA患者治療前后膝關(guān)節(jié)周徑比較（±s，cm）

注：與本組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P<0.05

組別對(duì)照組試驗(yàn)組例數(shù)30 30治療前39.78±3.83 39.96±3.70治療后39.25±3.82 37.37±3.13*#

2.5 2組治療前后疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分法評(píng)分比較

與本組治療前比較，2組治療后VAS評(píng)分均降低（P<0.05）；2組治療后比較，VAS評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-1.980，P>0.05）。見(jiàn)表5。

表5 2組KOA患者治療前后VAS評(píng)分比較（±s，分）

表5 2組KOA患者治療前后VAS評(píng)分比較（±s，分）

注：與本組治療前比較，*P<0.05

組別對(duì)照組試驗(yàn)組例數(shù)30 30治療前5.00±0.79 4.90±1.06治療后3.00±1.02*3.50±0.94*

2.6 2組治療前后西安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)量表評(píng)分比較

與本組治療前比較，2組治療后WOMAC評(píng)分均降低（P<0.05）；2組治療后比較，試驗(yàn)組WOMAC評(píng)分低于對(duì)照組（t=2.371，P<0.05）。見(jiàn)表6。

表6 2組KOA患者治療前后WOMAC評(píng)分比較（±s，分）

表6 2組KOA患者治療前后WOMAC評(píng)分比較（±s，分）

注：與本組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P<0.05

組別對(duì)照組試驗(yàn)組例數(shù)30 30治療前34.40±12.29 34.50±10.83治療后22.23±7.96*17.33±8.05*#

2.7 2組治療前后關(guān)節(jié)液炎癥因子水平比較

與本組治療前比較，2組治療后關(guān)節(jié)液IL-1β、TNF-α水平降低（P<0.05）；2組治療后比較，試驗(yàn)組IL-1β水平高于對(duì)照組（t=-2.380，P<0.05），2組TNF-α水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-0.562，P>0.05）。見(jiàn)表7。

表7 2組KOA患者治療前后關(guān)節(jié)液IL-1β、TNF-α水平比較（±s，pg/mL）

表7 2組KOA患者治療前后關(guān)節(jié)液IL-1β、TNF-α水平比較（±s，pg/mL）

注：與本組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P<0.05

組別對(duì)照組試驗(yàn)組例數(shù)30 30 IL-1β治療前142.71±11.68 142.94±10.83治療后84.20±5.58*87.70±5.80*#TNF-α治療前73.03±8.82 72.24±8.97治療后40.94±4.85*41.62±4.51*

2.8 2組不良反應(yīng)比較

研究期間，試驗(yàn)組2例患者出現(xiàn)惡心、腹瀉，對(duì)照組1例患者出現(xiàn)嘔吐，經(jīng)相應(yīng)治療后繼續(xù)服藥，均未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討論

滑膜積液是KOA發(fā)生和進(jìn)展的主要驅(qū)動(dòng)因素之一[5]，滑膜與軟骨互損為KOA的主要病理表現(xiàn)，增生肥厚的滑膜因功能紊亂分泌大量的炎癥因子如IL-1β、TNF-α等進(jìn)入關(guān)節(jié)液[17]，誘發(fā)膝關(guān)節(jié)內(nèi)軟骨細(xì)胞中基質(zhì)金屬蛋白酶與組織金屬蛋白酶抑制劑的比例失調(diào)，進(jìn)一步引起軟骨基質(zhì)完整性及連續(xù)性破壞和細(xì)胞功能喪失，促使軟骨細(xì)胞脫落、凋亡[18]。脫落于關(guān)節(jié)腔的軟骨細(xì)胞進(jìn)一步觸發(fā)內(nèi)源性損傷相關(guān)分子模式機(jī)制，進(jìn)而激活下游炎癥相關(guān)信號(hào)通路，引起炎癥因子大量釋放入關(guān)節(jié)液，最終加重導(dǎo)致慢性滑膜炎癥和軟骨損傷的惡性循環(huán)，導(dǎo)致關(guān)節(jié)組織內(nèi)環(huán)境破壞[19]。因此，迅速消除積液可能是延緩滑膜與關(guān)節(jié)軟骨互損機(jī)制的重要手段[20]。口服非甾體類(lèi)抗炎藥具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛抗炎作用，但長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用可能引起不良反應(yīng)。有文獻(xiàn)報(bào)道，長(zhǎng)期應(yīng)用非甾體類(lèi)抗炎藥所致肝損傷占藥物性肝損傷的7.6%[21]；所致消化道潰瘍的發(fā)生率為25%，2%～4%發(fā)生出血甚至穿孔[22]；心血管相關(guān)疾病發(fā)生率雖然較低，但其風(fēng)險(xiǎn)卻可能危及生命[23]。非甾體類(lèi)抗炎藥僅能暫時(shí)性減輕疼痛癥狀，對(duì)滑膜積液無(wú)明顯減輕作用，無(wú)法延緩滑膜與軟骨互損機(jī)制進(jìn)程。

KOA合并滑膜炎屬中醫(yī)學(xué)“痹證”“著痹”范疇。機(jī)體衰老，肝腎漸虧，臟腑精氣衰弱則易外感風(fēng)寒濕之邪氣，致肢體脈絡(luò)痹阻不通，流注關(guān)節(jié)而出現(xiàn)局部酸楚，重著腫脹，疼痛不適。著痹遷延日久，以氣虛濕阻較為多見(jiàn)，故治療應(yīng)以益氣祛濕法為主。利水滲濕顆粒由經(jīng)典名方防己黃芪湯合五苓散加減組成。方中黃芪伍白術(shù)增強(qiáng)補(bǔ)氣扶正之效，氣行則濕祛；豬苓、茯苓、澤瀉三藥聯(lián)合運(yùn)用可增全方利水消腫之功；防己、羌活、威靈仙聯(lián)用亦可祛風(fēng)利水、除濕消腫；麩炒薏苡仁既滲濕利水又健脾，以防止?jié)B瀉耗傷正氣；久病必有瘀，少伍川牛膝活血調(diào)經(jīng)、利水通淋，瘀水俱去；少量桂枝扶助陽(yáng)氣，推動(dòng)水行；少佐炙甘草調(diào)和諸藥，共同發(fā)揮補(bǔ)脾益氣、滲濕利水消腫之功。本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組總有效率優(yōu)于對(duì)照組，膝關(guān)節(jié)周徑及積液量均低于對(duì)照組，VAS評(píng)分與對(duì)照組相當(dāng)，說(shuō)明利水滲濕顆?？上しe液，緩解關(guān)節(jié)腫脹；試驗(yàn)組治療后WOMAC評(píng)分低于對(duì)照組，因腫消痛止，關(guān)節(jié)功能自然得以恢復(fù)，說(shuō)明該方亦可促進(jìn)關(guān)節(jié)功能活動(dòng)的改善和恢復(fù)。

本研究結(jié)果表明，試驗(yàn)組治療后關(guān)節(jié)液TNF-α水平與對(duì)照組相當(dāng)，IL-1β水平高于對(duì)照組，說(shuō)明利水滲濕顆粒與洛索洛芬鈉片抗炎療效近似，這可能與該方單藥成分具有的抗炎作用有關(guān)。藥理學(xué)研究表明，防己提取物漢防己甲素可顯著降低關(guān)節(jié)液TNF-α、IL-6、IL-8等炎癥因子含量，治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎[24]；茯苓多糖可降低TNF-α、IL-8等分泌，對(duì)滑膜炎癥可能具有一定抑制效果[25]；白術(shù)內(nèi)酯可顯著抑制核因子-κB活性，降低其表達(dá)及IL-6等炎癥因子分泌和釋放[26]；牛膝醇為川牛膝提取物，可使MAPK/ERK通路相關(guān)蛋白表達(dá)下降，減少軟骨細(xì)胞凋亡與破壞[27]。利水滲濕顆粒具體的藥理作用機(jī)制需進(jìn)一步探索。

綜上所述，利水滲濕顆?？蓽p輕膝關(guān)節(jié)腫脹，消除滑膜積液，減輕關(guān)節(jié)疼痛情況，改善關(guān)節(jié)活動(dòng)，降低關(guān)節(jié)液炎癥因子IL-1β、TNF-α水平。但本研究樣本量有限，觀測(cè)時(shí)間較短，藥效機(jī)制尚待進(jìn)一步探索，需后期逐漸開(kāi)展多中心、大樣本試驗(yàn)以檢驗(yàn)論證。